EGFR基因敏感的突變晚期NSCLC患者治療策略學習教案

1、會計學1EGFR基因敏感的突變晚期基因敏感的突變晚期NSCLC患者治患者治療策略療策略第1頁/共50頁LCMC(美國)MSN(法國)中國日本EGFR17%13%40%50%KRAS22%28%7%15%ELM4-ALK7%2%7%5%BRAF2%2%2%1%HER21%1%NA3%PIK3CA1%1%4%NAPTENNANA6%NAMET擴增1%1%5%4%Nil46%33%29%22%Kris ASCO 2011Planchard ELCC 2012Wu JSMO 2011Mitsudomi JCCO 2010第2頁/共50頁EGFR突變帶來的個體化治療Lynch NEJM 2004Paez

2、 Science 2004第3頁/共50頁Mok et al NEJM 361:947 2009治療亞組交互檢驗 p0.0001EGFR突變陽性EGFR突變陰性吉非替尼 (n=132)卡鉑紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡鉑/紫杉醇處風險患者數(shù):9142100851410002158吉非替尼 (n=91)卡鉑紫杉醇 (n=85)HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼事件數(shù), 97 (73.5%)卡鉑紫杉醇事件數(shù), 111 (86.0%)HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)

3、 p0.0001吉非替尼事件數(shù), 88 (96.7%)卡鉑紫杉醇事件數(shù), 70 (82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0無進展生存概率月月ITT人群協(xié)變量的Cox分析第4頁/共50頁事后分析P值基于包含協(xié)變量WHO PS、吸煙史及性別的邏輯回歸分析吉非替尼卡鉑/紫杉醇OR (95% CI)=3.01(1.79, 5.07)p0.001131 128131 128131 128OR (95% CI)=3.96(2.33, 6.71)p0.001OR (95% CI)=2.70(1.58, 4.

4、62)p0.001n=持續(xù)臨床相關改善的患者比例 (%)OR (95% CI)=0.31(0.15, 0.65)p=0.002898089808980OR (95% CI)=0.35(0.16, 0.79)p=0.011OR (95% CI)=0.28(0.14, 0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009第5頁/共50頁作者研究N (EGFR 突變)RR 中位PFSMok et alIPASS13271.2% vs 47.3%9.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6% vs 37.5%8.

5、4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL8283% vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC8658% vs 15% 9.7 vs 5.2 月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Z

6、hou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, 第6頁/共50頁主要入組標準中心FISH檢測ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化療 (含鉑)ECOG PS 02可測量病灶允許接受過治療的腦轉移N=318克唑替尼 250 mg BID PO, q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或多西他賽75 mg/m2 IV, d1, q21d(n=159)PROFILE 1007: NCT00932893終點 主要PFS (RECIST 1.1, 獨立影像學評估)次要ORR, DCR, DROS安全性 患者報告結果(EO

7、RTC QLQ-C30, LC13)隨機交叉入組到PROFILE1005研究的克唑替尼組a分層因素: ECOG PS (0/1 vs 2), 腦轉移(有/無), 與既往EGFR TKI (是/否)a第7頁/共50頁無進展生存率 (%)1008060402000510152025時間 (月)173933811201744915410患者數(shù)克唑替尼PEM/DOC 克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件數(shù), n (%)100 (58)127 (73)中位PFS (月)7.73.0HR (95% CI)0.49 (0.37-0.64)P 100支且目前正在吸煙或戒煙100支且戒煙1年;

8、 不吸煙：累計吸煙100支或從不吸煙ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分; PD = 疾病進展; q3w = 每3周; ORR = 客觀緩解率; TTP = 至進展時間, ITT = 意向治療人群 終點:PFS (主要終點)OS, ORR, TTP, 分子標志物分析; 安全性; QoL (次要終點)分層因素:EGFR 突變類型(19外顯子缺失突變 vs 21外顯子 L858R點突變)組織學 (腺癌 vs 非腺癌) 吸煙狀態(tài)* (正/曾吸煙 vs 不吸煙)Zhou et al Lancet Oncology 2011第18頁/共50頁處風險患者數(shù)厄洛替尼82 81 73 64 50 4

9、0 20 30GC72 68 60 53 45 39 19 301.00.80.60.40.200510152025303540時間 (月)OSn事件數(shù)n (%)中位OS(月)95% CI厄洛替尼8250 (61)22.6920.0730.39GC7242 (58)28.8522.8731.47Log-rank p=0.6915HR (95%CI): 1.04 (0.691.58)第19頁/共50頁n事件數(shù)n (%)中位OS(月)95% CI接受TKI51 25 (49)31.4427.50NR未接受TKI21 17 (81)11.667.2622.83Zhou et al ASCO 2012

