17離子通道概論與鈣拮抗藥

1、第一節(jié)第一節(jié) 離子通道概論離子通道概論P(yáng)atch-clampPatch-clamp技術(shù)技術(shù)新藥開(kāi)發(fā)新藥開(kāi)發(fā)NaNa+ +,Ca,Ca2+2+,K,K+ +,Cl,Cl- -等電流等電流分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定通道蛋白功能測(cè)定探頭探頭計(jì)算機(jī)計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器膜片鉗放大器樣品池樣品池單細(xì)胞單細(xì)胞K+Ca2+Na+-電極電極電極電極-離子通道按激活方式分類(lèi)離子通道按激活方式分類(lèi)電壓門(mén)控離子通道 voltage gated voltage

2、gated channels,VGCchannels,VGC化學(xué)門(mén)控離子通道 ligand gated channels,LGCligand gated channels,LGC離子通道按離子選擇性分類(lèi)離子通道按離子選擇性分類(lèi)鈉通道鈣通道（calcium channels）鉀通道（potassium channels）氯通道（chloride channels）鈉通道鈉通道鈣通道鈣通道 電壓門(mén)控鈣通道：L,N,T,P,Q,R型； 配體調(diào)控性鈣通道：IP3Rs鈣通道,RyRs鈣通道鉀通道鉀通道 電壓依賴(lài)性鉀通道：Ikr,Iks, Ito, If等； 鈣依賴(lài)性鉀通道：BKCa,IKCa,SKCa等

3、； 內(nèi)向整流鉀通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道氯通道 -氨基丁酸受體（GABA-R) 離子通道分類(lèi)離子通道分類(lèi) 鈉通道鈉通道 (sodium channels)功能功能選擇性允許鈉離子Na+跨膜通過(guò)的離子通道。電壓門(mén)控，維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo)。在心臟神經(jīng)和骨骼肌，快鈉通道激活和鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0相除極。特征特征電壓門(mén)控，INa激活1ms和失活10ms速度快分類(lèi)：神經(jīng)類(lèi)（對(duì)河豚毒素TTX敏感）骨骼肌類(lèi)（對(duì)芋螺毒素CTX敏感）心肌類(lèi)（均不敏感）心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞受體門(mén)控鈣通道：受體門(mén)控鈣通道：位于肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿的途徑。位于肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞

4、漿的途徑。IP3或者或者Ca2+激活。激活。名詞解釋*： Ca2+誘發(fā)Ca2+釋放（以Ca2+釋Ca2+ ）當(dāng)細(xì)胞膜去極化時(shí)，電壓門(mén)控鈣通道開(kāi)放，鈣內(nèi)流使細(xì)胞內(nèi)鈣突然增加而觸發(fā)鈣釋放，從而引起細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)等生理活動(dòng)這一過(guò)程被稱(chēng)為。觸發(fā)細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)，心肌收縮和心臟節(jié)律調(diào)節(jié)， T淋巴細(xì)胞激活等 Ryanodine受體(RyRs)激活的Ca2+通道（骨骼肌、心肌、平滑肌、腦、內(nèi)分泌等） IP3受體激活的Ca2+通道（心臟收縮和節(jié)律） 心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞AP復(fù)極復(fù)極3期期胺碘酮胺碘酮 鉀通道（鉀通道（potassium channelspotassium channels）一、電壓依賴(lài)性鉀通道一

5、、電壓依賴(lài)性鉀通道1. 延遲整流鉀通道延遲整流鉀通道(delayed rectifier K+ channels)，外，外向電流向電流Ik, 。 慢激活整流鉀通道慢激活整流鉀通道 ( Iks ) 快激活整流鉀通道快激活整流鉀通道(Ikr)鉀通道（鉀通道（potassium channelspotassium channels）一、電壓依賴(lài)性鉀通道一、電壓依賴(lài)性鉀通道2. 瞬時(shí)外向鉀通道瞬時(shí)外向鉀通道 ( transient outward K+ channels，Ito)，去極化明顯時(shí)激活。，去極化明顯時(shí)激活。3. 起搏電流起搏電流 ( pacemaker channels, If ) 非特異

