固有免疫的組成及其應(yīng)答

1、1會(huì)計(jì)學(xué)固有免疫的組成及其應(yīng)答固有免疫的組成及其應(yīng)答目的要求目的要求1.1.掌握固有免疫的概念及特點(diǎn)；掌握固有免疫的概念及特點(diǎn)；固有免疫系統(tǒng)的組成及其作用：固有免疫系統(tǒng)的組成及其作用：?jiǎn)魏送淌杉?xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、NKNK細(xì)胞的特點(diǎn)及細(xì)胞的特點(diǎn)及主要功能；主要功能；2.2.熟悉固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相熟悉固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相；固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)；固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。答的關(guān)系。第1頁/共55頁第一節(jié)第一節(jié) 第2頁/共55頁第3頁/共55頁微生物屏障微生物屏障皮膚和黏膜表面的正常菌群。皮膚和黏膜表面的正常菌群。第4頁/共55頁血血- -腦屏障腦屏障 由由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)軟

2、腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁血管壁和包在壁外的和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠形成的膠質(zhì)膜組成。能阻擋微生物和質(zhì)膜組成。能阻擋微生物和大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液或腦組織，從而保護(hù)大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液或腦組織，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血血- -胎屏障胎屏障 由母體由母體子宮內(nèi)膜的基蛻子宮內(nèi)膜的基蛻膜膜和和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成?？晒餐M成。可防止母體內(nèi)病原生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保防止母體內(nèi)病原生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免受感染護(hù)胎兒免受感染。 血血- -睪屏障睪屏障 由由血管內(nèi)皮及基膜血管內(nèi)皮及基膜、結(jié)締結(jié)締組織組織和和生精上皮基膜和支持細(xì)胞基底部

3、生精上皮基膜和支持細(xì)胞基底部緊密緊密連接組成的屏障結(jié)構(gòu)，可防止精子與免疫系連接組成的屏障結(jié)構(gòu)，可防止精子與免疫系統(tǒng)接觸。統(tǒng)接觸。 第5頁/共55頁細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。第6頁/共55頁（一）中性粒細(xì)胞（一）中性粒細(xì)胞1.1.主要膜分子主要膜分子 (1)(1)補(bǔ)體受體：補(bǔ)體受體：CR1CR1、CR3 CR3 和和 CR4 CR4 (2)Fc (2)Fc受體：受體：lgG FclgG Fc受體（受體（FcR/FcR/）、）、 IgA FcIgA Fc受體受體 (3)(3)其他膜分子：其他膜分子： LFA-1LFA-1、IL-8RIL-8R等等 第7頁/共55頁第8頁/共55頁

4、第9頁/共55頁(骨骨髓髓) (骨骨髓髓) (骨骨髓髓) (血血液液) (全身各組全身各組織織)骨髓多能干細(xì)胞骨髓多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞前單核細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞(M)單核母細(xì)胞單核母細(xì)胞(骨骨髓髓) 第10頁/共55頁達(dá)）、達(dá)）、B7B7分子分子（靜止巨噬細(xì)胞無表（靜止巨噬細(xì)胞無表達(dá)）。達(dá)）。第11頁/共55頁和和TNF-等。等。第12頁/共55頁第13頁/共55頁第14頁/共55頁NKG2DNKG2D、自然細(xì)胞毒性受體自然細(xì)胞毒性受體NKNK細(xì)胞細(xì)胞FcRFcR（CD16CD16）第15頁/共55頁第16頁/共55頁（四）（四）NKTNKT細(xì)胞細(xì)胞 是表達(dá)

