第37章-肝炎病毒PPT課件

1、第第37章章 肝炎病毒肝炎病毒Hepatitis virus微生物學(xué)教研室微生物學(xué)教研室 王燕王燕第1頁/共65頁 教學(xué)大綱教學(xué)大綱 掌握內(nèi)容掌握內(nèi)容 肝炎病毒的種類肝炎病毒的種類 、核酸類型、傳播、核酸類型、傳播 途徑途徑 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)、致病性、形態(tài)結(jié)構(gòu)、致病性、 微生物學(xué)檢查微生物學(xué)檢查第2頁/共65頁肝炎病毒（肝炎病毒（Hepatitis virus） 侵害肝臟侵害肝臟為主引起為主引起病毒性肝炎病毒性肝炎的一組病原體的一組病原體 種類：種類：甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（丁型肝

2、炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV）GBV-C/HGV、TTV第3頁/共65頁第一節(jié)第一節(jié) 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒Hepatitis A Virus第4頁/共65頁甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒（HAV） 1973年應(yīng)用免疫電鏡技術(shù)從急性期肝炎患者年應(yīng)用免疫電鏡技術(shù)從急性期肝炎患者糞便懸液中發(fā)現(xiàn)。糞便懸液中發(fā)現(xiàn)。 1982年分類為小年分類為小RNA病毒科腸道病毒屬病毒科腸道病毒屬72型型 1993年單列為小年單列為小RNA病毒科嗜肝病毒屬病毒科嗜肝病毒屬 甲型肝炎甲型肝炎第5頁/共65頁Anti-HAV PrevalenceHighIntermediateLowVery LowGe

3、ographic Distribution of HAV infection第6頁/共65頁生物學(xué)性狀生物學(xué)性狀 球形顆粒，球形顆粒，27nm，無包膜，無包膜，+ssRNA 二十面體立體對(duì)稱，由二十面體立體對(duì)稱，由VP14四種多肽組成四種多肽組成 只有一個(gè)血清型只有一個(gè)血清型第7頁/共65頁 自然宿主：人類、靈長類自然宿主：人類、靈長類 細(xì)胞培養(yǎng)：可用猴腎、人胚腎細(xì)胞等進(jìn)行增殖細(xì)胞培養(yǎng)：可用猴腎、人胚腎細(xì)胞等進(jìn)行增殖和傳代，但不引起和傳代，但不引起CPE 抵抗力：較強(qiáng)抵抗力：較強(qiáng)對(duì)乙醚、酸、熱（對(duì)乙醚、酸、熱（60oC）穩(wěn)定）穩(wěn)定高壓、紫外、煮沸等可滅活高壓、紫外、煮沸等可滅活生物學(xué)性狀生物學(xué)

4、性狀第8頁/共65頁致病性致病性 傳染源傳染源患者和隱性感染者患者和隱性感染者 傳播方式傳播方式糞口途徑糞口途徑 隱性感染率高隱性感染率高成人成人HAV抗體陽性率抗體陽性率70%90% 發(fā)燒、肝腫大疼痛、黃疸發(fā)燒、肝腫大疼痛、黃疸 典型的甲肝是自限過程，大約典型的甲肝是自限過程，大約三個(gè)月三個(gè)月第9頁/共65頁致病機(jī)制致病機(jī)制糞口途徑傳播糞口途徑傳播口咽部或唾液口咽部或唾液腺中早期增殖腺中早期增殖小腸淋巴結(jié)小腸淋巴結(jié)中大量增殖中大量增殖入血并形成入血并形成病毒血癥病毒血癥肝臟為最終靶肝臟為最終靶器官（病毒直器官（病毒直接損傷或免疫接損傷或免疫病理作用）病理作用）通過膽汁隨糞通過膽汁隨糞便排出體

