PK基礎(chǔ)參數(shù)濃AUC曲線下面積藥物暴露的時(shí)間

1、1會(huì)計(jì)學(xué)PK基礎(chǔ)參數(shù)濃基礎(chǔ)參數(shù)濃AUC曲線下面積藥物暴露曲線下面積藥物暴露的時(shí)間的時(shí)間2概念藥代動(dòng)力學(xué)（PK） 藥效動(dòng)力學(xué)（PD） PK/PD治療劑量途徑 血漿濃度效應(yīng)作用部位3 4PK基礎(chǔ) 吸 收分 布消 除Resorption=Absorption + first pass effect5 6 吸收吸收78 ) -6-5-4-3-2a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被飽和910 11 12 l 肝代謝，還有腸、肺、血液肝代謝，還有腸、肺、血液 l 代謝代謝 = 酶類酶類 抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng)抑制、誘導(dǎo)、互動(dòng) 基因、年齡、環(huán)境的影響基因、年齡、環(huán)境的影響 區(qū)

2、域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個(gè)別差異性 冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同13 14 15 16 Resorption17 18 1920制定I期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問(wèn)題？如何確定起始劑量？如何進(jìn)行劑量分組？如何確定最大耐受劑量？為什么要進(jìn)行單劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？為什么要進(jìn)行多劑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究？是否需要進(jìn)行特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究？是否需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究21u 起始劑量：來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的 劑量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)換算成人體劑量后的一個(gè)分量 （e.g.,half log or less）。制定I

3、期臨床研究方案經(jīng)常遇到的問(wèn)題22確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻(xiàn)：I期研究起始劑量的確定FDA 對(duì)于I期臨床研究提出了人體等效劑量HED (human equivalent dose)的概念，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價(jià)藥效的人體劑量。 23 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始劑量的

4、確定24動(dòng)物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標(biāo)準(zhǔn)體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數(shù)0.08980.08860.10770.1057系數(shù)S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a(chǎn)6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。 Db=Da.R

5、ab（Da和Db是標(biāo)準(zhǔn)體重劑量，mg.kg-1 , Rab是換算系數(shù)）舉例：I期研究的起始劑量確定25抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布26抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布27抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小 舉例：改良Fibonacci 固定百分?jǐn)?shù)遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級(jí)均應(yīng)比上一級(jí)多33%。 對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到

6、MTD就可停止爬坡。 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布29抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布30I期研究方案的設(shè)計(jì)問(wèn)題 如何確定最大耐受劑量？l 遇到不良事件是否立刻停止試驗(yàn)？l 已達(dá)到方案預(yù)先設(shè)計(jì)的最大耐受劑量是否停止試驗(yàn)？l 毒性分級(jí)表（輕、中、重、危及生命）常見(jiàn)的問(wèn)題是：劑量間隔過(guò)大導(dǎo)致安全性問(wèn)題或I期試驗(yàn)未達(dá)到最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗(yàn)的劑量范圍，未能達(dá)到有效劑量。推薦使用毒性分級(jí)表31U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administra

7、tionCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 200532Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT, AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x U

8、LN 1.75 x ULN*when accompanied by any increase in Liver Function Test舉例：FDA毒性分級(jí)表33抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布34抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布35抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布36l 單獨(dú)的耐受性試驗(yàn)l 與耐受性試驗(yàn)結(jié)合的藥代試驗(yàn)l Intensive 藥代試驗(yàn)37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)1. 單次給藥（線性藥代動(dòng)力學(xué)研究）2. 多次給藥（穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究）3. 食物的影響4.

9、 藥物 藥物相互作用5. 代謝產(chǎn)物的PK38SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)1. 肝功不全2. 腎功不全3. 老年人4. 兒童5. 其他：患者及不同種族39抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布40開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲雙盲、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲雙盲、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)41開(kāi)放、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)

10、、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)42開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)43肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)老年受試者的藥代動(dòng)力學(xué)兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)兒童受試者的藥代動(dòng)力學(xué)44SFDASFDA指導(dǎo)原則：至少指導(dǎo)原則：至少8 8例例一般不需要一般不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算45SFDASFDA指導(dǎo)原

11、則：男女各半（在使用盲法時(shí)可指導(dǎo)原則：男女各半（在使用盲法時(shí)可能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）能出現(xiàn)數(shù)目不等的情況）46根據(jù)根據(jù)SFDASFDA指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則因試驗(yàn)方案而異因試驗(yàn)方案而異47SFDASFDA指導(dǎo)原則：至少指導(dǎo)原則：至少9 9個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn)避免第避免第1 1個(gè)取血點(diǎn)是個(gè)取血點(diǎn)是CmaxCmax在消除相應(yīng)至少有在消除相應(yīng)至少有3 3個(gè)取血點(diǎn)個(gè)取血點(diǎn)取血至取血至3-53-5個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至個(gè)消除相半衰期或血藥濃度降至CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。48Conc.Conc.CmaxCmaxt tmaxmax標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高標(biāo)準(zhǔn)曲線下限濃度太高TimeTime

