九膽堿受體激動劑

1、會計學1九膽堿受體激動劑九膽堿受體激動劑第1頁/共74頁Choline acetyltransferaseSerine decarboxylaseCholine N-methyltransferaseHON+HONH2HOCOOHNH2AcetylcholineOON+1231.絲氨酸脫羧酶；2.膽堿N-甲基轉(zhuǎn)移酶；3.膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶E膽堿膽堿乙酰膽堿乙酰膽堿絲氨酸絲氨酸第2頁/共74頁ON+HO毒蕈堿Muscarine煙堿NicotineNMuscarine、Nicotine作用于乙酰膽堿受體產(chǎn)生不同的生理活性作用于乙酰膽堿受體產(chǎn)生不同的生理活性。存在兩種不同類型的乙酰膽堿受體存在兩種不同

2、類型的乙酰膽堿受體 毒覃堿樣膽堿受體（毒覃堿樣膽堿受體（M受體）受體） 煙堿樣膽堿受體（煙堿樣膽堿受體（N受體）受體）第3頁/共74頁n間接作用的擬膽堿藥間接作用的擬膽堿藥促進促進ACh從神經(jīng)末梢釋放的藥物。從神經(jīng)末梢釋放的藥物。第4頁/共74頁第5頁/共74頁第6頁/共74頁受體受體分布分布生理功能生理功能激動劑藥物激動劑藥物拮抗劑藥物拮抗劑藥物MM1大腦皮質(zhì)、海馬、大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動有關(guān)、興奮沖動有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并增加汗功能，并增加汗腺和消化腺體的腺和消化腺體的分泌分泌治療早老

3、性癡治療早老性癡呆呆治療消化道潰治療消化道潰瘍瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等低腦區(qū)和心臟等周圍效應器組織周圍效應器組織引起心肌收縮力引起心肌收縮力減弱、心率降低、減弱、心率降低、傳導減慢傳導減慢有可能用于治有可能用于治療冠心病和心療冠心病和心動過速動過速治療心動徐緩治療心動徐緩性心率失常性心率失常M3腺體和平滑肌腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增小、腺體分泌增加加治療痙攣性血治療痙攣性血管病、手術(shù)后管病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴腹氣脹、尿潴溜溜,降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓,治療青光

4、眼治療青光眼散瞳散瞳, 平滑肌平滑肌痙攣所致的內(nèi)痙攣所致的內(nèi)臟絞痛臟絞痛, 治療治療消化道潰瘍消化道潰瘍M4腺體和平滑肌腺體和平滑肌抑制鈣離子通道抑制鈣離子通道缺乏特異性配基缺乏特異性配基M5大腦大腦孤兒受體孤兒受體缺乏特異性配基缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療早老性癡呆治療高血壓治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌松弛骨骼肌第7頁/共74頁第8頁/共74頁第9頁/共74頁完全擬膽堿藥完全擬膽堿藥M膽堿受體激動劑膽堿受體激動劑N膽堿受體激動劑膽堿受體激動劑可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑第

5、10頁/共74頁H3CON(CH3)3OON+O季胺鹽季胺鹽乙酰氧基乙酰氧基乙撐基橋乙撐基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān) 三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：亞乙基橋：“五原子規(guī)則五原子規(guī)則”: 即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個原子的距離（以不超過五個原子的距離（HCCOCCN），才），才能獲得最大擬膽堿活性能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解乙酰氧基：易于水解 - 若增加位阻，水解減慢若增加位阻，水解減慢, 活性增加，活性增加，氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol

6、 ChlorideH2NON(CH3)3OCH3氨甲?；?，氨基給電子，羰基碳親電性較乙?；档桶奔柞；?，氨基給電子，羰基碳親電性較乙?；档偷?1頁/共74頁CH3OON+(CH3)3N+(CH3)3P+(CH3)3As+(CH3)3S+(CH3)21、季胺基部分的修飾季胺基部分的修飾 被被 、 、 、 取代取代 活性降活性降低低說明說明 ：帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。Se+(CH3)22、乙撐基鏈部分的修飾：主鏈長度影響活性，、乙撐基鏈部分的修飾：主鏈長度影響活性，

