缺血性腦卒中的病理機(jī)制及藥物研究進(jìn)展

1、缺血性腦卒中的病理機(jī)制及藥物研究進(jìn)展缺血性腦卒中的病理機(jī)制及藥物研究進(jìn)展摘要：缺血性腦卒中已成為威脅人類健康的重要因索，其發(fā)病 率和死亡率呈不斷上升趨勢，因此探討缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)理及其 藥物研究，對于預(yù)防和治療該病具有重要的意義。本文闡述了缺血性 腦卒中的發(fā)病機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：缺血性腦卒中；發(fā)病機(jī)制；治療藥物腦卒中，又稱中風(fēng)，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病。 腦卒中分為缺血性腦卒屮和出血性腦卒屮，其屮缺血性腦卒屮大約占 所有腦卒中的80%,是指局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組 織缺血缺氧而發(fā)生病變壞死。缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率 和高死亡率的特點(diǎn)，已成為人

2、類健康的一大威脅。通過研究缺血性腦 卒中的發(fā)病機(jī)制，可為臨床預(yù)防和治療該病提供有效的理論依據(jù)。1病理機(jī)制缺血性腦卒中發(fā)生后，由于大腦血流供應(yīng)中斷，引起能量代謝障 礙和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。能量代謝障礙誘導(dǎo)誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn) 生和線粒體功能損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性遭到破壞；則導(dǎo)致 離子泵功能障礙，使大量的ca2+、na+等離子內(nèi)流，誘導(dǎo)了大量酶及 炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致dna斷裂和細(xì)胞骨架的破壞。大量的興奮性神 經(jīng)遞質(zhì)叢神經(jīng)軸突末端釋放后與相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生興奮性毒性。 能量耗竭、ca2+內(nèi)流、興奮性毒性以及炎癥反應(yīng)等機(jī)制共同導(dǎo)致了細(xì) 胞凋亡。1. 1能量耗竭和酸中毒 腦組織在缺血、缺氧狀態(tài)下

3、，細(xì)胞的能 量代謝轉(zhuǎn)為無氧酵解，使細(xì)胞出現(xiàn)能量耗竭。無氧酵解引起腦組織缺 血性乳酸酸中毒，細(xì)胞na+-k+泵功能損傷，k+大量外溢，同時(shí)na+、 cl-及52+大量流人細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞損傷；缺血區(qū)乳酸堆積還可引起 神經(jīng)膠質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。1. 2細(xì)胞內(nèi)52+超載細(xì)胞ca2+超載可通過下述機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡：大量52+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產(chǎn)生障礙;細(xì)胞內(nèi)52+依賴性酶類過度激活可使神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞；激活磷脂酶,使膜磷脂降解,通過生成大量自由基加重細(xì)胞損害；？可激活血小板，促進(jìn)微血栓形成，在缺血區(qū)增加梗死范圍；腦缺 血吋，腦血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞均有明顯的52+超

4、載。前者可致血 管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，從而腦梗死灶擴(kuò)大；后 者可致內(nèi)皮細(xì)胞收縮，血腦屏障通透性增高，產(chǎn)綸血管源性腦水腫。1. 3興奮性氨基酸毒性作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類。興奮性毒性指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制細(xì) 胞質(zhì)膜上na+-k+-atp酶活性，使胞外k+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極 化，興奮性氨基酸（eaa）在突觸間隙大量釋放，因而過度激活eaa 受體，使突觸后神經(jīng)元過度興奮并最終死亡的病理過程。eaa通過下 述兩種機(jī)制引起興奮性毒性：q -氨基-3-龕基-5-甲基-4-異惡呼丙 酸（ampa）受體和海人藻酸（ka）受體過度興奮引起神經(jīng)細(xì)胞急性滲