5、外便排出體外第10頁/共65頁 可產(chǎn)生終身免疫可產(chǎn)生終身免疫免疫性免疫性第11頁/共65頁微生物學(xué)檢查微生物學(xué)檢查o血清學(xué)檢查第12頁/共65頁 病毒及其抗原檢測(cè) 潛伏末期和急性期早期 采咽拭子或糞便接種細(xì)胞分離培養(yǎng)及鑒定 免疫電鏡查HAV顆粒 RIA 或EIA查抗原 病毒核酸檢測(cè) 核酸雜交等技術(shù)第13頁/共65頁防治原則防治原則 加強(qiáng)食品衛(wèi)生管理，水源加強(qiáng)食品衛(wèi)生管理，水源 2008年甲肝疫苗列入計(jì)劃免疫年甲肝疫苗列入計(jì)劃免疫減毒活疫苗減毒活疫苗滅活疫苗滅活疫苗 應(yīng)急預(yù)防可用丙種球蛋白應(yīng)急預(yù)防可用丙種球蛋白第14頁/共65頁第二節(jié)第二節(jié) 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒Hepatitis B Vir

6、us第15頁/共65頁乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（HBV） 1963年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原 1968年稱為肝炎相關(guān)抗原（年稱為肝炎相關(guān)抗原（HAA） 1970年年DS Dane通過電鏡在肝炎患者血通過電鏡在肝炎患者血清中發(fā)現(xiàn)具有傳染性的清中發(fā)現(xiàn)具有傳染性的42nm病毒顆粒。病毒顆粒。 HBV在亞洲廣泛流行，在中國約在亞洲廣泛流行，在中國約10% 人口攜帶該病毒，約人口攜帶該病毒，約1.2億人。億人。第16頁/共65頁HBsAg Prevalence8% - High 2-7% - Intermediate 2% - LowGeographic Distribution of Chr

7、onic HBV Infection第17頁/共65頁第18頁/共65頁 電鏡檢查血清標(biāo)本可見小球形顆粒、管形顆粒、電鏡檢查血清標(biāo)本可見小球形顆粒、管形顆粒、大球形顆粒。大球形顆粒。生物學(xué)性狀生物學(xué)性狀第19頁/共65頁大球形顆粒大球形顆粒 完整的完整的HBV顆粒亦稱顆粒亦稱Dane顆顆粒粒，直徑為，直徑為42nm 具有雙層核殼結(jié)構(gòu)具有雙層核殼結(jié)構(gòu) 外殼相當(dāng)于包膜外殼相當(dāng)于包膜脂質(zhì)雙層脂質(zhì)雙層乙肝表面抗原（乙肝表面抗原（HBsAg）前前S抗原（抗原（PreS）組成）組成 內(nèi)部有核心，表面相當(dāng)于內(nèi)內(nèi)部有核心，表面相當(dāng)于內(nèi)衣殼，含有乙型肝炎核心抗衣殼，含有乙型肝炎核心抗原（原（HBcAg）和乙型肝

8、炎）和乙型肝炎e抗抗原（原（HBeAg）。）。第20頁/共65頁第21頁/共65頁Dane顆粒顆粒 是完整的乙型肝炎病毒顆粒，具有感染性。電鏡下呈大球形顆粒。其結(jié)構(gòu)由雙層殼和核心組成。外殼為包是完整的乙型肝炎病毒顆粒，具有感染性。電鏡下呈大球形顆粒。其結(jié)構(gòu)由雙層殼和核心組成。外殼為包膜，表面有膜，表面有HBsAg、PreS1Ag和和PreS2Ag。內(nèi)殼為衣殼，含有。內(nèi)殼為衣殼，含有HBeAg和和HBcAg。核心為雙鏈。核心為雙鏈DNA和和DNA多聚酶。多聚酶。第22頁/共65頁HBV小球形顆粒和管形顆粒小球形顆粒和管形顆粒HBsAg -containing particles過剩的過剩的HBs