7、3個原子活個原子活性顯著降低，性顯著降低，4個原子活性也很低，個原子活性也很低，5個原子活性最高。個原子活性最高。既主鏈為既主鏈為 H-C-C-O-C-C-N 時時M樣作用最好。樣作用最好。第12頁/共74頁第13頁/共74頁H2NOON+(CH3)3第14頁/共74頁OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32. 合成合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（較高（M3），對心血管系統(tǒng)的作），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響用幾乎無影響CO

8、Cl2NH3N(CH3)3第15頁/共74頁第16頁/共74頁OOH3CNNCH3第17頁/共74頁性質(zhì)：性質(zhì)： 1兩個手性碳原子，兩個手性碳原子，3Scis2酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：為用途：為M膽堿受體激動劑。具縮瞳、降低膽堿受體激動劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerizationOOH3CNNH3CORR第

9、18頁/共74頁第19頁/共74頁檳榔堿檳榔堿ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 諾美林Xanomeline第20頁/共74頁第21頁/共74頁AChE的的3個活性點位：個活性點位：1、酯解部位；、酯解部位；2、陰離子部位；、陰離子部位；3、疏水性區(qū)域。、疏水性區(qū)域。1 含含Ser、His，能與，能與 ACh的羰基碳原子結(jié)合；的羰基碳原子結(jié)合；2 含含Glu，有羧基，能和，有羧基，能和ACh的季銨陽離子結(jié)合；的季銨陽離子結(jié)合；3 含含Trp或或Tyr，ACh的季銨陽離子基團可能與芳香氨基酸殘基的季銨陽離子基團可能與芳香氨基酸殘基的的電子作用結(jié)合。電子作用結(jié)合

10、。第22頁/共74頁離子結(jié)合位點酯結(jié)合位點+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯結(jié)合位點離子結(jié)合位點第23頁/共74頁第24頁/共74頁AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反應水解反應酶的復活酶的復活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制劑可逆性抑制劑酶的老化酶的老化不可逆性抑制劑不可逆性抑制劑第25頁/共74頁第26頁/共74頁第27頁/共74頁依色林依色林紅紅第28頁/共74頁溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰

11、氧基甲酰氧基苯銨苯銨性質(zhì)：性質(zhì)：1 腸道破壞，口服劑量遠大于注射劑量腸道破壞，口服劑量遠大于注射劑量N NO ON NO OC CH H3 3C CH H3 3H H3 3C CC CH H3 3H H3 3C C+ +. .B Br rHON+CN+ONO+AChE-Ser-OH + H2OAChE-Ser-OH +. Br-. Br-SerOONAChEOHONNeostigmine Bromide釋放速度慢，延長釋放速度慢，延長并增強乙酰膽堿的并增強乙酰膽堿的作用作用乙酰膽乙酰膽堿酯酶堿酯酶第29頁/共74頁第30頁/共74頁第31頁/共74頁O OH HO OH HH H3 3C CO

12、 ON NC CH H3 3. .H HB Br r石蒜科植物石蒜石蒜科植物石蒜中提取的生物堿中提取的生物堿第32頁/共74頁H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O自中草藥千自中草藥千層塔中分離層塔中分離第33頁/共74頁N NO OC CH H3 3C CH H3 3O OO O乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥第34頁/共74頁AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO老化老化老化老化第35頁/共74頁治療青光眼：異氟林治療青光眼：異氟林:isoflurphate，依可碘酯，依可碘酯echothiophate

13、 iodide殺蟲劑：硫磷殺蟲劑：硫磷parathion，以及脫硫生成的對硝苯磷脂，以及脫硫生成的對硝苯磷脂paraoxone化學戰(zhàn)劑：沙林化學戰(zhàn)劑：沙林sarin、塔朋、塔朋tabun、索曼、索曼soman第36頁/共74頁AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodide碘解磷定碘解磷定Pralidoxime chloride氯解磷定氯解磷定四、乙酰膽堿酯酶復活劑四、乙酰膽堿酯酶復活劑第37頁/共74頁H3CON(CH3)3O季胺鹽季胺鹽乙酰氧基乙酰氧基乙撐基橋乙撐基