5、是表達(dá)CD56CD56（NK1.1NK1.1）及及TCR-CD3TCR-CD3復(fù)合物的復(fù)合物的T T細(xì)胞細(xì)胞。多為。多為TCRTCR型，少數(shù)是型，少數(shù)是TCRTCR型。型。其其TCRTCR缺乏多樣性，識(shí)別抗原譜缺乏多樣性，識(shí)別抗原譜窄窄，多為直接或間接識(shí)別胃腸粘，多為直接或間接識(shí)別胃腸粘膜上皮細(xì)胞表面由膜上皮細(xì)胞表面由CD1CD1提呈的類提呈的類脂抗原脂抗原，激活后通過穿孔素機(jī)制，激活后通過穿孔素機(jī)制發(fā)揮殺傷作用，亦可經(jīng)發(fā)揮殺傷作用，亦可經(jīng) FasLFasLFas Fas 途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 此外，通過分泌細(xì)胞因子等此外，通過分泌細(xì)胞因子等調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。在抗病毒免疫中調(diào)節(jié)

6、免疫應(yīng)答。在抗病毒免疫中發(fā)揮一定作用。發(fā)揮一定作用。第17頁/共55頁（五）（五）TT細(xì)胞細(xì)胞（1 1）分布：主要分布于腸道、呼吸）分布：主要分布于腸道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織道及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織，在外周血中僅占，在外周血中僅占T T細(xì)胞的細(xì)胞的0.5%-1%0.5%-1%。（2 2）表面標(biāo)志：）表面標(biāo)志：TCRTCR、CD3CD3+ +、多為、多為CD4CD4 CD8CD8 雙陰性，少數(shù)為雙陰性，少數(shù)為CD8CD8+ +單陽性單陽性。（3 3）識(shí)別特點(diǎn)：可直接識(shí)別某些完）識(shí)別特點(diǎn)：可直接識(shí)別某些完整的多肽抗原，如熱休克蛋白（整的多肽抗原，如熱休克蛋白（HSPHSP）、脂

7、類抗原、病毒蛋白等。）、脂類抗原、病毒蛋白等。 （4 4）功能：是皮膚黏膜局部參）功能：是皮膚黏膜局部參與早期抗感染免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞與早期抗感染免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，也具有非特異性殺瘤作用；活，也具有非特異性殺瘤作用；活化的化的 T T細(xì)胞還可分泌多種細(xì)胞因細(xì)胞還可分泌多種細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)。子參與免疫調(diào)節(jié)。 第18頁/共55頁（一）補(bǔ)體系統(tǒng)（一）補(bǔ)體系統(tǒng) 在機(jī)體早期抗感染免疫中具在機(jī)體早期抗感染免疫中具有十分重要的意義，侵入機(jī)體的有十分重要的意義，侵入機(jī)體的多種病原微生物可通過旁路途徑多種病原微生物可通過旁路途徑或甘露聚糖結(jié)合凝集素（或甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBLMBL）途徑而迅速激活補(bǔ)體系

8、統(tǒng)，發(fā)揮途徑而迅速激活補(bǔ)體系統(tǒng)，發(fā)揮溶菌或溶解病毒作用。當(dāng)機(jī)體針溶菌或溶解病毒作用。當(dāng)機(jī)體針對(duì)病原體特異性抗體產(chǎn)生后，形對(duì)病原體特異性抗體產(chǎn)生后，形成的抗原成的抗原- -抗體復(fù)合物也可通過抗體復(fù)合物也可通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，更為有效地經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，更為有效地發(fā)揮抗感染作用。發(fā)揮抗感染作用。 第19頁/共55頁（二）細(xì)胞因子（二）細(xì)胞因子 病原體感染機(jī)體后，可刺病原體感染機(jī)體后，可刺激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。免疫調(diào)節(jié)等作用。 第20頁/共55頁（三