5、透性腫脹，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以n&+內(nèi)流，以及c1-和1120被動(dòng)內(nèi) 流為特征；n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受體過度興奮所介導(dǎo)的神 經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小吋至數(shù)h發(fā)生，以持續(xù)的32+內(nèi)流為 特征。1. 4自由基損傷 在急性腦缺血吋，自由基產(chǎn)生和清除平衡狀態(tài) 受到破壞而引起腦損傷。其機(jī)制為：缺血腦細(xì)胞能量衰竭，谷氨酸、 天門冬氨酸的增多，此時(shí)電壓依賴性鈣通道和nmda受體操縱的鈣通 道開放，ca2+大量內(nèi)流，使黃11票吟脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃i噤吟氧化酶，后者 催化次黃瞟吟氧化為黃瞟吟并同時(shí)產(chǎn)生氧口由基；ca2+大量內(nèi)流還可 激活磷脂酶，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞的膜磷脂降解，產(chǎn)生自由基

6、;三竣酸循環(huán)發(fā)*障礙，不能為電了傳遞鏈的細(xì)胞色素氧化酶提供足 夠的電子將02還原成h20,從而生成氧口由基。n0增多并與氧口 由基相互作用形成過氧亞硝基陰離子，進(jìn)而分解為011-和n02-；梗 死灶內(nèi)游離血紅蛋口和鐵離子與存在于細(xì)胞內(nèi)的h202發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn) 生0h-和氧自由基。缺血灶由于趨化因了增加，在血管內(nèi)皮表面吸 附大量中性粒細(xì)胞和血小板，前者通過細(xì)胞色素系統(tǒng)和黃卩票吟氧化酶 系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基和h202,后者通過血小板活化因了引起細(xì)胞內(nèi) 52+濃度升高，促進(jìn)自由基生成。1.5炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在腦缺血損傷過程中具有重要作用。在 腦缺血損害發(fā)生后，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生多種多效性細(xì)胞因子。在致炎細(xì)胞

7、因子占主導(dǎo)地位時(shí)，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導(dǎo)吋，對腦缺 血產(chǎn)生保護(hù)作用。如白細(xì)胞介素l(ilt)、腫瘤壞死因了 q (tnf- u ) 和單核細(xì)胞趨化蛋口 1 (mcp-1)加重腦缺血損害，轉(zhuǎn)化牛長因子b 1 (tgf-0 1)對腦缺血有保護(hù)作用。il-1是重要的炎性介質(zhì)之一，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有致熱 和介導(dǎo)炎癥的作用。腦缺血時(shí)，il-1增多，花生四烯酸釋放，nmda 受體介導(dǎo)的興奮毒性增強(qiáng)和no的合成增加。在腦缺血急性期,il-1 b 可加重腦組織損害，當(dāng)阻斷il-1p后，能明顯減少腦梗死范圍，保 護(hù)腦組織。tnf-a主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)牛，作用于血管內(nèi) 皮細(xì)胞，提高粘

8、附分了的表達(dá)水平，引起中性粒細(xì)胞的粘附聚集及 活化，導(dǎo)致微血管灌注減少；誘導(dǎo)血管活性物質(zhì)如pg、il-6和il-8 等的釋放，引起腦血管收縮，局部血流減少，加重缺血缺氧，并 可增加毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，加重血腦屏障受損程度，引起腦 水腫，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。mcp-1在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。mcp-1對單核細(xì)胞 具有趨化活性，使其胞漿內(nèi)ca2+濃度升高，超氧陰離了的產(chǎn)&和釋 放，并釋放溶菌酶，上調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和細(xì)胞 因子il-l、il-6的產(chǎn)生。1. 6細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡與缺血后神經(jīng)細(xì)胞生存環(huán)境發(fā)生變化， 包括興奮性氨基酸、自由基、一氧化氮、52+等

