1例β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致中性粒細胞減少的病例分析

1、    1例-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致中性粒細胞減少的病例分析    金知萍+蔡映云+陳璋璋摘 要 1例54歲中年男性因“社區(qū)獲得性肺炎”接受-內(nèi)酰胺類藥物治療3周后，呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，同時出現(xiàn)中性粒細胞減少。藥師考慮與治療藥物相關(guān)可能大，建議停止抗感染治療?；颊咄Ｋ?2 d后未經(jīng)治療中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常，可以確診為藥源性中性粒細胞減少。關(guān)鍵詞 中性粒細胞減少 藥源性 -內(nèi)酰胺類藥物 藥物不良反應(yīng)：r978.11； r563.11 ：c ：1006-1533（2016）09-0062-03analysis of one case of neutrophil d

2、eficiency induced by -lactamsjin zhiping1*， cai yingyun2， chen zhangzhang1*（1. department of pharmacy， zhongshan hospital， fudan university， shanghai 200032， china；2. department of geriatrics， zhongshan hospital， fudan university， shanghai 200032， china）abstract a 54 years old man diagnosed as commu

3、nity acquired pneumonia got agranulocytosis after 3-week treatment of -lactams. the clinical pharmacist regarded it as drug-induced agranulocytosis and suggested to stop anti-infection treatment. the absolute neutrophil count of the patient returned to normal 12 days after the withdrawal of -lactams

4、 without any special treatment. it was a confirmed case of drug-induced agranulocytosis.key words agranulocytosis； drug-induced； b-lactams； adverse drug reaction患者在接受抗感染治療一段時間后，出現(xiàn)中性粒細胞減少的情況臨床上并不少見。及時判斷中性粒細胞減少與感染相關(guān)還是與藥物使用相關(guān)尤為重要。如果患者的中性粒細胞減少與藥物相關(guān)而非感染本身，那么加大抗感染治療力度不但于疾病無益，反而會造成嚴重的不良后果。以下通過對1例-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致

5、中性粒細胞減少的病例進行分析，為臨床藥師及時判斷和處理此類藥物不良反應(yīng)提供參考。1 病史摘要患者，男性，54歲，因“咳嗽咳痰1月余”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，少量白色黏痰，不易咳出，無膿臭痰及鐵銹色痰，無午后低熱、盜汗、咯血，無畏寒高熱，無胸痛胸悶。患者未予重視，自行服用枇杷露和頭孢克洛膠囊（具體用法用量不詳），用藥1周余，癥狀控制不佳。后至上海某醫(yī)院，查胸部ct示：右肺中葉外側(cè)段炎癥伴實變，右肺中葉及左肺下葉散在鈣化灶；左肺上葉舌段及下葉纖維化。血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.34×109/l，中性粒細胞計數(shù)3.25×109/l，中性粒細胞百分比60.9%

6、。c-反應(yīng)蛋白（crp）24 mg/l。予靜脈滴注“美洛西林-舒巴坦3.75 g bid、莫西沙星0.4 g qd、氨溴索90 mg qd”， 口服復(fù)方甲氧那敏膠囊和酮替芬膠囊（具體用法用量不詳）治療近2周，咳嗽、咳痰僅略有改善。復(fù)查胸部ct報告：右肺中葉外側(cè)段炎癥伴實變較前片略有吸收，右肺中葉及左肺下葉散在鈣化灶，左肺上葉舌段及下葉纖維化。血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.15×109/l，中性粒細胞計數(shù)2.39×109/l，中性粒細胞百分比57.6%。crp 40 mg/l。為求進一步診治收住我院呼吸科?；颊叻裾J糖尿病、高血壓等慢性疾病，無煙酒不良嗜好，無食物藥物過敏史。既往史、個

7、人史無特殊。體格檢查：體溫 36.4 ，心率 94次/min，呼吸頻率 21次/min，血壓 122 / 83 mmhg。 患者神志清晰，應(yīng)答流暢，查體合作。雙肺叩診清音，聽診未聞及明顯干濕啰音。入院后實驗室檢查結(jié)果，血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.46×109/l，中性粒細胞計數(shù)0.8×109/l，中性粒細胞百分比36.9%；肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標志物均正常。入院診斷：右肺中葉炎癥。予以“0.9%氯化鈉注射液+頭孢吡肟2 g ivgtt bid；孟魯司特鈉片 10 mg po qn”治療。入院第2天，患者無發(fā)熱，仍有陣發(fā)性干咳，較前略有好轉(zhuǎn)，雙側(cè)手臂出現(xiàn)皮疹。家屬帶來外院2次ct

