引起QT延長的抗菌藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1、引起引起QTQT延長抗菌藥物的延長抗菌藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)20132013年年3 3月月2727日日FDAFDA發(fā)布阿奇霉素的安全通告發(fā)布阿奇霉素的安全通告1 N Engl J Med,2012,23;367(8):774-5;專業(yè)網(wǎng)專業(yè)網(wǎng)站站/2 /有有發(fā)發(fā)生生TdPTdP風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)的的藥藥物物抗菌藥物分類抗菌藥物分類化學(xué)名化學(xué)名商品名商品名備注備注大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素阿奇霉素ZithromaxZithromax克拉霉素克拉霉素BiaxinBiaxin紅霉素紅霉素ErythrocinErythrocin女

2、性女性 男性男性喹諾酮類喹諾酮類莫西沙星莫西沙星AveloxAvelox 司帕沙星司帕沙星ZagamZagam 2 /可能可能發(fā)發(fā)生生TdPTdP風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)的的藥藥物物抗菌藥物分類抗菌藥物分類化學(xué)名化學(xué)名商品名商品名備注備注喹諾酮類喹諾酮類加替沙星加替沙星TequinTequin 0606年撤市年撤市吉米沙星吉米沙星FactiveFactive左氧氟沙星左氧氟沙星LevaquinLevaquin氧氟沙星氧氟沙星FloxinFloxin大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類羅紅霉素羅紅霉素RulideRulide美國禁用美國禁用泰利霉素泰利霉素KetekKetek抗真菌藥抗真

3、菌藥伏立康唑伏立康唑VFendVFend2 /在一定在一定條條件下存在件下存在TdPTdP風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)的的藥藥物物抗菌藥物分類抗菌藥物分類化學(xué)名化學(xué)名商品名商品名備注備注喹諾酮類喹諾酮類環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星CiproCipro 抗真菌藥抗真菌藥氟康唑氟康唑DiflucanDiflucan當(dāng)劑量達(dá)到當(dāng)劑量達(dá)到800mg/d800mg/d可引起可引起QTQT間期延長間期延長伊曲康唑伊曲康唑SporanoxSporanox酮康唑酮康唑NizoralNizoral延長延長QTQT間期間期2 /引起引起QTQT延長延長機(jī)制及臨床表現(xiàn)

4、機(jī)制及臨床表現(xiàn)引起引起QTQT延長機(jī)制延長機(jī)制uQTQT間期間期的長短由心室去極與復(fù)極時(shí)間的長短由心室去極與復(fù)極時(shí)間決定，心室決定，心室復(fù)極延長復(fù)極延長主要是由鉀離子的外流阻斷主要是由鉀離子的外流阻斷引起，外向引起，外向電流主要有電流主要有快速快速延延遲整流鉀遲整流鉀電流（電流（I Ikrkr）和緩慢）和緩慢延遲整流鉀延遲整流鉀電流（電流（I Iksks）很多）很多藥藥物物正是由于正是由于阻斷阻斷了了I Ikrkr而引起而引起QTQT間期延長間期延長33。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)u當(dāng)發(fā)生當(dāng)發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速時(shí)，時(shí)， 病人可出現(xiàn)心悸、病人可出現(xiàn)心悸、暈厥暈厥、抽搐、抽搐，

5、嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心室顫動(dòng)和心源性猝死。嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心室顫動(dòng)和心源性猝死。3蔣桔泉. 藥源性尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生機(jī)制及防治.中國藥業(yè),2009,18(9):1-3.常常見見抗菌抗菌藥藥物引起物引起QTQT延延長長的作用機(jī)制的作用機(jī)制藥物藥物分類分類作用機(jī)制作用機(jī)制臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)大環(huán)內(nèi)大環(huán)內(nèi)脂類脂類阻滯阻滯IkrIkr通道延長通道延長QTQT間期，并促間期，并促進(jìn)進(jìn)EADEAD及及TdPTdP的產(chǎn)生的產(chǎn)生患者心電圖患者心電圖QTQT間期延長及惡性心律間期延長及惡性心律失常，繼之發(fā)生失常，繼之發(fā)生TdPTdP，出現(xiàn)暈厥或，出現(xiàn)暈厥或SCDSCD。喹諾喹諾酮類酮類阻斷心室肌細(xì)胞膜阻斷心室肌細(xì)胞膜IkrI

