3-來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療

1、FEM-PM001/01-3/2010 來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化輔助治療來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化輔助治療在乳腺癌中的應(yīng)用在乳腺癌中的應(yīng)用1FEM-PM001/01-3/2010 MA17試驗(yàn)可以回答的問題？試驗(yàn)可以回答的問題？ 5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來(lái)曲唑治療是否獲益？ 他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長(zhǎng)期停藥，重新開始來(lái)曲唑治療是否獲益？ 誰(shuí)將會(huì)從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？ 最佳的后續(xù)強(qiáng)化治療持續(xù)時(shí)間？2FEM-PM001/01-3/2010 MA17試驗(yàn)可以回答的問題？試驗(yàn)可以回答的問題？ 5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來(lái)曲唑治療是否獲益？ 他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長(zhǎng)期停藥，重新開始來(lái)曲唑治療是否獲益？ 誰(shuí)將會(huì)

2、從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？ 最佳的后續(xù)強(qiáng)化治療持續(xù)時(shí)間？3FEM-PM001/01-3/2010 NSABP B-14試驗(yàn)：試驗(yàn)：延長(zhǎng)他莫昔芬治療無(wú)益延長(zhǎng)他莫昔芬治療無(wú)益Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684-690. TAM長(zhǎng)期應(yīng)用子宮內(nèi)膜癌、缺血性心臟病和缺血性腦血管病發(fā)生率更高P=0.03無(wú)病生存率無(wú)病生存率1009080706050%01234567 患者數(shù) 事件數(shù)安慰劑 569 106他莫昔芬 583 137P=0.07總生存率總生存率死亡患者數(shù)39570123456782%78%94%91%4FEM-PM001/01-3/2010

3、 MA.17試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS/安全性/生活質(zhì)量亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜隨機(jī)分組隨機(jī)分組a他莫昔芬他莫昔芬安慰劑安慰劑 qdb來(lái)曲唑來(lái)曲唑 2.5 mg qda近近5年的輔助治療年的輔助治療5年后續(xù)輔助治療年后續(xù)輔助治療0-3個(gè)月n=2575n=2582an=2575 (療效), 2154 (安全性); bn=2582 (療效), 2145 (安全性)Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793; Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262. 確診乳腺癌確

4、診乳腺癌 (N=5157) 絕經(jīng)后 ER+和/或PgR+ 任何淋巴結(jié)狀態(tài) ECOG PS：0-2 在隨機(jī)分組時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)5FEM-PM001/01-3/2010 MA.17試驗(yàn)：早期和最終分析試驗(yàn)：早期和最終分析早期分析早期分析1中位隨訪：27.5個(gè)月DFS： HR:0.61; P0.001 OS：HR:0.76; P=0.25試驗(yàn)揭盲，安慰劑組可以接受來(lái)曲唑治療最終分析最終分析2中位隨訪：30個(gè)月DFS：HR=0.58；P0.001DDFS：HR=0.60；P0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349:1793. 2.Gos

5、s et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.6FEM-PM001/01-3/2010 他莫昔芬他莫昔芬N=51875 年年中位隨訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間(月月)30月月ITT分析分析64月月ITT分析分析來(lái)曲唑來(lái)曲唑 n=25932003年10月，MA17試驗(yàn)中期分析公布，文章公開發(fā)表在N Engl J Med上由于來(lái)曲唑的卓越療IDMC要求試驗(yàn)提前揭盲，隨后2/3的安慰劑組患者換藥來(lái)曲唑治療0-3 個(gè)月個(gè)月 RGoss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.安慰劑安慰劑 n=2594MA17揭盲后揭盲后ITT分析分析 來(lái)曲唑來(lái)曲

6、唑 (PLAC-LET) n=1579 來(lái)曲唑來(lái)曲唑 n=2457 安慰劑安慰劑 (PLAC) n=80454月月ITT分析分析27.5月月ITT分析分析7MA.17試驗(yàn)試驗(yàn): 54個(gè)月個(gè)月ITT分析分析Update of Ingle et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 549.HR=風(fēng)險(xiǎn)比； CI=可信區(qū)間; DFS=無(wú)病生存；DDFS=無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；OS=總生存 ；CBC = 對(duì)側(cè)乳腺癌所有隨機(jī)分組的患者HR (95% CI) 來(lái)曲唑 vs 安慰劑P 值* DFS DDFS OS CBC0.64 (0.52-0.79)0.76

7、(0.58-0.99) 1.00 (0.78-1.27)0.61 (0.38-0.98)0.00003 0.045 0.97 0.037 盡管盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來(lái)曲唑治療，仍然可以看到初始來(lái)曲唑組的的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來(lái)曲唑治療，仍然可以看到初始來(lái)曲唑組的療效優(yōu)勢(shì)療效優(yōu)勢(shì)8FEM-PM001/01-3/2010 MA.17試驗(yàn)：試驗(yàn)：64個(gè)月個(gè)月ITT分析分析所有隨機(jī)分組的患者HR (95% CI),來(lái)曲唑 vs 安慰劑P 值aDFSDDFSOSCBC0.68 (0.56-0.83)0.81 (0.63-1.03)0.98 (0.78-1.22)0.61 (0.39-0.97)0.