6、性陽(yáng)離子電流，非特異性陽(yáng)離子電流， K+、 Na+ 。是竇房節(jié)、房室節(jié)、和希浦系統(tǒng)。是竇房節(jié)、房室節(jié)、和希浦系統(tǒng)的起搏電流之一，超極化激活。的起搏電流之一，超極化激活。 + 起搏電流 ( If ) - Adr Ach 心率鉀通道鉀通道（potassium channelspotassium channels）二、鈣依賴(lài)性鉀通道二、鈣依賴(lài)性鉀通道(Ca2+ dependent K+ channels ) ： IKCa、除極化和提高除極化和提高Ca2+濃度使之開(kāi)放濃度使之開(kāi)放 K+外流外流 膜復(fù)極化和超膜復(fù)極化和超極化極化 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張; 負(fù)反饋調(diào)節(jié)負(fù)反饋調(diào)節(jié)。鉀通道鉀通道（potassium

7、 channelspotassium channels）三、三、 整流鉀通道整流鉀通道: :（1）KIR 通道：存在于心肌細(xì)胞（心室、心房、普肯耶細(xì)胞Pf），主要維持4相靜息電位。（2） KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP減少時(shí)開(kāi)放 K+外流 APD縮短 心肌收縮性 耗氧保護(hù)心?。灰鹑毖孕穆墒С?。血管平滑肌-開(kāi)放超極化Ca2+內(nèi)流血管擴(kuò)張l開(kāi)放劑：克羅卡林、二氮嗪；l阻滯劑：格列苯脲、D860（3）Ach激活的鉀通道（K Ach ）: 心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；Ach+M2-R 通道開(kāi)放RP超極化負(fù)性頻率作用。電壓敏感氯通道：電壓敏感氯通道：1 1、2 2、3 3型型NaNa+ +-k-

8、k+ +-2Cl-2Cl 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABAGABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）氯通道（氯通道（chloride channelschloride channels）outinIIIIIIIVNCNa+ or Ca2+ channel (或或1亞基亞基)Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependenceNa+,Ca2+NCs1-s6s1-s6s1-s6s1-s6 1. S4 電壓感受器電壓感受器 感受膜電位變化和通道激活開(kāi)放感受膜電位變化和通道激活開(kāi)放

9、 2. S5 - S6之間肽鏈形成之間肽鏈形成孔道或孔道或P區(qū)（區(qū)（pore region）；）； S5S6及其相鄰及其相鄰S(chǎng)片段連接的肽鏈與通道失活有關(guān)。片段連接的肽鏈與通道失活有關(guān)。 3. 孔道和孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)有藥物結(jié)合位點(diǎn)有藥物結(jié)合位點(diǎn)第二節(jié)第二節(jié) 作用于離子通道的藥物作用于離子通道的藥物 第三節(jié)第三節(jié) 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥心臟工作肌收縮心臟工作肌收縮 竇房結(jié)、房室結(jié)竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）（起搏、傳導(dǎo)） 動(dòng)靜脈（冠狀、肺、動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮外周）收縮 骨骼肌收縮骨骼肌收縮 肥大細(xì)胞組胺釋放肥大細(xì)胞組胺釋放 腺體分泌腺體分泌釋溶酶體酶釋溶酶體酶

10、血小板聚集、收縮、胞排血小板聚集、收縮、胞排 神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放 Ca2+鈣通道的類(lèi)型鈣通道的類(lèi)型（一）（一） 選擇性鈣拮抗藥選擇性鈣拮抗藥1 1 苯烷胺類(lèi)苯烷胺類(lèi) （phenylalkylamines,PAAphenylalkylamines,PAA） 維拉帕米（維拉帕米（verapamil,ververapamil,ver）, ,加洛帕米，噻帕米加洛帕米，噻帕米 2 2 二氫吡啶類(lèi)（二氫吡啶類(lèi)（dihydropyridines,DHPdihydropyridines,DHP） 硝苯地平（硝苯地平（nifedipinenifedipine，nifnif）, ,氨氯地平，尼莫地平

11、氨氯地平，尼莫地平 3 3 苯并噻氮卓類(lèi)（苯并噻氮卓類(lèi)（benzothiazepinesbenzothiazepines，BTZsBTZs） 地爾硫卓地爾硫卓(diltiazem(diltiazem，dildil) ) （二）（二） 非選擇性鈣拮抗藥非選擇性鈣拮抗藥 4 4 二苯哌嗪類(lèi)二苯哌嗪類(lèi) 桂利嗪桂利嗪, ,氟桂利嗪氟桂利嗪 5 5 普尼拉明類(lèi)普尼拉明類(lèi) 普尼拉明普尼拉明 6 6 其它類(lèi)其它類(lèi) 派克昔林派克昔林鈣拮抗藥的分類(lèi)鈣拮抗藥的分類(lèi)L-型鈣通道型鈣通道 T-型鈣通道型鈣通道 （long-lasting） (transient)二二 對(duì)鈣通道的作用方式對(duì)鈣通道的作用方式失活態(tài)PAAD