6、kr，使心肌，使心肌復(fù)極時(shí)間延長復(fù)極時(shí)間延長可為輕度、無癥狀的潛在可為輕度、無癥狀的潛在QTQT間期延間期延長，或在此基礎(chǔ)上誘發(fā)惡性室性心長，或在此基礎(chǔ)上誘發(fā)惡性室性心律失常，如多形性室性心動(dòng)過速、律失常，如多形性室性心動(dòng)過速、TdPTdP，甚至，甚至VFVF。抗真抗真菌藥菌藥經(jīng)肝細(xì)胞微粒體內(nèi)細(xì)胞色素經(jīng)肝細(xì)胞微粒體內(nèi)細(xì)胞色素P450P450依賴性酶系代謝。當(dāng)體內(nèi)依賴性酶系代謝。當(dāng)體內(nèi)藥物濃度過高時(shí)或通過藥物相藥物濃度過高時(shí)或通過藥物相互作用，延長互作用，延長QTQT間期，誘發(fā)間期，誘發(fā)TdPTdP突然暈厥突然暈厥Ikr快速延遲整流鉀電流EAD早期后除極TdP尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速SCD心臟性猝

7、死VF室顫4牛淑冬.抗生素類藥物的致長QT綜合癥作用及其機(jī)制研究進(jìn)展.中外健康文摘,2010.抗菌藥物分類抗菌藥物分類化學(xué)名化學(xué)名商品名商品名備注備注大環(huán)內(nèi)脂類大環(huán)內(nèi)脂類阿奇霉素阿奇霉素ZithromaxZithromax克拉霉素克拉霉素BiaxinBiaxin 紅霉素紅霉素ErythrocinErythrocin 女性女性 男性男性羅紅霉素羅紅霉素RulideRulide 美國禁用美國禁用泰利霉素泰利霉素KetekKetek喹諾酮類喹諾酮類莫西沙星莫西沙星AveloxAvelox 司帕沙星司帕沙星ZagamZagam 吉米沙星吉米沙星FactiveFactive 左氧氟沙星左氧氟沙星Leva

8、quinLevaquin 氧氟沙星氧氟沙星FloxinFloxin 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星CiproCipro 加替沙星加替沙星TequinTequin 0606年撤市年撤市抗真菌藥抗真菌藥伏立康唑伏立康唑VFendVFend伊曲康唑伊曲康唑SporanoxSporanox 氟康唑氟康唑DiflucanDiflucan800mg/d800mg/d可引起可引起QTQT間期延長間期延長酮康唑酮康唑NizoralNizoral延長延長QTQT間期間期2 /能夠進(jìn)一步能夠進(jìn)一步加重加重TdPTdP發(fā)生發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)的因素因素能夠進(jìn)一步加重尖端扭轉(zhuǎn)室速發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素能夠

9、進(jìn)一步加重尖端扭轉(zhuǎn)室速發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素基因基因基因多態(tài)性導(dǎo)致的遺傳易感性增加基因多態(tài)性導(dǎo)致的遺傳易感性增加心功能心功能心動(dòng)過緩、左室肥厚、充血性心衰心動(dòng)過緩、左室肥厚、充血性心衰腎功能腎功能藥物的清除能力受損藥物的清除能力受損性別性別女性女性年齡年齡7070歲歲電解質(zhì)電解質(zhì)高鉀血癥、低鎂血癥高鉀血癥、低鎂血癥藥物因素藥物因素大劑量或快速給藥；應(yīng)用代謝抑制劑；同時(shí)服用大劑量或快速給藥；應(yīng)用代謝抑制劑；同時(shí)服用HERGHERG通道的阻滯劑通道的阻滯劑2 /避免避免TdPTdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)u應(yīng)應(yīng)避免合用避免合用藥藥酶抑制酶

10、抑制類類藥藥物物u同同時(shí)時(shí)不要不要使用使用1 1個(gè)個(gè)以上延以上延長長QTQT的的藥藥物物5黃震華.藥物所致的QT問期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速.中國新藥與臨床雜志，2009，(8)：625628避免避免TdPTdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)避免聯(lián)合應(yīng)用的藥物避免聯(lián)合應(yīng)用的藥物抗心律失常藥抗心律失常藥CNSCNS藥藥抗高血壓藥抗高血壓藥其他其他胺碘酮丙吡胺多菲利特氟卡尼伊布利特普魯卡因胺奎尼丁、奎寧索他洛爾氟西汀氟哌啶醇吩噻嗪匹莫齊特喹硫平利哌酮舍曲林三環(huán)類文拉法辛齊拉西酮芐普地爾依拉地平尼卡地平莫昔普利多拉司瓊氟哌利多磷苯妥英吲達(dá)帕胺美沙酮那拉曲坦沙美特羅舒馬普坦他