8、片，最近的ct顯示右肺中葉外側(cè)段實變影較前片有較明顯吸收。根據(jù)肺炎吸收情況和周圍血白細胞明顯降低，藥師建議暫?？垢腥局委?，觀察患者是否出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重、發(fā)熱等情況，并密切隨訪血常規(guī)。入院第4天，患者暫?？垢腥局委? d，無發(fā)熱，仍有輕咳，皮疹消退，無其他明顯不適主訴。復(fù)查血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.23×109/l，中性粒細胞計數(shù)0.9×109/l，中性粒細胞百分比37.3%?；颊吣壳昂粑〉牟∏槠椒€(wěn)，予以出院，出院帶藥利可君 20 mg po tid。藥師囑患者1周后復(fù)查血常規(guī)，若白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)還未恢復(fù)正常，應(yīng)盡快就醫(yī)。臨床藥師1周后電話隨訪，患者無發(fā)熱等不適主訴

9、，出院后第10天血常規(guī)：白細胞計數(shù)3.95×109/l，中性粒細胞計數(shù)2.08×109/l，中性粒細胞百分比57.4%。 2 藥師分析與建議2.1 患者入院后是否要繼續(xù)抗感染治療？患者系中年男性，既往體健，社區(qū)起病，有新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰癥狀，胸部ct示右肺中葉外側(cè)段炎癥伴實變，符合社區(qū)獲得性肺炎（cap）的診斷標準1。藥師在患者入院采集用藥史時確認患者入院前已接受為期2周的0.9%氯化鈉注射液+美洛西林-舒巴坦3.75 g ivgtt bid聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g ivgtt qd抗感染治療。此兩藥聯(lián)用能比較全面地覆蓋cap的常見病原菌，用法用量皆合理，治

10、療療程已經(jīng)足夠。患者目前臨床癥狀略有好轉(zhuǎn)，入院第2天，家屬帶來外院2次ct片，醫(yī)師評估治療后炎性病灶較前有明顯吸收。患者入院前白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)均正常，入院時查血常規(guī)示白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)降低時，藥師考慮可能由于藥物因素所致可能性大，因此可以暫停抗感染治療。2.2 患者中性粒細胞減少的原因在抗感染治療過程中出現(xiàn)中性粒細胞下降一般首先考慮與感染相關(guān)，因為某些細菌本身對中性粒細胞具有殺傷作用，有些感染能直接抑制骨髓產(chǎn)生粒細胞的過程，造成了中性粒細胞數(shù)下降。一般這類患者會在治療過程中出現(xiàn)病情突然變化，如體溫突然升高，咳嗽、咳痰癥狀加重等。本病例中的患者在治療過程中，癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)。因此疾

11、病進展引致的中性粒細胞減少可能性不大。既然考慮患者出現(xiàn)的中性粒細胞減少與疾病本身關(guān)系不大，其次需要考慮的就是藥物因素。臨床上由藥物引起的中性粒細胞減少占所有中性粒細胞減少總數(shù)的60%左右2，其中抗感染藥物不容忽視?？咕幬飳?dǎo)致的中性粒細胞減少有一定的臨床特點，主要需要考慮：年齡和性別，法國一項針對抗菌藥物引起的中性粒細胞減少的調(diào)查結(jié)果顯示，該不良反應(yīng)發(fā)生的平均年齡在68歲，男女比例為0.753。老年人是發(fā)生藥物致中性粒細胞減少的高危人群；藥物治療療程，長期使用b-內(nèi)酰胺類藥物，在第34周發(fā)生中性粒細胞減少的概率為5%15%4；藥物類別，有研究顯示，b-內(nèi)酰胺類、磺胺類5、碳青霉素烯類和氯霉素是

