合成雄激素-文檔資料

1、1第十五章 性激素和腎上腺皮質(zhì)激素（ Sex Hormones and Adrenocorticoids ） 2第一節(jié)第一節(jié) 甾類的化學(xué)和作用機理（甾類的化學(xué)和作用機理（Chemistry and Action Mechanism of Steroids） 一、化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)一、化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體化學(xué) 紙平面上方或前方為紙平面上方或前方為-面面（其上取代基用（其上取代基用實線實線表示）；表示）； 紙平面下方或后方為紙平面下方或后方為-面面（其上基（其上基團用團用虛線虛線表示）。表示）。 CH3CH3ABCDHHH12345106789111213141516171819202122232425

2、26273（一）（一）5-系和系和5-系系甾核四個環(huán)的實際稠合方式主要表現(xiàn)為甾核四個環(huán)的實際稠合方式主要表現(xiàn)為A/B順式（順式（cis）和反式（）和反式（trans）兩種，其）兩種，其特征是特征是5-H的取向，即的取向，即5-H和和5-H。甾類。甾類化合物由此可分為化合物由此可分為5-系和系和5-系兩大類。系兩大類。 45-系5-系：甾類化合物中A/B為反式稠合，5H為型，該類甾類化合物稱為5-系。HHHtranstransoidtranstransoidtransCH3CH3589101413反式反式AB55-系5-系：甾類化合物中，A/B為順式稠合，5H為型，稱為5-系。 CH3CH3HH

3、HcisCH3CH3BA順式順式6（二）直立鍵（二）直立鍵（Axial）和平伏鍵）和平伏鍵（Equatorial） 與環(huán)平面垂直的鍵稱為與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵直立鍵或或a鍵鍵；與環(huán)平面；與環(huán)平面平行的鍵稱為平行的鍵稱為平伏鍵平伏鍵或或e鍵鍵。 ,e a ,e a7二、結(jié)構(gòu)分類和命名二、結(jié)構(gòu)分類和命名母核名母核名 5-孕甾烷孕甾烷 Pregnane 5-雄甾烷雄甾烷 Androstane5-雌甾烷雌甾烷 Estrane結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特征特征C17乙基乙基C10角甲基角甲基C13角甲基角甲基H3CH3CHCH3HCH3CH3H8OOOOHOR 可的松可的松（Cortisone）RH 17,21,21

4、二羥基孕甾二羥基孕甾4 4 烯烯3,11,203,11,20三酮三酮17,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,11,20-trioneR=CH3CO 17a，21二羥基孕甾二羥基孕甾4烯烯 3，11，20三酮三酮21-醋酸酯醋酸酯 17,21-dihydroxy-pregn-4- en-3,11,20-trione 21-acetateOO 黃體酮黃體酮（Progesterone）孕甾孕甾4烯烯3，20二酮二酮Pregn- 4-en-3, 20-dione9OHO 睪酮睪酮（Testosterone）17羥基雄甾羥基雄甾4 4烯烯3 3酮酮OHHO 雌二醇雌二醇（Estradi

5、ol）雌甾雌甾1，3，5（10）三烯三烯3，17二醇二醇17-hydroxy-androst-4-en-3-oneestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol10第二節(jié)第二節(jié) 雄激素和同化激素雄激素和同化激素一、概述一、概述OHO雄素酮, 1931OHO去氫表雄酮, 1934OHO睪酮, 193511睪酮、雌二醇和黃體酮的生物合成HOO孕烯醇酮5烯3 羥基甾脫氫酶3氧甾4烯異構(gòu)酶OO黃體酮17羥化酶HOOOH17a-羥基孕烯醇酮17，20裂解酶OHO去氫表雄酮12OO雄烯二酮芳構(gòu)酶OHO雌酮OHO睪酮芳構(gòu)酶OHHO雌二醇5烯3 羥基甾脫氫酶3氧甾4烯異構(gòu)酶13二、合成雄激素和

6、同化激素（一）合成雄激素（二）同化激素14（一）合成雄激素（一）合成雄激素1. 為增加睪酮的作用持續(xù)時間，將17羥基酯化，得到睪酮的長效衍生物。2. 在17位增加一個甲基，不易代謝，可以口服。甲睪酮具有口服活性。OROR=H 睪酮RCH3CH2CO- 丙酸睪酮R=CH3(CH2)5CO- 庚酸睪酮R=C6H5CH2CO- 苯乙酸睪酮15甲睪酮甲睪酮（MethyltestosteroneMethyltestosterone）OHOCH31717羥基羥基17 17 甲基雄甾甲基雄甾4 4烯烯3 3酮酮17-hydroxy- 17-methylandrost-4-en-3-one16甲睪酮的合成甲睪