9、，以及一些誘導(dǎo)凋匸 的基因過度表達(dá)有關(guān)。參與細(xì)胞凋亡的因了主要包括兩大類：bcl-2 家族和caspase家族，其他還有p53、nk、kb和凋亡因子等。<!-endprint-> <!-startprint-> bel-2 是存在于 b 細(xì)胞淋 巴瘤中的一類原癌基因，根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將其家族成員分為抗凋亡 基因和促進(jìn)凋亡基因。家族成員之間可形成同源或異源二聚體，而特 定的二聚體可作為在細(xì)胞死亡信號通路上的分子開關(guān)，調(diào)控蛋白酶和 核酸酶活性，雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞凋t±locaspases是一組存在于細(xì)胞質(zhì)屮具有類似結(jié)構(gòu)的蛋白酶，它們 直接參與凋亡早期啟動(dòng)，凋亡信號的傳遞

10、以及凋亡晚期作用于一系列 細(xì)胞骨架蛋白及細(xì)胞修復(fù)酶并導(dǎo)致其裂解，產(chǎn)牛細(xì)胞皺縮、核分裂、 dna斷裂等凋廣特征現(xiàn)象，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋廣2-3。2藥物研究進(jìn)展目前臨床對于缺血性腦卒中的治療亟待療效更佳的藥物出現(xiàn)，尤 其是缺乏保護(hù)神經(jīng)元死亡的有效藥物。因此，從上述病理機(jī)制入手， 對神經(jīng)保護(hù)劑的研究成為治療缺血性腦卒中的一個(gè)重要突破口，有望 找到多機(jī)制、多靶點(diǎn)、療效好的治療藥物。2.1鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑不僅具有降壓作用，同吋具有 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。腦卒中的鈣超載是神經(jīng)元凋亡過程的關(guān)鍵因素。 鈣離子阻滯劑常用于治療缺血性神經(jīng)損傷，主要通過血管平滑肌膜上 的電壓依賴性鈣通道抑制鈣離了的內(nèi)流，使腦血管

11、擴(kuò)張，腦血流增加， 從而起到治療的作用。grigoriev等4的研究證明了尼莫地平和候 選藥物nooglutyl對腦缺血都有相當(dāng)好的神經(jīng)保護(hù)性和記憶恢復(fù)性。2. 2谷氨酸釋放抑制劑此類藥物的主要作用機(jī)制為抑制突觸前 谷氨酸的合成和釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)5,西帕曲近(bw-619c89)對 神經(jīng)元核周體、軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)作用，腦缺血前后給藥 均可有效縮小梗死體積。nerijus等6研究發(fā)現(xiàn)，riluzole通過抑 制突觸前谷氨酸的釋放，阻斷na+和52+流入細(xì)胞，從而產(chǎn)牛神經(jīng)保 護(hù)作用。2. 3興奮性氨基酸受體拮抗劑 興奮性氨基酸受體包扌舌nmda受體、 ampa受體和ka受體，親代謝受體

12、及l(fā)-ap4受體。其中nmda和ampa 受體與腦缺血關(guān)系最為密切。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)7ebselen可作用于 nmda受體氧化還原位點(diǎn)，抑制受體活性，拮抗受體的興奮性毒性， 減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。2. 4 gaba受體激動(dòng)劑gaba是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對興 奮性氨基酸遞質(zhì)的平衡具有調(diào)節(jié)作用。外源性gaba可降低細(xì)胞內(nèi) ca2+濃度、抑制活性氧的產(chǎn)牛、減少脂質(zhì)過氧化從而發(fā)揮保護(hù)興奮性 毒性造成的小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的過氧化損傷。周翠等發(fā)現(xiàn)muscimol能 激活gaba受體并通過增加一氧化氮合酶磷酸化，對缺血后的神經(jīng)元 具有保護(hù)作用。2.5自由基清除劑腦缺血損傷除發(fā)生在缺血期，更可發(fā)