11、莫昔芬替扎尼定6熱病(桑福德抗微生物治療指南新譯)(第41版)避免避免TdPTdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)藥物選擇藥物選擇藥物藥物劑量劑量給藥途給藥途徑徑7大大環(huán)內(nèi)酯類環(huán)內(nèi)酯類的的藥藥物物選擇選擇u大環(huán)內(nèi)酯類致大環(huán)內(nèi)酯類致心律失常能力依次為心律失常能力依次為： 紅霉素紅霉素 克拉霉克拉霉素素 阿奇霉阿奇霉素素8 J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25藥藥物的用法用量物的用法用量用法用量用法用量u給藥給藥途途徑徑避免快速避免快速給藥給藥u靜靜脈脈 口服口服uQTQT間間期延期延長長的程度的程度與藥與藥物滴注速度呈正相物

12、滴注速度呈正相關(guān)關(guān)，具有，具有濃濃度依度依賴賴性性。與與靜靜滴滴給藥給藥方式相比，口服相同方式相比，口服相同劑劑量量紅紅霉素出霉素出現(xiàn)現(xiàn)心心臟臟毒性的機(jī)毒性的機(jī)率率較較小小44。4牛淑冬.抗生素類藥物的致長QT綜合癥作用及其機(jī)制研究進(jìn)展.中外健康文摘,2010.藥藥物的用法用量物的用法用量u用量用量劑量劑量對心律失常影響對心律失常影響大劑量氟康唑大劑量800mg/d可引起QT間期延長常規(guī)劑量酮康唑可延長QT間期杜鵬飛等9在抗菌藥物致心律失常115例分析中，有114例在常規(guī)劑量常規(guī)劑量治療時(shí)出現(xiàn)心律失常反應(yīng)；9杜鵬飛. 抗菌藥物致心律失常115例分析. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,31(10):1381

13、-84.監(jiān)護(hù)藥監(jiān)護(hù)藥點(diǎn)點(diǎn)u監(jiān)測監(jiān)測要點(diǎn)要點(diǎn)u只要不存在易感因素，只要不存在易感因素，QTcQTc間間期小的延期小的延長長（10ms500msQT500ms，表明患者有，表明患者有實(shí)質(zhì)實(shí)質(zhì)性危性危險(xiǎn)險(xiǎn)，應(yīng)應(yīng)立即撤立即撤藥藥。u患者心率：患者心率：應(yīng)應(yīng)將將心室心室率控制在率控制在90-11090-110次次/ /分分u電電解解質(zhì)質(zhì)：血：血鉀應(yīng)鉀應(yīng)保持在正常上限保持在正常上限（4.5-5 4.5-5 mmolmmol/L/L）5黃震華.藥物所致的Q-T 間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速.中國新藥與臨床雜志,2009,28(8):625-628挽救措施挽救措施挽救措施挽救措施1010u停停藥藥u藥藥物

14、物治治療療( ( 如如鎂鎂或或異異丙丙腎腎上腺素）上腺素）u非非藥藥物治物治療療方法方法( ( 心心臟臟起搏起搏或用非或用非同步化直流同步化直流電電休克去休克去顫顫) )10藥物致QT間期延長的臨床意義和處理.史美甫.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院結(jié)論結(jié)論u患者高危因素患者高危因素u藥藥物相互作用物相互作用u藥藥物物選擇選擇u給藥給藥途途徑選擇徑選擇u藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)：癥要點(diǎn)：癥狀狀、檢查檢查u搶搶救措施救措施參參考文考文獻(xiàn)獻(xiàn)1Pires dos Santos R, Kuchenbecker R. Azithromycin and the risk of cardiovascular deat

15、h. N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):774-5;2/3蔣桔泉. 藥源性尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生機(jī)制及防治.中國藥業(yè),2009,18(9):1-3.4牛淑冬. 抗生素類藥物的致長QT綜合癥作用及其機(jī)制研究進(jìn)展.中外健康文摘,2010,7(19):95-97.5黃震華.藥物所致的QT問期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速.中國新藥與臨床雜志，2009，(8)：6256286熱病(桑福德抗微生物治療指南新譯)(第41版)7 Frothingham R Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin.pharmacotherapy 2001.21(12):1468-728 Milberg P. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despi