9、Ag裝配而成裝配而成小球形顆粒小球形顆粒串聯(lián)而成串聯(lián)而成第23頁/共65頁生物學(xué)性狀生物學(xué)性狀第24頁/共65頁 HBV基因組結(jié)構(gòu)基因組結(jié)構(gòu)第25頁/共65頁 S區(qū)：包括區(qū)：包括S基因、前基因、前S基因，分別編碼基因，分別編碼HBsAg， PreSAg。 C區(qū)：編碼區(qū)：編碼HBcAg、HBeAg。 P區(qū)：編碼區(qū)：編碼HBV DNA多聚酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、多聚酶、逆轉(zhuǎn)錄酶、 RNaseH。 X區(qū)：編碼區(qū)：編碼HBxAg，反式激活病毒基因、細(xì)胞的，反式激活病毒基因、細(xì)胞的 癌基因。癌基因。 HBV 基因組結(jié)構(gòu)基因組結(jié)構(gòu)第26頁/共65頁HBV基因結(jié)構(gòu)模式圖基因結(jié)構(gòu)模式圖第27頁/共65頁HBV復(fù)制周期復(fù)

10、制周期第28頁/共65頁HBV的抗原組成的抗原組成 表面抗原表面抗原 HBsAg和前和前S抗原抗原 PreS 核心抗原核心抗原 HBcAg e抗原抗原 HBeAg第29頁/共65頁抗原組成抗原組成 HBsAg （HBV表面抗原）表面抗原）是機(jī)體受是機(jī)體受HBV感染的標(biāo)志感染的標(biāo)志4種血清型：種血清型：adr、adw、ayr、 ayw 抗抗HBs 中和抗體中和抗體能與能與HBV表面結(jié)合，使其失去感染性，具有保護(hù)表面結(jié)合，使其失去感染性，具有保護(hù)作用作用 PreS1和和PreS2存在吸附肝細(xì)胞受體的表位，抗原性更強(qiáng)存在吸附肝細(xì)胞受體的表位，抗原性更強(qiáng)其抗體阻斷其抗體阻斷HBV與肝細(xì)胞的結(jié)合與肝細(xì)胞

11、的結(jié)合第30頁/共65頁 HBcAg （HBV核心抗原）核心抗原）由由C基因編碼，病毒內(nèi)衣殼蛋白基因編碼，病毒內(nèi)衣殼蛋白定位于肝細(xì)胞核中定位于肝細(xì)胞核中血清中檢測(cè)不到血清中檢測(cè)不到 抗抗HBc無中和作用無中和作用檢出高效價(jià)抗檢出高效價(jià)抗HBc，特別是抗，特別是抗HBc IgM表示表示 HBV在肝內(nèi)處于增殖狀態(tài)在肝內(nèi)處于增殖狀態(tài)抗原組成抗原組成第31頁/共65頁 HBV e抗原（抗原（HBeAg）由由C區(qū)編碼，區(qū)編碼，15KD與與Dane顆粒及顆粒及HBV DNA聚合酶出現(xiàn)時(shí)聚合酶出現(xiàn)時(shí)間一致間一致HBV復(fù)制及血清有傳染性的標(biāo)志復(fù)制及血清有傳染性的標(biāo)志 抗抗HBe對(duì)對(duì)HBV感染有一定保護(hù)作用感染

12、有一定保護(hù)作用抗原組成抗原組成第32頁/共65頁 易感動(dòng)物：黑猩猩易感動(dòng)物：黑猩猩 抵抗力：強(qiáng)抵抗力：強(qiáng)對(duì)低溫、干燥、對(duì)低溫、干燥、UV、醚、醚、氯仿、酚等均有抵抗性氯仿、酚等均有抵抗性高壓蒸汽滅菌高壓蒸汽滅菌0.5%過氧乙酸過氧乙酸 5%次氯酸鈉次氯酸鈉易感動(dòng)物和抵抗力易感動(dòng)物和抵抗力第33頁/共65頁傳染源和傳播途徑傳染源和傳播途徑 傳染源：患者或無癥狀傳染源：患者或無癥狀HBsAg攜帶者攜帶者 傳播途徑傳播途徑血液、血制品傳播血液、血制品傳播醫(yī)源性傳播醫(yī)源性傳播母嬰傳播母嬰傳播接觸傳播接觸傳播 第34頁/共65頁致病機(jī)理致病機(jī)理 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理損傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理損傷 體液免疫所致