8、00010.0890.8280.033ba多變量分析；包括所有因素的分層Cox回歸分析b包括試驗(yàn)分層因素（受體狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、之前接受的輔助化療）的分層時(shí)序檢驗(yàn)Ingle et al. Ann Oncol. 2008;19:877. 盡管盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來(lái)曲唑治療，仍然可以看到初始來(lái)曲唑組的的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來(lái)曲唑治療，仍然可以看到初始來(lái)曲唑組的療效優(yōu)勢(shì)療效優(yōu)勢(shì)9FEM-PM001/01-3/2010 MA 17 ITT分析小結(jié)分析小結(jié) 27.5個(gè)月的結(jié)果顯示來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療療效顯著，導(dǎo)致了試驗(yàn)的早期揭盲 長(zhǎng)期隨訪中，盡管安慰劑組有2/3的患者換用來(lái)曲唑，ITT分析中仍然顯

9、示DFS的優(yōu)勢(shì) 因此，來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療對(duì)控制早期乳腺癌輔助治療5年后的復(fù)發(fā)至關(guān)重要，已被St Gallen和NCCN等指南推薦10FEM-PM001/01-3/2010 MA17試驗(yàn)可以回答的問題？試驗(yàn)可以回答的問題？ 5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來(lái)曲唑治療是否獲益？ 他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長(zhǎng)期停藥，重新開始來(lái)曲唑治療是否獲益？ 誰(shuí)將會(huì)從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？ 最佳的后續(xù)強(qiáng)化治療持續(xù)時(shí)間？11FEM-PM001/01-3/2010 他莫昔芬他莫昔芬N=51875 年年中位隨訪時(shí)間中位隨訪時(shí)間(月月)3064來(lái)曲唑來(lái)曲唑 n=2593揭盲目的：在他莫昔芬治療后一段時(shí)間（1-7年）才開始來(lái)

10、曲唑治療比較PLAC-LET vs PLAC的療效和安全性非隨機(jī)的探索性研究揭盲后的治療組的基線特征不同，并且PLAC-LET組患者具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于存在不均衡，因此對(duì)主要變量進(jìn)行多變量分析0-3 個(gè)月個(gè)月LEA 報(bào)告報(bào)告 RGoss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.安慰劑安慰劑 n=2594MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和入組人群試驗(yàn)設(shè)計(jì)和入組人群 來(lái)曲唑來(lái)曲唑 (PLAC-LET) n=1579 來(lái)曲唑來(lái)曲唑 n=2457 安慰劑安慰劑 (PLAC) n=80412FEM-PM001/01-3/2010 MA.17

11、試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療 療效結(jié)果療效結(jié)果aP0.0001P=0.004P0.0001P=0.004DFSDDFSOSCBCa對(duì)基線特征不同的非隨機(jī)患者進(jìn)行探索性分析Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.從原始隨機(jī)分組的時(shí)間開始進(jìn)行計(jì)算，排除揭盲前死亡或者復(fù)發(fā)的患者與安慰劑相比風(fēng)險(xiǎn)的降低程度(%)13FEM-PM001/01-3/2010 MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療 結(jié)論結(jié)論 絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌患者在完成他莫昔芬治療后一段時(shí)間（1-7年）才開始接受來(lái)曲唑后續(xù)輔助治療，仍能獲得DFS、DDFS、OS的顯著

12、改善，因此這類人群應(yīng)考慮接受這種治療方案的治療Goss et al. J Clin Oncol. 2008;26:1948.14FEM-PM001/01-3/2010 MA17試驗(yàn)可以回答的問題？試驗(yàn)可以回答的問題？ 5年他莫昔芬輔助治療結(jié)束后，繼續(xù)來(lái)曲唑治療是否獲益？ 他莫昔芬輔助治療結(jié)束后長(zhǎng)期停藥，重新開始來(lái)曲唑治療是否獲益？ 誰(shuí)將會(huì)從后續(xù)強(qiáng)化治療中獲益更多？ 最佳的后續(xù)強(qiáng)化治療持續(xù)時(shí)間？15FEM-PM001/01-3/2010 后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？ 考慮因素 淋巴結(jié)狀態(tài) 初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài)16FEM-PM001/01-3/2010 后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益

