心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展及早期干預(yù)研究鄒云增教授

1、會計(jì)學(xué)1心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展及早期干預(yù)研心肌重構(gòu)機(jī)制的研究進(jìn)展及早期干預(yù)研究鄒云增教授究鄒云增教授生理性因素生理性因素: :運(yùn)動運(yùn)動妊娠妊娠病理性因素：病理性因素：高血壓高血壓瓣膜病瓣膜病心肌梗死心肌梗死心肌病心肌病基因突變多態(tài)基因突變多態(tài)代謝異常代謝異常心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)生理性和病理性心肌肥厚生理性和病理性心肌肥厚中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12):1076-95病理性心肌重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)病理性心肌重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：n 心肌細(xì)胞功能異常

2、：鈣穩(wěn)態(tài)心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白收縮蛋白、能量代謝能量代謝n 心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）n 心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少n 細(xì)胞外間質(zhì)增加細(xì)胞外間質(zhì)增加: : 細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加n 炎癥免疫因素：致炎因子炎癥免疫因素：致炎因子/ /抑炎因子失衡，細(xì)胞抑炎因子失衡，細(xì)胞/ /體液免疫體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：從心肌肥厚到心力衰竭的發(fā)生機(jī)制：n 心肌細(xì)胞功能異常：鈣穩(wěn)態(tài)心肌細(xì)胞功能異常

3、：鈣穩(wěn)態(tài)、收縮蛋白收縮蛋白、能量代謝能量代謝n 心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖心肌細(xì)胞數(shù)量減少：死亡增加（凋亡、自噬）、不增殖n 心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少心肌微血管障礙：血管損傷增加，血管新生減少n 細(xì)胞外間質(zhì)增加細(xì)胞外間質(zhì)增加: : 細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加細(xì)胞外間質(zhì)、纖維化增加n 炎癥免疫因素：致炎因子炎癥免疫因素：致炎因子/ /抑炎因子失衡，細(xì)胞抑炎因子失衡，細(xì)胞/ /體液免疫體液免疫壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭壓力超負(fù)荷心肌肥厚和心力衰竭 心肌細(xì)胞凋亡是使心肌肥厚從心肌細(xì)胞凋亡是使心肌肥厚從“代償代償”向向 “失代償失代償”轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一；轉(zhuǎn)化的關(guān)

4、鍵因素之一； 因凋亡導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的喪失是心力衰竭因凋亡導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的喪失是心力衰竭 進(jìn)行性惡化的重要基礎(chǔ)。進(jìn)行性惡化的重要基礎(chǔ)。心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬 心肌細(xì)胞自噬是心肌對壓力超負(fù)荷的適應(yīng)性心肌細(xì)胞自噬是心肌對壓力超負(fù)荷的適應(yīng)性 反應(yīng)之一；反應(yīng)之一； 自噬反應(yīng)的異常也是導(dǎo)致心臟功能低下的自噬反應(yīng)的異常也是導(dǎo)致心臟功能低下的 原因。原因。自噬自噬凋亡凋亡壞死壞死心肌細(xì)胞死亡心肌細(xì)胞死亡心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬凋亡凋亡自噬自噬炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn) 炎性因子直

5、接引起心肌肥厚反應(yīng)炎性因子直接引起心肌肥厚反應(yīng):TNF-a a 等等炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：IL, TNF-a a, IGF-1等等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等抗炎治療對心肌肥厚的效果：他汀等Kai H et al. Circ J 2009生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚: :運(yùn)動員的心臟運(yùn)動員的心臟UCG的結(jié)果:左室腔增大 左房不大 心功能正常Basavarajaiah S, et al. JACC 2008: 51左室肥厚的比例慢性運(yùn)動后心肌組織的基因芯片分析慢性運(yùn)動后心肌組織的基因芯片分析Sakamoto M, et al. Circ Res 20

6、06: 99HSF1HSF1敲除小鼠運(yùn)動后心肌肥厚敲除小鼠運(yùn)動后心肌肥厚: :心功能低下心功能低下Sakamoto M, et al. Circ Res 2006: 99Chronic ExerciseChronic ExerciseHSF1/HSPsHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚的機(jī)制生理性心肌肥厚的機(jī)制心肌細(xì)胞增殖與生理性肥厚心肌細(xì)胞增殖與生理性肥厚Bostrom P et al. Cell 2010Science 2009Ki67Chronic ExerciseChronic ExerciseHSF1/HSPsHSF1/HSPs生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚心

7、肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖生理性心肌肥厚的機(jī)制生理性心肌肥厚的機(jī)制多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢：多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢： 強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 抑制炎癥反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng)治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心不僅能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改善血流動力學(xué)，顯著緩解芪藶強(qiáng)心不僅能強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，改善血流動力學(xué)，顯著緩解心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應(yīng)、減少心心衰癥狀；又能干預(yù)神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、抑制炎癥反應(yīng)、減少心室重構(gòu)，改善慢性心衰發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長室重構(gòu)