7、酮的合成AcOO醋酸孕雙烯醇酮HONH2.HCl肟化AcONHOPOCl3貝克曼重排NHCOCH3AcO水解HClOAcO醋酸去氫表雄酮17OHAcO格氏反應(yīng)CH3MgBrCH3H2SO4水解OHHOCH3沃氏氧化OHOCH3(CH3)2CHO3Al環(huán)己酮甲睪酮甲睪酮18（二）同化激素（二）同化激素OHOCH3HOH2. 102. 10位無甲基位無甲基的雄激素苯的雄激素苯丙酸諾龍丙酸諾龍OCOCH2CH2C6H5O羥亞甲基羥亞甲基 19去甲基去甲基 1. 2位取代位取代的甲睪酮的甲睪酮羥甲烯龍羥甲烯龍同化作用是甲睪酮的3倍雄激素作用其為1/2同化作用與母體相同雄激素作用大為降低19三、構(gòu)效關(guān)系

8、三、構(gòu)效關(guān)系全反式甾類骨架；3酮和3OH的引入增強活性；17OH對活性至關(guān)重要，其酯化物有長效作用；17甲基引入使具口服作用。2位引入如羥亞甲基等基團，增強同化活性，19去甲雄激素能增加同化作用。20第三節(jié)第三節(jié) 雌激素雌激素OHO雌酮OHHO雌二醇16 羥化酶16a羥化酶OHO16 羥基雌酮OHOHHO雌三醇OH不能口服不能口服 21雌激素的結(jié)構(gòu)特征（1）雌激素的骨架特征是A環(huán)為芳香環(huán)，沒有C10角甲基。（2）3-位上均有一個酚羥基，在17位必須具有含氧功能團，以C17-羥基效力最強。22一、甾類雌激素一、甾類雌激素（一）雌二醇的酯（一）雌二醇的酯 雌二醇的雌二醇的3和和17都有羥基，通過都

9、有羥基，通過成酯成酯修飾，修飾，使成為使成為長效長效肌肉注射藥物。肌肉注射藥物。OR1ROR=C6H5CO- ,R1=H- 3-苯甲酸雌二醇R=R1=C2H5CO- 3,17-二丙酸雌二醇R1=CH3(CH2)3CO-,R=H 17-戊酸雌二醇23（二）炔雌醇及其醚（二）炔雌醇及其醚解決雌二醇口服問題的成功方法是在17位引入乙炔基來穩(wěn)定17羥基。OHROR=H- 炔雌醇R=CH3- 美雌醇R= 炔雌醚CCH24炔雌醇（Ethinylestradiol）19-去甲17孕甾1，3，5（10）三烯20炔3，17二醇。17-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-d

10、iol炔雌醇比雌二醇在17位增加了乙炔基，此時，17位羥基由仲醇變成叔醇，增加了C17-OH的空間位阻，使叔醇較難氧化和進行軛合反應(yīng)，增加了穩(wěn)定性，延長了時效，所以口服有效。 OHHOCCH25二、非甾雌激素二、非甾雌激素HOOH己烯雌酚OOOHHOOHOOOHHOOHO考邁斯托醇金雀異黃素26三、構(gòu)效關(guān)系甾類雌激素基本結(jié)構(gòu)特征是A環(huán)芳構(gòu)化和3OH。甾類有三個基本要求：17OH； 3OH與17OH之間保持一定距離；是一個平面的疏水分子。雌二醇成酯，長效；17 乙炔基，口服。甾核不是雌激素必需的。HOOHOHHO27第四節(jié)第四節(jié) 孕激素孕激素（Progestins）一、合成的孕激素一、合成的孕激

11、素OO黃體酮HOHOHOHO去氫表雄酮5孕甾烷3，20二醇不能口服28（一）黃體酮的衍生物一）黃體酮的衍生物OOORR=H 無活性R=CH3CO- 口服，有一定活性R=C5H11CO- 己酸孕酮，長效OOOCOCH3CH3醋酸甲羥孕酮OOOCOCH3CH3醋酸甲地孕酮OOOCOCH3Cl醋酸氯地孕酮增強活性，可口服增強活性，可口服增強活性增強活性29（二）（二）17去側(cè)鏈的孕激素去側(cè)鏈的孕激素OHOC CH炔諾酮OHOCCH妊娠素, 1937口服孕激素OO活性增強活性增強1944年，口服孕激素30炔諾酮的合成OOCH2OHH2CrO4氧化OOCOOHHClOOHCCK乙炔化OHOCCH脫羧31