14、橋亞乙基橋：亞乙基橋：結(jié)構(gòu)中可分幾部分，各部分對活性的貢獻怎樣？結(jié)構(gòu)中可分幾部分，各部分對活性的貢獻怎樣？帶正電的季銨氮是必須的，帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性。膽堿活性。主鏈長度影響活性，主鏈長度影響活性，5個原子活性最高。既主個原子活性最高。既主鏈為鏈為 H-C-C-O-C-C-N 時時M樣作用最好。樣作用最好。n應符合應符合5原子原則，即若為甲酰原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。、丙酰、丁酰則活性下降。n若為芳香酸或更大基團的酸取代若為芳香酸或更大基團的酸取代時，轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A活性。時，轉(zhuǎn)變

15、為抗膽堿活性。n可用不易水解的基團如氨甲酰取可用不易水解的基團如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。代乙酰氧基，不易水解。第38頁/共74頁去極化型：氯化琥珀膽堿去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨臨床治療消化臨床治療消化性潰瘍、散瞳性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞導致的內(nèi)臟絞痛痛（神經(jīng)節(jié)阻（神經(jīng)節(jié)阻斷劑）；降斷劑）；降低血壓，用低血壓，用于于 治療重癥治療重癥高血壓高血壓 （神經(jīng)肌肉阻（神經(jīng)肌肉阻斷劑）；骨骼斷劑）；骨骼肌松弛，用于肌松弛，用于麻醉輔助藥麻醉輔助藥第39頁/共74頁第40頁/共74頁歸屬酯類，分為歸屬酯類，分

16、為2部分部分 1）托烷部分，也稱莨菪烷，）托烷部分，也稱莨菪烷，3-位有位有羥基，稱托品，羥基，稱托品， 也稱莨菪也稱莨菪醇，它的穩(wěn)定構(gòu)象：椅式稍穩(wěn)定于船式，但均穩(wěn)定；醇，它的穩(wěn)定構(gòu)象：椅式稍穩(wěn)定于船式，但均穩(wěn)定；2）托品酸，也稱莨菪酸，）托品酸，也稱莨菪酸， 即即羥甲基苯乙酸羥甲基苯乙酸 ，天然的為，天然的為S-構(gòu)型構(gòu)型托品托品莨菪醇莨菪醇托品酸托品酸莨菪酸莨菪酸莨菪烷莨菪烷托烷托烷第41頁/共74頁 1、莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3個手性中心個手性中心C1、C3、C5， 內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 2、莨菪酸莨菪酸 (羥甲基苯乙酸羥甲基苯乙酸) ： Vitali反應，專

17、屬反應反應，專屬反應一個手性中心，一個手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床毒性和活性都大，臨床用用(+)，旋光度不得超過，旋光度不得超過0.4NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.123456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH紫堇色紫堇色-暗紅色暗紅色顏顏色消失色消失*第42頁/共74頁3. 叔胺，堿性較強，叔胺，堿性較強，pKa為為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色，水溶液可使酚酞呈紅色4. 酯鍵：酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射

18、液注意調(diào)注射液注意調(diào)pH 加加1氯化鈉作為穩(wěn)定劑氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃采用硬質(zhì)中性玻璃 注意滅菌溫度注意滅菌溫度5. 用途：對于用途：對于M1和和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機磷受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機磷中毒的解救等。毒性大。中毒的解救等。毒性大。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.123456*第43頁/共74頁NCH3OO.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1， 具左旋性；合成品具左旋性；合成品654-2，外消旋體，外消旋體特點：特點：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型鎮(zhèn)靜藥

19、，全麻前給藥，暈動病，震顫麻痹，狂躁型精精 神病，有機磷中毒及感染性休克。神病，有機磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：環(huán)氧基：脂溶性脂溶性極性極性中樞作用強于阿托品中樞作用強于阿托品第44頁/共74頁NCH3OO.HBrHHOHOH6-羥基：羥基：1.極性大，難以透過極性大，難以透過血腦屏障，中樞作血腦屏障，中樞作用弱用弱2.口服吸收差，注射口服吸收差，注射尿排迅速尿排迅速用途：感染性中毒休用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。攣等。第45頁/共74頁NCH3OO.BrHHOOCH3（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-環(huán)氧環(huán)氧-8