13、的免疫損傷體液免疫所致的免疫損傷 自身免疫所致的損傷自身免疫所致的損傷在清除病毒同在清除病毒同時(shí)又導(dǎo)致肝細(xì)時(shí)又導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷胞損傷第35頁/共65頁第36頁/共65頁 臨床上表現(xiàn)為無癥狀攜帶者、急性肝炎、臨床上表現(xiàn)為無癥狀攜帶者、急性肝炎、 慢性持續(xù)性肝炎、暴發(fā)性肝炎。慢性持續(xù)性肝炎、暴發(fā)性肝炎。 各年齡組均可發(fā)生，潛伏期長各年齡組均可發(fā)生，潛伏期長 （40天至天至6個(gè)月或更長，通常是個(gè)月或更長，通常是23個(gè)月）。個(gè)月）。 急性感染后有部分患者轉(zhuǎn)慢性，導(dǎo)致肝硬化，急性感染后有部分患者轉(zhuǎn)慢性，導(dǎo)致肝硬化， 少數(shù)導(dǎo)致原發(fā)性肝癌。少數(shù)導(dǎo)致原發(fā)性肝癌。致病性致病性第37頁/共65頁臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 臉

14、消瘦、面黝黑臉消瘦、面黝黑 乳房脹、睪丸縮乳房脹、睪丸縮 蜘蛛痣、朱砂掌蜘蛛痣、朱砂掌 第38頁/共65頁臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 眼發(fā)黃、皮發(fā)黃眼發(fā)黃、皮發(fā)黃 出血點(diǎn)、發(fā)低熱出血點(diǎn)、發(fā)低熱 腹水現(xiàn)、靜脈張腹水現(xiàn)、靜脈張 第39頁/共65頁免疫性免疫性 體液免疫體液免疫抗抗HBs抗抗PreS2抗抗HBe抗抗HBc 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫CTL是清除細(xì)胞內(nèi)病毒的主要機(jī)制是清除細(xì)胞內(nèi)病毒的主要機(jī)制第40頁/共65頁HBV與原發(fā)性肝細(xì)胞癌與原發(fā)性肝細(xì)胞癌 感染者及攜帶者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)性比感染者及攜帶者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)性比 正常人高正常人高217倍倍 肝癌細(xì)胞肝癌細(xì)胞DNA整合有整合有HBV-DNA 可誘

15、發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生原發(fā)性肝癌可誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生原發(fā)性肝癌第41頁/共65頁微生物學(xué)檢查法微生物學(xué)檢查法 HBV抗原、抗體的檢測(cè)（兩對(duì)半）抗原、抗體的檢測(cè)（兩對(duì)半）HBsAg和和抗抗HBsHBeAg和和抗抗HBe抗抗HBcIgM和和抗抗HBcIgG 病毒核酸的檢測(cè)病毒核酸的檢測(cè)第42頁/共65頁HBsAg：表示機(jī)體感染了：表示機(jī)體感染了HBV 急性乙型肝炎潛伏期和急性期急性乙型肝炎潛伏期和急性期 HBV所致的慢性肝病所致的慢性肝病 無癥狀攜帶者無癥狀攜帶者抗抗HBs 機(jī)體已獲得對(duì)機(jī)體已獲得對(duì)HBV的免疫力的免疫力抗原抗原- -抗體的檢測(cè)系統(tǒng)抗體的檢測(cè)系統(tǒng)第43頁/共65頁 抗抗HBc抗抗HBc IgM 感染