12、抗菌藥物中較多引起中性粒細胞減少的種類。有體外試驗報道，b-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可以對中性粒細胞直接產(chǎn)生毒性4。曾有報道患者在先后使用頭孢唑啉和頭孢西丁后出現(xiàn)中性粒細胞減少6。這提示不同抗菌藥物之間可能存在交叉反應(yīng)，而這種反應(yīng)多發(fā)生于同一類抗菌藥物之間；用藥劑量，一般來講，中性粒細胞減少的發(fā)生率與用藥劑量成正相關(guān)。此外，抗菌藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少在血象下降之前還可能伴有皮疹、貧血等不良反應(yīng)。目前認為，在應(yīng)用藥物治療過程中或停藥7 d內(nèi)所發(fā)生的中性粒細胞減少，在停藥后臨床癥狀可以達到完全緩解并且中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)至>1.5×109/l，可以診斷為藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少7。該患者入

13、院時，已經(jīng)先后使用頭孢克洛和美洛西林-舒巴坦3周余，雙側(cè)手臂出現(xiàn)皮疹，入院發(fā)現(xiàn)中性粒細胞明顯下降，暫?？垢腥局委?2 d后，復(fù)查中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常。該患者的臨床表現(xiàn)符合b-內(nèi)酰胺類藥物導(dǎo)致中性粒細胞減少的診斷，因此藥師認為該患者系藥源性中性粒細胞減少。2.3 患者中性粒細胞減少的處理一般發(fā)生中性粒細胞減少后，首先要立即停用疑似導(dǎo)致中性粒細胞減少的藥物，并按時間順序仔細回顧患者的用藥史，進一步確定可疑藥物。對于疾病有進展的患者（如突發(fā)高熱、寒戰(zhàn)等），尤其是老年人，應(yīng)在果斷停藥的同時換用其他類型的廣譜抗感染藥物。并酌情使用重組粒細胞集落刺激因子（g-csf）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（gm-

14、csf）來增加中性粒細胞的生長和分化。至于該類藥物在非腫瘤化療藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少的適應(yīng)證，臨床使用上仍有爭議。有研究證明應(yīng)用中性粒細胞集落刺激因子可以縮短病程和減少并發(fā)癥。目前臨床研究中比較多應(yīng)用的劑量為300 g/d，該劑量能有效地減少粒細胞缺乏的持續(xù)時間8。實際臨床應(yīng)用時，g-csf劑量一般還是參考腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少的劑量，即5 g/kg。本病例中的患者既非高齡，亦無其他基礎(chǔ)疾病，感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，而且b-內(nèi)酰胺類藥物引起的中性粒細胞減少在停藥后一般能夠自行恢復(fù)，因此單純停藥觀察即可，雖然出院帶藥中有利可君片，但患者未服用。值得注意的是，對于老年患者，抗菌藥物導(dǎo)致的中性

15、粒細胞缺乏發(fā)生容易合并各種嚴重感染，早診斷早處理對患者預(yù)后有很大影響。3 總結(jié)與體會抗菌藥物引起的中性粒細胞減少容易被忽視或誤診，因此在臨床實踐中，如果患者在抗感染治療過程中出現(xiàn)中性粒細胞減少，尤其是老年患者，長期（一般>2周）大劑量使用較容易導(dǎo)致中性粒細胞減少的抗菌藥物時，作為臨床藥師一定要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，及時甄別是疾病進展還是藥物不良反應(yīng)。幫助醫(yī)師早確診早停藥，才能盡早掌握臨床處理的主動權(quán)。雖然抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治已經(jīng)開展多年，成果斐然，但是抗菌藥物不合理應(yīng)用情況依然存在。臨床藥師只有在平常的臨床實踐中，盡可能規(guī)范抗菌藥物的使用，才能從根本上減少由于抗菌藥物不合理使用而導(dǎo)致的各

16、種不良事件，為患者的藥物治療保駕護航。參考文獻1 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南j. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2006， 29（10）： 651-655.2 kaufman dw， kelly jp， jurgelon jm. drugs in the aetiology of agranulocytosis and aplastic anaemiaj. eur j haematol， suppl， 1996， 60： 23-30.3 andrès e， maloisel f. antibiotic-induced agranulocytosis： a mono

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