12、HP三三 鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用藥理作用藥理作用（二）血管（二）血管 擴(kuò)張動(dòng)脈擴(kuò)張動(dòng)脈 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，治療心絞痛擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，治療心絞痛 擴(kuò)張外周動(dòng)脈，解除痙攣擴(kuò)張外周動(dòng)脈，解除痙攣 擴(kuò)張腦動(dòng)脈，增加腦血流擴(kuò)張腦動(dòng)脈，增加腦血流藥理作用藥理作用 （三）（三） 其他平滑肌的作用其他平滑肌的作用 松弛支氣管平滑肌明顯松弛支氣管平滑肌明顯 減少組胺釋放和減少組胺釋放和LTDLTD4 4的合成的合成 減少支氣管粘膜分泌減少支氣管粘膜分泌 較大劑量較大劑量 松馳胃腸，子宮，輸尿管平滑肌松馳胃腸，子宮，輸尿管平滑肌 藥理作用藥理作用 （四）改善組織血流的作用（四）改善組織血流的作

13、用 1 1 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 2 2 降低鈣內(nèi)流減輕鈣超載對(duì)紅細(xì)胞的損降低鈣內(nèi)流減輕鈣超載對(duì)紅細(xì)胞的損傷。傷。藥理作用藥理作用 （五）其他作用（五）其他作用 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（氨氯地平）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（氨氯地平） 阻滯L-型鈣通道，減少鈣超載對(duì)動(dòng)脈壁的損傷。 降低脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮。 抑制血管壁平滑肌增生及基質(zhì)蛋白合成，增加順應(yīng)性。 降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。 藥理作用藥理作用 （一）（一） 心血管系統(tǒng)疾病心血管系統(tǒng)疾病 1 1 高血壓高血壓 nif, dil, vernif, dil, ver 2 2 心絞痛心絞痛 穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛 nif, dil, vernif,

14、 dil, ver 不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛 dil, ver, nifdil, ver, nif不宜單用不宜單用 變異型心絞痛變異型心絞痛 nifnif首選藥首選藥 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用常用鈣拮抗藥常用鈣拮抗藥三藥的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)三藥的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)藥理作用藥理作用1 擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管 擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張外周血管 + + +擴(kuò)張冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管 + + +2 心臟心臟直接抑制作用直接抑制作用 較弱較弱 強(qiáng)強(qiáng) 較強(qiáng)較強(qiáng)間接興奮作用間接興奮作用 較強(qiáng)較強(qiáng) 較弱較弱 較弱較弱心率心率 0，加快，加快 減慢減慢 減慢減慢心肌收縮力心肌收縮力 0，增加，增加 明顯減弱明顯

15、減弱 減弱減弱房室結(jié)傳導(dǎo)房室結(jié)傳導(dǎo) 0 明顯減慢明顯減慢 減慢減慢房室結(jié)房室結(jié) ERP 0 延長(zhǎng)延長(zhǎng) 延長(zhǎng)延長(zhǎng) 抗血小板聚集抗血小板聚集 抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌 增生增生 三藥的藥理作用及臨床應(yīng)用三藥的藥理作用及臨床應(yīng)用 nif ver dilnif ver dil nif ver dil臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 高血壓高血壓 室上性心律失常室上性心律失常 心絞痛心絞痛 心絞痛心絞痛 外周血管外周血管 高血壓高血壓 痙攣性疾病痙攣性疾病 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 三藥的不良反應(yīng)三藥的不良反應(yīng) 1 一般反應(yīng)一般反應(yīng) 頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸 nif 便秘便秘 ver 心動(dòng)過(guò)緩心動(dòng)過(guò)緩 ver,dil 踝部水腫踝部水腫 下肢水腫下肢水腫 nifverdil1 1 起效慢，可減輕由擴(kuò)張血管所致的反射性心起效慢，可減輕由擴(kuò)張血管所致的反射性心率率 加快，加快， 頭痛，面紅等癥狀。頭痛，面紅等癥狀。2 PO 2 PO 吸收良好，生物利用度高。吸收良好，生物利用度高。t t1/2