13、生在缺 血再灌注時(shí)。再灌注期由于氧的重新供應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生, 所產(chǎn)生的損害比缺血期更嚴(yán)重。demerle-pallardy等9發(fā)現(xiàn)，抗氧 化劑bn80933可有效地抑制nos和脂質(zhì)過氧化。在缺血性腦損傷中, 超氧化物歧化酶將超氧陰離子自由基分解成過氧化氫而進(jìn)一步分解, 從而改善腦水腫。2.6細(xì)胞膜穩(wěn)定劑胞二磷膽堿(cit)是細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，能減 少自由基的產(chǎn)生，可恢復(fù)促進(jìn)缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂的合成，抑制磷 脂酶al、a2的活性，減少aa聚集和乳酸合成，恢復(fù)na+-k+-atp酶 的活性，從而改善腦血液循環(huán)和腦組織能量代謝。2. 7抗細(xì)胞凋亡藥現(xiàn)已證實(shí)，應(yīng)用細(xì)胞凋亡抑制劑如caspase

14、抑制劑、bcl-2等可縮小缺血性卒中的病灶體積，減輕神經(jīng)功能損害。 huey等10研究發(fā)現(xiàn)，caspase-3抑制劑可顯著抑制缺血易損區(qū) caspase-3的活性，阻止聚adp核糖多聚酶裂解，從而抑制神經(jīng)元凋 亡。3展望腦缺血后，興奮性氨基酸中毒、ca2+超載、自由基損傷、炎癥反 應(yīng)以及細(xì)胞凋亡等均參與了缺血性腦卒中的發(fā)病過程，近年研究發(fā)現(xiàn) 腦梗死病理綸理改變與損傷級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，其機(jī)制主要包括興奮性毒 性(excitotoxicity)> 梗死周圍去極化(pid)、炎癥(inflammation) 和程序性細(xì)胞死亡(pcd)等4種機(jī)制。四種機(jī)制之間相互作用，相 互影響，在發(fā)生時(shí)間上有重疊

15、和互相聯(lián)系，共同導(dǎo)致了缺血性腦卒中 的發(fā)生、發(fā)展。因此，通過研究缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制及不損傷機(jī)制 之間的關(guān)系，從各個(gè)環(huán)節(jié)干預(yù)該病的病理過程，有望找出新的藥物作 用靶點(diǎn)和治療藥物，從而能有效的預(yù)防和治療該病。參考文獻(xiàn)：1 yi-bing, 0. and g.rg. cellular neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia： bcl-2 family proteins and protection of mitochondrial functionjcell calcium, 2004, 36 (3-4)2 n, j.essential ro

16、le of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell deathjnature, 2001, 410： 6828.3 celine, c. apoptosis-inducing factor (aif)： a novel caspase-independent death effector released from mitochondria.j. biochimie, 2002, 84 (2-3).4 grigoriev, v. v. neuroprotective effect of nimodipine

17、andnooglutyl in rats with experimentally produced hemorrhagic stroke jjournal of the neurological sciences, 2009, 283 (1) <!endprint-> <!-startprint->5eileen, m,d. deborah, and m. jamessipatrigine and oligodendrocyte and axonal pathology following transient focal cerebral ischaemia in th

18、e ratj. neuroreport, 2003.14 (3)6 nerijus, l and n .andrea. riluzole blocks persistent na+ and ca2+ currents and modulates release of glutamate via presynaptic nmda receptors on neonatal rat hypoglossal motoneurons in vitroj european journal of neuroscience, 2008, 27 (10).7 a, h. g. , d.s, and a e. the neuroprotective agent ebselen modifies nmda receptor function via the redox modulatory sitej.journal of neurochemistry, 2001, 78 (6)8 周翠，張光毅.y-氨基丁酸受體活化增強(qiáng)神經(jīng)型一氧化氮合 酶磷酸化對缺血性腦損傷的保護(hù)作用j山西醫(yī)藥雜志,2010(10)： 899-901.9 c, d.-p., et al.in vitro antioxidant neuroprotective activity of bn 80