8、，改善慢性心衰發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于改善心衰患者長期預(yù)后，期預(yù)后，顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢。顯示出芪藶強(qiáng)心標(biāo)本兼治慢性心衰的特色優(yōu)勢。多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢：多環(huán)節(jié)、多途徑、多方位的治療優(yōu)勢： 強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管作用 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 抑制炎癥反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng)心力衰竭的早期干預(yù)效果？心力衰竭的早期干預(yù)效果？治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心治療慢性心衰的中藥：芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究設(shè)想芪藶強(qiáng)心早期干預(yù)研究設(shè)想JCVP-11-250In revision小動物專用超聲儀研究方法研究方法動物模型：小鼠壓力超負(fù)荷（TAC）

9、：壓力升高50mmHg 2周: 心肌肥厚；4周：心力衰竭干預(yù)方法：芪藶強(qiáng)心灌胃：中等劑量（0.6g/Kg/D）陽性對照：血管緊張素II受體阻斷劑（Losartan）評價(jià)方法：超聲，心導(dǎo)管，組織學(xué)，分子生物學(xué)中等劑量芪藶強(qiáng)心對小鼠生理中等劑量芪藶強(qiáng)心對小鼠生理參數(shù)的影響參數(shù)的影響中等劑量芪藶強(qiáng)心對壓力的影響中等劑量芪藶強(qiáng)心對壓力的影響超聲心動圖評價(jià)超聲心動圖評價(jià)中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌肥厚中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌肥厚和心臟功能的作用和心臟功能的作用-中等劑量芪藶強(qiáng)心對心臟重量中等劑量芪藶強(qiáng)心對心臟重量和心肌肥厚的作用和心肌肥厚的作用-組織和形態(tài)學(xué)評價(jià)組織和形態(tài)學(xué)評價(jià)心肌纖維化檢測心肌纖維化檢測中等劑

10、量芪藶強(qiáng)心對心肌重構(gòu)中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌重構(gòu)的作用的作用-In SituIn Situ Apoptosis Detection TUNEL Apoptosis Detection TUNEL中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞凋亡的作用凋亡的作用免疫組化免疫組化: Anti-LC3b: Anti-LC3b中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞自噬的作用自噬的作用炎癥因子基因和蛋白表達(dá)檢測炎癥因子基因和蛋白表達(dá)檢測中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌炎癥中等劑量芪藶強(qiáng)心對心肌炎癥的作用的作用-心肌細(xì)胞增殖因子心肌細(xì)胞增殖因子Bostrom P et al. Cell 2010慢

11、性運(yùn)動慢性運(yùn)動生理性心肌肥厚生理性心肌肥厚C/EBPC/EBPb b / /CITED4CITED4 心肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖 TAC4周心肌細(xì)胞核分裂標(biāo)記蛋白周心肌細(xì)胞核分裂標(biāo)記蛋白Ki-67染色染色 芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞增殖相關(guān)分子芪藶強(qiáng)心對心肌細(xì)胞增殖相關(guān)分子C/EBPb b和和CITED4表達(dá)的影響表達(dá)的影響芪藶強(qiáng)心降低心肌血管緊張素芪藶強(qiáng)心降低心肌血管緊張素II II的表達(dá)水平的表達(dá)水平，對于血管緊張素對于血管緊張素II II受體（受體（AT1AT1受體）的影響受體）的影響？芪藶強(qiáng)心促進(jìn)心肌細(xì)胞分裂的芪藶強(qiáng)心促進(jìn)心肌細(xì)胞分裂的作用機(jī)制：作用機(jī)制： ErbB2 /ErbB4? ErbB2

12、 /ErbB4?芪藶強(qiáng)心對心肌組織芪藶強(qiáng)心對心肌組織AT1受體受體表達(dá)的影響表達(dá)的影響芪藶強(qiáng)心對心肌組織細(xì)胞增殖相關(guān)芪藶強(qiáng)心對心肌組織細(xì)胞增殖相關(guān)受體活性的影響受體活性的影響總總 結(jié)結(jié)芪藶強(qiáng)心膠囊：延緩壓力超負(fù)荷后心室重構(gòu)的發(fā)生；保護(hù)壓力超負(fù)荷后的心臟收縮功能；減少壓力超負(fù)荷晚期的心肌細(xì)胞凋亡和自噬；調(diào)節(jié)壓力超負(fù)荷引起的炎癥反應(yīng)；促進(jìn)壓力超負(fù)荷后的心肌細(xì)胞增殖反應(yīng)。芪藶強(qiáng)心作用模式圖芪藶強(qiáng)心作用模式圖高血壓高血壓心肌肥厚心肌肥厚心力衰竭心力衰竭心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)芪藶強(qiáng)心膠囊芪藶強(qiáng)心膠囊ERKs, TNFERKs, TNFa a/IGF-1, ANP, etc./IGF-1, ANP, etc.C

13、/EBPC/EBPb/b/CITED4, etc.CITED4, etc.心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞凋亡/ /自噬自噬/ /纖維化纖維化AngII/AT1-RAngII/AT1-RErbB2/4 ErbB2/4 心肌細(xì)胞增殖心肌細(xì)胞增殖中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷和治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12):1076-95自噬自噬凋亡凋亡壞死壞死心肌細(xì)胞死亡心肌細(xì)胞死亡心肌凋亡和自噬心肌凋亡和自噬凋亡凋亡自噬自噬炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用炎癥機(jī)制在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)已經(jīng)成為心臟疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn) 炎性因子直接引起心肌肥厚反應(yīng)炎性因子直接引起心肌肥厚反應(yīng):TNF-a a 等等炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：炎性因素參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展：IL, T