12、 炔諾孕酮炔諾孕酮（18甲基炔諾酮）甲基炔諾酮）OHOC CHOHOC CH孕二烯酮孕二烯酮活性是活性是炔諾酮58倍倍活性是左活性是左炔諾孕酮2倍倍OHC CH去氧孕烯去氧孕烯口服，活性是口服，活性是炔諾酮18倍倍32（二）構(gòu)效關(guān)系（二）構(gòu)效關(guān)系黃體酮引入17OH并酯化，作用時間長；分子中引入6、6CH3、6Cl能增強活性，可口服。 妊娠素移去C19位甲基，活性增強；18位增加一個甲基，活性又可大幅提高；在11位引入亞甲基可使活性進一步提高；在B環(huán)和D環(huán)引入雙鍵也能增強孕激素活性。33四、孕激素拮抗劑 米非司酮OHOCNCH3H3CC CH334第五節(jié) 腎上腺皮質(zhì)激素一、概述 腎上腺位于腎的上

13、內(nèi)側(cè)，其髓質(zhì)分泌兒茶酚胺，而皮質(zhì)合成腎上腺皮質(zhì)激素。35OOOHHOOHOOOHOOH氫化可的松氫化可的松可的松可的松糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素氫化可的松和可的松調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合氫化可的松和可的松調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，有抗炎活性，由于糖代謝發(fā)現(xiàn)較早，稱為成及代謝，有抗炎活性，由于糖代謝發(fā)現(xiàn)較早，稱為糖皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids）。）。同時具有同時具有17-羥基和羥基和11-羥基，或羥基，或11-羰基羰基36OOOHHOOOOHOOOOHOOOHOH皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮去氫皮質(zhì)酮去氫皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮17OH去氧皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮OOOHOHOCHO

14、OOOHHO醛固酮醛固酮鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素留鈉排鉀作用，鹽皮質(zhì)激素留鈉排鉀作用，具有影響體內(nèi)鹽水平衡具有影響體內(nèi)鹽水平衡有的有的17-羥基，有的僅有羥基，有的僅有11位位含氧基團，有的兩者都沒有含氧基團，有的兩者都沒有37 激素基本結(jié)構(gòu)特征皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)特征：C3羰基、4和17-酮醇側(cè)鏈。糖皮質(zhì)激素必須同時具有17-羥基和11-羥基，或11-羰基。鹽皮質(zhì)激素有的17-羥基，有的僅有11位含氧基團，有的兩者都沒有。 38二、糖皮質(zhì)激素的發(fā)展氫化可的松21OH酯化，得前藥，更穩(wěn)定。如醋酸氫化可的松，注射后長效。OOOHORHO氫化可的松 R = H-醋酸氫化可的松 R = CH3CO

15、-氫化可的松琥珀酸鈉 R = Na+ -OOCCH2CH2CO-氫化可的松磷酸鈉 R = Na2O3P-399鹵素，活性與鹵素大小成反比。如氟氫化鹵素，活性與鹵素大小成反比。如氟氫化可的松及其醋酸酯?？傻乃杉捌浯姿狨?。OOOHORHO氟氫化可的松 R = H-醋酸氟氫化可的松 R = CH3CO-F9氟氫化可的松活性增加11倍，鹽皮質(zhì)激素副作用增加300800倍401衍生物，活性強，副作用較低，如潑尼松、衍生物，活性強，副作用較低，如潑尼松、氫化潑尼松。氫化潑尼松。OOOHORHO氫化潑尼松 R = H-醋酸氫化潑尼松 R = CH3CO- 氫化潑尼松磷酸鈉 R = Na2O3P-構(gòu)型由椅式變

16、為船式4116OH引入使鹽皮質(zhì)激素副作用降低引入使鹽皮質(zhì)激素副作用降低OOOHOHHOOHF曲安西龍OOOOCOCH3HOOFCH3CH3曲安奈德42為穩(wěn)定為穩(wěn)定17酮醇側(cè)鏈，引入酮醇側(cè)鏈，引入16甲基，增強活甲基，增強活性，顯著降低鈉潴留副作用，如地塞米松。性，顯著降低鈉潴留副作用，如地塞米松。OOOHOHHOCH3F地塞米松OOOHOHHOCH3F倍他米松436引入甲基或氟，增強活性引入甲基或氟，增強活性O(shè)OOOHHOOFCH3CH3氟輕松F44地塞米松地塞米松具有最強抗炎作用的腎上腺皮質(zhì)激素。OOOHOHHOCH3F45三、構(gòu)效關(guān)系三、構(gòu)效關(guān)系（一）整體分子的構(gòu)效關(guān)系（一）整體分子的構(gòu)效關(guān)系OHOCH3OHOCH3OH全反式的主鏈對于活性是必要的。全反式的主鏈對于活性是必要的。在分子的在分子的面引入大的取代基，分子失去糖原活面引入大的取代基，分子失去糖原活性；在分子的性；在分子的面則沒有這種影響。面則沒有這種影響。46（二）取代基