9、）抗菌肽及酶類物質(zhì)（三）抗菌肽及酶類物質(zhì)（1 1）防御素：是一組耐受蛋白酶、富含精）防御素：是一組耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些氨酸的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些有囊膜病毒具有直接殺傷作用。其殺傷機(jī)有囊膜病毒具有直接殺傷作用。其殺傷機(jī)制為通過靜電作用與病原體結(jié)合，導(dǎo)致制為通過靜電作用與病原體結(jié)合，導(dǎo)致病原體死亡；誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，病原體死亡；誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，干擾干擾DNADNA和蛋白質(zhì)合成；致炎和趨化作用和蛋白質(zhì)合成；致炎和趨化作用，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體吞噬、殺傷和清，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體吞噬、殺傷和清除。除。（2 2）溶菌酶：是一種堿性蛋白質(zhì)，廣泛存）溶菌

10、酶：是一種堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。能夠裂解體中。能夠裂解G G+ +菌細(xì)胞壁中菌細(xì)胞壁中N-N-乙酰葡糖乙酰葡糖胺與胺與N-N-乙酰胞壁酸之間的乙酰胞壁酸之間的 -1,4-1,4糖苷鍵，從糖苷鍵，從而導(dǎo)致細(xì)菌溶解、破壞。而導(dǎo)致細(xì)菌溶解、破壞。（3 3）乙型溶素：是血清中一種對(duì)熱較穩(wěn)定）乙型溶素：是血清中一種對(duì)熱較穩(wěn)定的堿性多肽，在血漿凝固時(shí)由血小板釋放的堿性多肽，在血漿凝固時(shí)由血小板釋放，故血清中乙型溶素濃度顯著高于血漿中，故血清中乙型溶素濃度顯著高于血漿中水平。乙型溶素可作用于水平。乙型溶素可作用于G G+ +菌細(xì)胞膜，

11、產(chǎn)菌細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)，但對(duì)生非酶性破壞效應(yīng)，但對(duì)G G 菌無效。菌無效。 第21頁/共55頁 固有免疫應(yīng)答是體內(nèi)固有固有免疫應(yīng)答是體內(nèi)固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子識(shí)別免疫細(xì)胞和固有免疫分子識(shí)別、結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或其它、結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或其它抗原性異物后，被迅速活化，抗原性異物后，被迅速活化，并產(chǎn)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而并產(chǎn)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而將病原體等抗原性異物殺傷、將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過程。清除的過程。 第22頁/共55頁固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答答主要參與的主要參與的細(xì)胞細(xì)胞黏膜上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、樹黏膜上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、突狀細(xì)

12、胞、NKNK細(xì)胞、細(xì)胞、NK TNK T細(xì)胞、細(xì)胞、 T T細(xì)胞細(xì)胞、B-1B-1細(xì)胞細(xì)胞 T T細(xì)胞、細(xì)胞、B-2B-2細(xì)胞細(xì)胞主要參與的主要參與的分子分子補(bǔ)體、細(xì)胞因子、抗菌蛋白、補(bǔ)體、細(xì)胞因子、抗菌蛋白、酶類物質(zhì)酶類物質(zhì)特異性抗體、細(xì)胞因子特異性抗體、細(xì)胞因子作用時(shí)相作用時(shí)相即刻即刻-96-96小時(shí)小時(shí)9696小時(shí)后啟動(dòng)小時(shí)后啟動(dòng)識(shí)別受體識(shí)別受體模式識(shí)別受體，較少多樣性模式識(shí)別受體，較少多樣性特異性抗原識(shí)別受體，特異性抗原識(shí)別受體，胚系基因重排編碼，胚系基因重排編碼，具有高度多樣性具有高度多樣性識(shí)別特點(diǎn)識(shí)別特點(diǎn)直接識(shí)別病原體某些共有高度直接識(shí)別病原體某些共有高度保守的分子保守的分子結(jié)構(gòu)，