16、早期感染早期抗抗HBc IgG 慢性感染慢性感染 HBeAg體內(nèi)體內(nèi)HBV復(fù)制和血液傳染性強(qiáng)復(fù)制和血液傳染性強(qiáng) 抗抗HBe急性乙肝的恢復(fù)期急性乙肝的恢復(fù)期抗原抗原- -抗體的檢測(cè)系統(tǒng)抗體的檢測(cè)系統(tǒng)第44頁/共65頁 HBV抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)臨床意義抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)臨床意義HBsAg HBeAg 抗抗HBe抗抗HBc抗抗HBs臨床意義臨床意義IgM IgG感染或無癥狀攜帶者感染或無癥狀攜帶者急性乙型肝炎急性乙型肝炎(有傳染有傳染)慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(有傳染有傳染) 急性肝炎趨向恢復(fù)急性肝炎趨向恢復(fù) 恢復(fù)期（傳染性低）恢復(fù)期（傳染性低）既往感染或接種疫苗既往感染或接種疫苗未感染，無免疫力未感染

17、，無免疫力第45頁/共65頁預(yù)防原則預(yù)防原則 主動(dòng)免疫：主動(dòng)免疫：HBsAg疫苗（血源或重組）疫苗（血源或重組） 被動(dòng)免疫：乙肝免疫球蛋白（被動(dòng)免疫：乙肝免疫球蛋白（HBIg）醫(yī)務(wù)人員或?qū)嶒?yàn)室工作人員醫(yī)務(wù)人員或?qū)嶒?yàn)室工作人員HBsAg、HBeAg陽性母親的新生兒陽性母親的新生兒發(fā)現(xiàn)已誤用發(fā)現(xiàn)已誤用HBsAg陽性的血液或血制品者陽性的血液或血制品者與與HBsAg、HBeAg陽性者有密切性陽性者有密切性接觸者接觸者第46頁/共65頁第三節(jié)第三節(jié) 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒Hepatitis C Virus第47頁/共65頁 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV）o 50nm球形，有包膜球形，有包膜o

18、(+)ssRNA第48頁/共65頁致病性致病性 傳染源：傳染源：患者和患者和HCV陽性血制品陽性血制品 傳播途徑：傳播途徑：血液、性、垂直血液、性、垂直 致病機(jī)制：致病機(jī)制：HCV對(duì)肝細(xì)胞的損害對(duì)肝細(xì)胞的損害免疫病理損傷和細(xì)胞凋亡免疫病理損傷和細(xì)胞凋亡第49頁/共65頁 HCV臨床特征臨床特征潛伏期潛伏期 平均平均6-7周（周（2-26周）周）急性表現(xiàn)（黃疸）急性表現(xiàn)（黃疸） 輕微輕微(20%)急性期死亡率急性期死亡率 低低慢性慢性感染率感染率75%-85%慢性慢性肝炎肝炎70% 肝硬化肝硬化20%慢性肝臟疾病慢性肝臟疾病導(dǎo)致死亡導(dǎo)致死亡1%-5%第50頁/共65頁微生物學(xué)檢查法微生物學(xué)檢查法

19、 檢測(cè)檢測(cè)HCV抗體抗體ELISA、FIA用于篩選輸血員、診斷丙肝及療效評(píng)價(jià)用于篩選輸血員、診斷丙肝及療效評(píng)價(jià) 檢測(cè)檢測(cè)HCV RNA原位斑點(diǎn)核酸雜交原位斑點(diǎn)核酸雜交RT-PCR第51頁/共65頁防治原則防治原則 嚴(yán)格血液制品的管理嚴(yán)格血液制品的管理 疫苗正在研制中疫苗正在研制中 被動(dòng)免疫：被動(dòng)免疫：HCV抗體和球蛋白抗體和球蛋白第52頁/共65頁第四節(jié)第四節(jié) 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒Hepatitis D Virus第53頁/共65頁丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV） 3537nm，球形顆粒，球形顆粒 環(huán)狀環(huán)狀-ssRNA和和HDAg 表面為表面為HBV包膜蛋白包膜蛋白（HBsAg） 缺陷