13、更多？后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？ 考慮因素 淋巴結(jié)狀態(tài) 初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài)17FEM-PM001/01-3/2010 淋巴結(jié)陽(yáng)性患者淋巴結(jié)陽(yáng)性患者HR 0.61*(95% CI, 0.45-0.84)HR 0.53*(95% CI, 0.36-0.78)HR 0.61*(95% CI, 0.38-0.98)所有患者DFS*HR 0.58; P0.001Distant DFS*HR 0.60; P0.002OSHR 0.82; P=0.3淋巴結(jié)陰性患者淋巴結(jié)陰性患者HR 0.45*(95% CI, 0.27-0.75)HR 0.63(95% CI, 0.31-1.27)HR 1.52(95% CI

14、, 0.76-3.06)MA17試驗(yàn)：試驗(yàn)：30個(gè)月個(gè)月ITT分析分析 *來(lái)曲唑的臨床獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義. Update of Goss et al. J Clin Oncol. 2004;22(suppl):847. Goss et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1262.Dodwell.Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 137 144OS：淋巴結(jié)陰性并未轉(zhuǎn)換為OS獲益，可能與這組人群預(yù)后較好，死亡事件少有關(guān)18FEM-PM001/01-3/2010 MA.17試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療試驗(yàn)：延遲后續(xù)輔助治療 按照淋巴結(jié)狀態(tài)

15、進(jìn)行的亞組分析按照淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行的亞組分析HR (95% CI)(PLAC-LET vs PLAC) P 值值淋巴結(jié)陰性 DFSDDFSOSn=813, n=351a0.36 (0.15-0.88)0.34 (0.06-2.07)0.43 (0.16-1.13) 0.025 0.24 0.086淋巴結(jié)陽(yáng)性 DFSDDFSOSn=784, n=225a0.39 (0.18-0.84)0.30 (0.12-0.74)0.36 (0.15-0.86) 0.017 0.0087 0.021a在每一淋巴結(jié)亞組中，包括接受PLAC-LET治療的患者，以及接受PLAC治療的患者Update of Rober

16、t et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):15s. Abstract 550.對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者在這3個(gè)終點(diǎn)中均觀察到PLAC-LET vs PLAC相比的顯著改善；與總體結(jié)果相一致19FEM-PM001/01-3/2010 后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？ 考慮因素 淋巴結(jié)狀態(tài) 淋巴結(jié)陽(yáng)性和陰性均獲益，淋巴結(jié)陽(yáng)性獲益更多 初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài)20FEM-PM001/01-3/2010 后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？后續(xù)強(qiáng)化治療中誰(shuí)將獲益更多？ 考慮因素 淋巴結(jié)狀態(tài) 初診時(shí)月經(jīng)狀態(tài)FEM-PM001/01-3/2010 MA.17試驗(yàn)：絕經(jīng)前婦女接

17、受來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)試驗(yàn)：絕經(jīng)前婦女接受來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化治療化治療(Goss, Abs #13)他莫昔芬他莫昔芬5 年輔助治療年輔助治療5 年后續(xù)強(qiáng)化治療年后續(xù)強(qiáng)化治療來(lái)曲唑來(lái)曲唑 2.5 mg qd (n=2582)安慰劑安慰劑 qd (n=2586)絕經(jīng)前絕經(jīng)前 (n= 889)a) 50 歲未絕經(jīng)，TAM治療開始時(shí)行雙側(cè)卵巢切除 b) =50歲，診斷時(shí)已經(jīng)絕經(jīng)b) 50歲閉經(jīng)，開始TAM治療時(shí)醫(yī)生判斷為絕經(jīng)后c)LH/FSH水平處于絕經(jīng)后水平 (n= 5,168)所有絕經(jīng)后患者所有絕經(jīng)后患者0-3個(gè)月絕經(jīng)前患者更高危絕經(jīng)前患者更高危月經(jīng)狀態(tài)Pre-n=889Post-n=4227p診斷時(shí)年齡 45 years60 years0.0001n (%)n (%)-白人789 (89%)3915 (93%)0.0058淋巴結(jié)陽(yáng)性501 (56%)1857 (44%)0.001ER+/PR +684 (77%)3122 (74%)0.02化療713 (80%)1626 (38%).0001乳房切除術(shù)488 (55%)2111 (50%)0.003來(lái)曲唑治療424 (48%)2157 (51%)0.148Goss, P et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 20;26(12):1948-55絕經(jīng)前、后婦女后續(xù)強(qiáng)化均獲益，絕經(jīng)前、后婦女后續(xù)強(qiáng)化均獲益，絕經(jīng)前婦女獲益更