10、0510152025303540時間 (月)1.00.80.60.40.20OS11.6631.44 NR = 未達到Log-rank p1提示吉非替尼緩解的機會更大71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al NEJM 361:947 2009中位至緩解時間6周突變陽性患者突變陰性患者第24頁/共50頁作者研究N (EGFR突變+)RR 中位 PFSMok et alIPASS13271.2% vs 47.3%9.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6% vs 37.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 3405

11、8662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL8283% vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC8656% vs 18%9.2 vs 4.8 月Yang et alLUX Lung 323056% vs 22%11.1 vs 6.9 月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo

12、NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010; Yang et al ASCO 2012取得陽性結果的隨機III期研究數(shù)培美曲塞一線化療1培美曲塞維持治療1貝伐珠單抗一線治療2III期肺癌同步放化療2第25頁/共50頁事后分析P值基于包含協(xié)變量WHO PS、吸煙史及性別的邏輯回歸分析吉非替尼卡鉑/紫杉醇OR (95% CI)=3.01(1.79, 5.07)p0.001131 128131 128131 128OR (95% CI)=3.96(2.33, 6.71)p0.001OR (95% CI)=2.70(1.58, 4.62)p0.001n=持續(xù)臨床相關改善的患者比例 (%

13、)OR (95% CI)=0.31(0.15, 0.65)p=0.002898089808980OR (95% CI)=0.35(0.16, 0.79)p=0.011OR (95% CI)=0.28(0.14, 0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009第26頁/共50頁19外顯子突變患者，吉非替尼治療前與治療1個月后Poon and Mok Oncology 67:174, 2004第27頁/共50頁Porta et al Eur J Resp 37:624, 2011第28頁/共50頁Wu et al Annals Onco

14、logy ePub Nov 2012第29頁/共50頁第30頁/共50頁厄洛替尼吉非替尼中位 PFS (月)1614121086420SLCGEURTAC OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJSG 002WJTOG3405: IIIB/IV期患者 (全組中位PFS 9.2個月)Rosell, et al. NEJM 2009; Janne, et al. ASCO 2010; Zhou, et al. ESMO 2010; Mok, et al. NEJM 2009Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lance

15、t Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010 ; Yang et al ASCO 2012第31頁/共50頁晚期NSCLC腺癌EGFR 21外顯子突變+一線治療PS 0-1隨機厄洛替尼 150mg qd吉非替尼 250mg qd11N= 200例第32頁/共50頁吉非替尼250 mg Qd?？颂婺?25 mg Tid1:1受試者年齡：18 75歲 IIIB 或IV NSCLC預期生存 12周1或2個方案 （1個含鉑方案）PS2至少1個RECIST靶病灶 其他主要PFS (非劣效性)次要 OS ORR DCR TTP HRQoL 安全性探索性EGFR生物標志物

16、終點Sun et al ASCO 2011第33頁/共50頁?？颂婺?(n=199)吉非替尼 (n=196)N%第34頁/共50頁天?？颂婺?(n=28)吉非替尼 (n=39)P=0.761120.2月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.第35頁/共50頁隨機 2:1 根據(jù)EGFR突變種類分層(Del19/L858R/其他)與種族(亞裔/非亞裔)阿法替尼40 mg/d順鉑 + 培美曲塞75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期主要終點: PFS (R

17、ECIST 1.1, 獨立評估)次要終點: ORR, DCR, DoR, 腫瘤縮小, OS, PRO, 安全性, PK IIIB (濕性)/IV期肺腺癌 (AJCC 第6版)EGFR突變(中心實驗室檢測; Therascreen EGFR29* RGQ PCR)主要 PFS分析 (獨立評估)樣本量：需要217個獨立事件數(shù)以檢測到HR 0.64(或中位PFS從7個月延長到11個月)，在5%水平上采用雙側檢驗，90%檢驗效能Yang et al ASCO 2012第36頁/共50頁PFS1.00.80.60.40.20.0處風險患者數(shù)阿法替尼2301801511207750311030Cis/Pe

18、m 1157241211173200PFS (月)0369121518212427阿法替尼n=230Cis/pem n=115PFS事件, n (%)152 (66)69 (60)中位 PFS (月)11.16.9HR (95% CI)0.58 (0.430.78)P=0.000447%22%Yang JC, et al.第37頁/共50頁PFS1.00.80.60.40.20.0處風險患者阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200PFS (月)0369121518212427阿法替尼n=204Cis/pem n=104PFS事件, n (%)130 (64)61 (59)中位 PFS (月)13.66.9HR (95% CI)0.47 (0.340.65)P2b隊列A中30例患者及隊列B中既往未接受治療的患者起始劑量調(diào)整為30mg QD，治療8周后如未出現(xiàn)持續(xù) 1個月的1級毒性，則劑量增至45mg QD隊列B: HER2 突變或HER2 擴增a目標n=25 (仍在入組)第43頁/共50頁自基線變化 (%)20010102030405060708090110PR19外顯子21外顯子100RR=76%第44頁/共50頁1.00.90.80.70.60.50.40.3