13、具有多反應(yīng)性結(jié)構(gòu)，具有多反應(yīng)性識(shí)別識(shí)別APCAPC提呈的抗原肽提呈的抗原肽- -MHCMHC分子復(fù)合物或分子復(fù)合物或B B細(xì)細(xì)胞表位，具有高度特胞表位，具有高度特異性異性作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)未經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，迅速產(chǎn)未經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，迅速產(chǎn)生免疫作用，沒有免疫記生免疫作用，沒有免疫記憶功能憶功能經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，成經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，成為效應(yīng)細(xì)胞后發(fā)揮免為效應(yīng)細(xì)胞后發(fā)揮免疫作用，有免疫記憶疫作用，有免疫記憶功能功能第23頁/共55頁疫應(yīng)答的相互關(guān)系。疫應(yīng)答的相互關(guān)系。第24頁/共55頁單核巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體普通光

14、鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯( (中）中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。璃表面（右）。第25頁/共55頁第26頁/共55頁 模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體(pattern (pattern recognition receptor,PRR)recognition receptor,PRR)主要主要指存在于固有免疫細(xì)胞表面的指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠一類能夠直接識(shí)別結(jié)合病原微直接識(shí)別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體共有的特定分子結(jié)

15、構(gòu)的受體。主要包括主要包括甘露糖受體、清道夫甘露糖受體、清道夫受體、受體、T To ollll樣受體樣受體等。等。 第27頁/共55頁 病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式(pathogen (pathogen associated molecular pattern associated molecular pattern ,PAMP),PAMP) 是模式識(shí)別受體識(shí)別結(jié)合的是模式識(shí)別受體識(shí)別結(jié)合的配體分子配體分子，主要指存在于病原，主要指存在于病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的些共有的特定分子結(jié)構(gòu)特定分子結(jié)構(gòu)。主要。主要包括包括脂多糖、肽聚糖、磷壁酸脂多糖、肽聚糖、

16、磷壁酸、甘露糖、磷脂酰絲氨酸、甘露糖、磷脂酰絲氨酸等。等。 第28頁/共55頁第29頁/共55頁甘露糖受體的配基甘露糖受體的配基: : 主要是甘露糖和巖藻糖殘主要是甘露糖和巖藻糖殘基基等。等。 甘露糖受體的功能甘露糖受體的功能: : 促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體（如分枝桿菌、克雷伯菌、卡氏如分枝桿菌、克雷伯菌、卡氏肺孢子菌和酵母菌等）肺孢子菌和酵母菌等）的吞噬的吞噬作用。作用。 第30頁/共55頁 清道夫受體清道夫受體(scavenger receptor，SR) 這類受體的識(shí)別范圍廣，能這類受體的識(shí)別范圍廣，能與多種配體結(jié)合，清除體內(nèi)雜質(zhì)與多種配體結(jié)合，清除體內(nèi)雜質(zhì)，因此稱清道夫

17、受體。，因此稱清道夫受體。 第31頁/共55頁清道夫受體的配體清道夫受體的配體 乙?；蜓趸阴；蜓趸刃揎椀牡刃揎椀腖DLLDL； 磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞的重（凋亡細(xì)胞的重要表面標(biāo)志）；要表面標(biāo)志）； 細(xì)菌表面成分，如細(xì)菌表面成分，如脂多糖、磷脂多糖、磷壁酸壁酸等。等。 此外，此外，SRSR也參與對(duì)也參與對(duì)喪失唾液酸喪失唾液酸的的陳舊紅細(xì)胞和某些凋亡細(xì)胞陳舊紅細(xì)胞和某些凋亡細(xì)胞的清的清除。除。第32頁/共55頁 T To ollll樣受體樣受體（toll-like toll-like receptorreceptor，TLRTLR） TLRsTLRs是一組與天然免疫密切相是一組