20、病毒：缺陷病毒：不能獨(dú)立復(fù)制，不能獨(dú)立復(fù)制，須在輔助病毒須在輔助病毒HBV存在下存在下增殖。增殖。 一個(gè)血清型一個(gè)血清型第54頁/共65頁致病性與免疫性致病性與免疫性 傳播途徑傳播途徑血液、性、垂直傳播血液、性、垂直傳播 感染方式感染方式聯(lián)合感染、重疊感染聯(lián)合感染、重疊感染 致病作用是致病作用是HDV直接損傷肝細(xì)胞直接損傷肝細(xì)胞 急性肝炎、慢性肝炎和無癥狀攜帶者急性肝炎、慢性肝炎和無癥狀攜帶者 HDV可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體第55頁/共65頁第五節(jié)第五節(jié) 戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒Hepatitis E Virus第56頁/共65頁戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEV） 球

21、形，球形，+ssRNA， 無包膜無包膜 有有8個(gè)基因型個(gè)基因型 易感動(dòng)物易感動(dòng)物 非洲綠猴非洲綠猴 恒河猴恒河猴 黑猩猩黑猩猩第57頁/共65頁致病性致病性 傳染源：病人傳染源：病人 傳播途徑：傳播途徑：糞口糞口水源污染造成流行水源污染造成流行 急性肝炎、重癥肝炎、膽汁淤積性肝炎急性肝炎、重癥肝炎、膽汁淤積性肝炎 不發(fā)展為慢性肝炎不發(fā)展為慢性肝炎 病死率較高病死率較高 可產(chǎn)生中和抗體，持續(xù)時(shí)間短可產(chǎn)生中和抗體，持續(xù)時(shí)間短第58頁/共65頁五種肝炎病毒比五種肝炎病毒比較較HAVHBVHCVHDVHEV病毒核酸病毒核酸 +ssRNAdsDNA+ssRNA-ssRNA+ssRNA病病 情情輕輕偶爾嚴(yán)

22、重偶爾嚴(yán)重亞臨床亞臨床,慢性多見慢性多見需需HBV協(xié)助協(xié)助孕婦重孕婦重傳播途徑傳播途徑 糞糞-口口血液、垂直、醫(yī)源性、接觸傳播血液、垂直、醫(yī)源性、接觸傳播糞糞-口口慢性及慢性及攜帶者攜帶者無無有有無無第59頁/共65頁小小 結(jié)結(jié) 肝炎種類、核酸類型、傳播途徑肝炎種類、核酸類型、傳播途徑 Dane顆粒顆粒 乙肝的傳播途徑乙肝的傳播途徑 HBV與肝癌的關(guān)系與肝癌的關(guān)系 HBV抗原、抗體的檢測(cè)抗原、抗體的檢測(cè)第60頁/共65頁案例分析案例分析 患者患者37歲，漢族，農(nóng)民，身高歲，漢族，農(nóng)民，身高1.76米，體重米，體重52公斤。五年前開始，自覺公斤。五年前開始，自覺“看見飯就飽看見飯就飽”，體力逐年，體力逐年下降，時(shí)有原因不明的乏力，偶有腹瀉。五年來已消下降，時(shí)有原因不明的乏力，偶有腹瀉。五年來已消瘦瘦20公斤。從原來的壯勞力到現(xiàn)在只能干些輕活。近公斤。從原來的壯勞力到現(xiàn)在只能干些輕活。近三個(gè)月消瘦、乏力明顯，不能進(jìn)油膩食物。三個(gè)月消瘦、乏力明顯，不能進(jìn)油膩食物。 患者既往健康，無傳染性疾病及外傷史。無子患者既往健康，無傳染性疾病及外傷史。無子女。六年前妻子因?qū)m外孕于當(dāng)?shù)剜l(xiāng)衛(wèi)生院手術(shù)、搶救女。六年前妻子因?qū)m外孕于當(dāng)?shù)剜l(xiāng)衛(wèi)生院手術(shù)、搶救并輸血。此后妻子身體一直不好，僅能干家務(wù)活。四并輸血。此后妻子身體一直不好，僅能干家務(wù)活。四年前生育女嬰一個(gè)，五個(gè)月時(shí)夭折，原因不明。此后年前生