20、-丁基丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基環(huán)氧托烷基托哌溴化物托哌溴化物1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2. 顯莨菪酸的特征反應顯莨菪酸的特征反應3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較 弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥?？诜晃?，肌注或靜注給藥。第46頁/共74頁第47頁/共74頁方框中結(jié)構(gòu)部分與乙酰膽方框中結(jié)構(gòu)部分與乙酰膽堿很相似堿很相似,均為均為氨基醇酯氨基醇酯NCH3OCOCHCH2OH1、醇氧原子與氨基氮原子之間間隔、醇氧原子與氨基氮原子之間間隔3個

21、個C,其構(gòu)象的空間距離其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的與乙酰膽堿的2個碳的距離相當；個碳的距離相當；2、托品的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對維持活性構(gòu)象意義重大。、托品的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對維持活性構(gòu)象意義重大。3、苯環(huán)與乙酰膽堿不同。、苯環(huán)與乙酰膽堿不同。第48頁/共74頁NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)阿托品氨基乙醇酯被認為是氨基乙醇酯被認為是“藥效基本結(jié)構(gòu)藥效基本結(jié)構(gòu)”1在在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應與此的劑上相應與此的R1和和R2部分的較大基團，通過疏水性力或部分的較大基團，通過疏

22、水性力或范德華力與范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當當R1和和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。個環(huán)不一樣時活性更好。第49頁/共74頁如果環(huán)狀基團太大，如果環(huán)狀基團太大，R1和和R2為萘基時無活性，可能為萘基時無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)阿托品R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)也可以稠合成三元氧蒽環(huán)第50頁/共74頁

23、NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)阿托品第51頁/共74頁甲溴貝那替嗪Benactyzine Methobromide鹽酸貝那替嗪Benactyzine Hydrochloride鹽酸羥芐利明Oxyphencyclimine Hydrochloride克利溴銨Clidinium BromideOOHON. HClOOHON+. Br-N+OOHO. Br-OOHONN. HCl第52頁/共74頁哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN發(fā)展方向發(fā)展方向M1受體拮抗劑受體拮抗劑第53

24、頁/共74頁2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副 作用小作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。 OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl1.酯鍵：水解酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃色，遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光并微顯綠色熒光氨基醇酯類氨基醇酯類第54頁/共74頁pirenzepine第55頁/共74頁于于N2膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，使骨骼肌松弛。使骨骼肌松弛。第56頁/共74頁第57頁/共74

25、頁第58頁/共74頁n溴己氨膽堿溴己氨膽堿第59頁/共74頁第60頁/共74頁1、單季銨結(jié)構(gòu)，另一、單季銨結(jié)構(gòu)，另一N原子為叔胺鹽原子為叔胺鹽2、2個個N間隔間隔10-12個個C 有神經(jīng)節(jié)阻斷作用和促進組胺釋放作用，使心率有神經(jīng)節(jié)阻斷作用和促進組胺釋放作用，使心率減慢，血壓下降，還有麻痹呼吸肌，已少用。減慢，血壓下降，還有麻痹呼吸肌，已少用。*第61頁/共74頁1、甾類、甾類2、四氫異喹啉類、四氫異喹啉類第62頁/共74頁具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。具有雄甾烷母核，但無雄激素活性。環(huán)環(huán)A和環(huán)和環(huán)D，各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷，各有一個乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷大手術(shù)的首選藥物大手術(shù)的首選藥物甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑1,1-2,3a, 5a ,16,17)-3,17-雙（乙酰氧基）雄甾烷雙（乙酰氧基）雄甾烷-2,16-二基二基雙雙-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物.泮庫溴銨泮庫溴銨-甾類非去極化型肌松藥甾類非去極化型肌松藥AD第63頁/共74頁1.對稱的對稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)，芐基四氫異喹啉類藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)，2個季個季胺胺N間隔間隔