18、與天然免疫密切相關(guān)的受體家族，該家族與果蠅的關(guān)的受體家族，該家族與果蠅的TollToll蛋白家族在結(jié)構(gòu)上有高度同蛋白家族在結(jié)構(gòu)上有高度同源性。源性。 TLRTLR通過識(shí)別不同病原體通過識(shí)別不同病原體的的PAMPPAMP在抗感染天然免疫中發(fā)揮在抗感染天然免疫中發(fā)揮重要作用。重要作用。TLRTLR可對(duì)可對(duì)PAMPPAMP進(jìn)行識(shí)進(jìn)行識(shí)別，引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)能導(dǎo)致炎癥別，引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)能導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，在天然免疫防御中介質(zhì)的釋放，在天然免疫防御中起重要作用。起重要作用。第33頁/共55頁TLRTLR第34頁/共55頁TLRTLR的配體及功能的配體及功能: : 研究表明，研究表明，TLR4TLR4可識(shí)別

19、細(xì)可識(shí)別細(xì)菌的菌的脂多糖脂多糖（LPSLPS），），TLR2TLR2識(shí)識(shí)別別肽聚糖肽聚糖等成分。等成分。第35頁/共55頁N第36頁/共55頁KIR2DLKIR3DLITIM配體：配體：HLA-GHLA-G分分子子KIRKIR家族中家族中抑制性受體抑制性受體結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖第37頁/共55頁KIR2DSKIR3DSITAM+ -+ -DAP-12DAP-12配體：配體：HLA-GHLA-G分子分子KIRKIR家族中家族中活化性受體活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖SSSS第38頁/共55頁ITAMITIMSS+ -DAP-12配體：配體：HLA-EHLA-E分分子子 CD94/NKG2ACD9

20、4/NKG2CKLRKLR家族中家族中抑制性受體抑制性受體和和活化性受體活化性受體結(jié)結(jié)構(gòu)示意圖構(gòu)示意圖SSSS第39頁/共55頁ITAMDAP-10配體：配體：MHC-IMHC-I類鏈相關(guān)類鏈相關(guān)A/BA/B分子（分子（MICA/MICBMICA/MICB）活化性受體活化性受體NKG2DNKG2D結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)示意圖示意圖NKG2D+ -SS第40頁/共55頁NKp46ITAM+ -+ - - DAP-12NCRNCR的分子結(jié)構(gòu)示意圖的分子結(jié)構(gòu)示意圖SS+ - - NKp30NKp44(活化的活化的NK表達(dá)表達(dá))配體：？配體：？SSSS第41頁/共55頁第42頁/共55頁NKNK殺死靶細(xì)胞的特點(diǎn)：殺

21、死靶細(xì)胞的特點(diǎn)：1.1.不不需要抗原致敏需要抗原致敏; ;2.2.非特異性殺傷靶細(xì)胞；非特異性殺傷靶細(xì)胞；3.3.直接直接( (或依賴抗體或依賴抗體ADCC)ADCC)殺傷殺傷靶細(xì)胞靶細(xì)胞; ;4.4.殺傷過程不殺傷過程不受受MHC-MHC-類分子的限類分子的限制。制。第43頁/共55頁第44頁/共55頁第45頁/共55頁睪丸生殖上睪丸生殖上皮：皮：8 8 緊密連接緊密連接7 7 支持細(xì)胞支持細(xì)胞6 6 成熟精細(xì)成熟精細(xì)胞胞5 5 精細(xì)胞精細(xì)胞4 4 次級(jí)精母次級(jí)精母細(xì)胞細(xì)胞3 3 初級(jí)精母初級(jí)精母細(xì)胞細(xì)胞 2 2 精原細(xì)胞精原細(xì)胞1 1 基底膜基底膜第46頁/共55頁細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。第47頁/共55頁第48頁/共55頁NKG2DNKG2D、自然細(xì)胞毒性受體自然細(xì)胞毒性受體NKNK細(xì)胞細(xì)胞FcRFcR（CD16CD16）第49頁/共55頁（二）細(xì)胞因子（二）細(xì)胞因子 病原體感染機(jī)體后，可刺病原體感染機(jī)體后，可刺激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和反應(yīng)，發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。免疫調(diào)節(jié)等作用。 第50頁/共55頁 模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體(pa