12、開(kāi)始采樣時(shí)間太晚開(kāi)始采樣時(shí)間太晚標(biāo)準(zhǔn)曲線上限標(biāo)準(zhǔn)曲線上限CminCmin1/101/20 1, 關(guān)系是先凹(C C50)，總體上是S形曲線關(guān)系 (在線性坐標(biāo)時(shí))。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) g = 0.5g = 5g = 2g = 1藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?1藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?2藥代/藥效動(dòng)力學(xué)鏈?zhǔn)窖芯?3Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度Cp和效應(yīng)部位之間引入一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)， k1e和ke0是微小的常數(shù)

13、2. 估計(jì)參數(shù)使Ce與效應(yīng)同步3. 給出Ce的直接濃度效應(yīng)關(guān)系PK model for Cpk1eEffect siteCeke084)1 (*)1 (*50*maxtkeotkeoeCpECeCpEE定義- Emax :為最大效應(yīng)- EC50 :給出50%Emax 時(shí)的受體部位藥物濃度- Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數(shù)85TimeEffectTimeConcentrationCpCe在Ce 與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系8687研究目的研究目的49/1028889舉例舉例1: S11: S190)*I1 (*:150m0gggCpICCpEIEqax舉例舉例1: S11: S1E0 : Bi

14、omarker X 基線值，Imax : 給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50 : 達(dá)到最大抑制效應(yīng)時(shí)的濃度，g : Sigmoidicity 因子，Cp : 血漿藥物濃度91在靜脈和口服給藥后，在 Biomarker X 和 S1 血漿濃度之間PK/PD關(guān)系舉例舉例1: S11: S192舉例舉例1: S11: S1050100150200250110100100010000100000S1 (ng/ml)VEB (Beats/min)Observed data after PO admPKPD model after PO admObserved data after IV admPK

15、PD model after IV admLowerUpperImax(%)9065115IC50 po(ng/ml)743510976IC50 iv(ng/ml)201012552765IC20 po(ng/ml)318IC20 iv(ng/ml)861E0 (beats/min)169151187g1.60.912.395% CIParameterEstimate93舉例舉例1: S11: S194u Cmaxu Tmaxu 半衰期u 線性藥代劑量范圍u 蓄積比u PK/PD & Pop PK與II期給藥方案關(guān)系密切的藥代參數(shù)95結(jié)果的分析是許多研究報(bào)告中缺乏的，研究者應(yīng)該對(duì)研究結(jié)

16、果逐一進(jìn)行分析。例如：u 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系u Cmax、Cav與有效濃度的關(guān)系u Tmax與起效時(shí)間的關(guān)系u T1/2、AUC與給藥頻率的關(guān)系u 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系 I期研究數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)研究ICH E396I期研究質(zhì)量對(duì)后續(xù)研究的影響l 安全性數(shù)據(jù)的收集與評(píng)價(jià)：是否繼續(xù)開(kāi)發(fā)l PK數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：給藥方案是否正確l 產(chǎn)品說(shuō)明書的內(nèi)容97I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。是在人體上進(jìn)行新藥研究的起始期，為制定給藥方案給藥方案提供依據(jù)。I期臨床研究可為后續(xù)研究提供以下數(shù)據(jù)（可覆蓋將來(lái)藥品說(shuō)明書的大部分內(nèi)容）：u人體最大

17、耐受劑量（MTD）-耐受性試驗(yàn)u線性藥代動(dòng)力學(xué)范圍（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）-單劑PK研 究u穩(wěn)態(tài)參數(shù)（蓄積比與波動(dòng)系數(shù)）-多劑PK研究u有效劑量范圍-PK/PD Linku服法-進(jìn)食對(duì)口服吸收的影響、半衰期對(duì)給藥次數(shù)的影響u劑量調(diào)整-特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物-藥物相互作用、代謝產(chǎn)物PKu不良事件I期研究的目的與作用說(shuō)明書9899I期臨床試驗(yàn)研究室的組織結(jié)構(gòu)與管理以北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床研究室為例100SOP總數(shù)：總數(shù)：157157個(gè)個(gè)各種工作表單：各種工作表單：196196個(gè)個(gè)Updated: Oct 24, 2008101102103104105l 包括48臺(tái)床邊監(jiān)護(hù)儀在內(nèi)的各類

18、臨床設(shè) 備168168臺(tái)套l EDC系統(tǒng)1套l 擴(kuò)音系統(tǒng)1套l 環(huán)境溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng)1套I期臨床試驗(yàn)病房的儀器設(shè)備106l 包括4臺(tái)LC-MS/MS在內(nèi)的各類分析設(shè)備3939臺(tái)套l 實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)1套（Watson LIMS）l 實(shí)驗(yàn)室溫度濕度監(jiān)控系統(tǒng)1套生物分析實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備107108化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則 二五年三月 已頒布109110感謝您的參與，歡迎提問(wèn)!111 112 113 114開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)115SFDASFDA指導(dǎo)原則：至少指導(dǎo)原則：至少9 9個(gè)點(diǎn)個(gè)點(diǎn)避免第避免第1 1個(gè)取血點(diǎn)是個(gè)取血點(diǎn)是CmaxC