(完整word版)孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點(diǎn)(word文檔良心出品)

1、1 / 9最新資料推薦孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點(diǎn)孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點(diǎn) 李揚(yáng)志，謝梅青中山大學(xué)孫 逸仙紀(jì)念醫(yī)院 孕激素是女性甾體激素，由卵巢黃體產(chǎn)生的孕激素 是孕酮。目前臨床上應(yīng)用的孕激素制劑主要分為天然孕激素和人工合成孕激素兩大類。孕激素制劑臨床應(yīng)用非常廣泛，主要包括以下 3 個(gè)方面：婦科 內(nèi)分泌治療及藥物避孕、輔助生殖領(lǐng)域、圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1孕激素制劑的分類，劑型及使用途徑 1. 1 分類孕激素制劑從其來源，可分為天然孕激素和人工合成孕激素 2 大類。天然孕激素制劑主要有黃體酮針劑、 微粉化黃體酮、 黃體酮膠 囊 （丸） ,地屈孕酮主要分為以下 4 大類:17 -羥孕酮類，為孕酮 衍

2、生物，包括甲羥孕酮、 甲地孕酮、 環(huán)丙孕酮;19-去甲睪酮類, 為睪酮衍生物，包括左炔諾孕酮、 炔諾酮、去氧孕烯、孕二烯酮、 諾孕酯、 地諾孕素；19-去甲孕酮類：包括地美孕酮、 普美孕酮、 曲美孕酮、 諾美孕酮、 醋酸烯諾孕酮、 己酸孕諾酮；螺旋內(nèi)酯 衍生物：屈螺酮。1. 2孕激素劑型及使用途徑主要有 5 種：針劑、片劑、丸劑、膠囊劑（可以口服，也可以置陰道內(nèi)）、緩釋劑（可以置子宮 腔內(nèi)或置陰道內(nèi)，或皮下埋植）。2孕激素制劑的臨床應(yīng)用 天然孕酮和人工合成孕激素有 兩個(gè)共同的特性：抑制下丘腦-垂體系統(tǒng)和轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜。但是，由于合成類孕激素的不同來源，在發(fā)揮孕激素作用的同時(shí)，還可以表現(xiàn)出其他甾體

3、激素樣的作用，特別是長期使用或大量使用時(shí)，如 19-去甲睪酮類可以同時(shí)表現(xiàn)出雄激素樣作用，17 -羥孕酮類可以有糖皮質(zhì)激素樣作用。臨床上還根據(jù)某些合成類的孕激素具有較強(qiáng)的抗雄激素作用,用于對抗高雄激素血癥；螺旋內(nèi)酯衍生物具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，對穩(wěn)定血壓有益。根據(jù)孕激素的不同來源，表 1 較詳細(xì)羅列了各類孕激素生物學(xué) 活性的異同。表 1 孕激素的生物學(xué)效應(yīng)類別制劑孕激素作用 抗Gn 作用抗雌激素作用雌激素作用雄激素作用抗雄激素作用糖皮質(zhì)激素作用抗鹽皮質(zhì)激素作用天然孕酮+ + + - -+ 逆轉(zhuǎn)孕酮 地屈孕酮+ - + - - 17 -羥孕酮類甲羥孕酮+ + - + -甲地孕酉同+ + + -+

4、+ -環(huán)丙孕酉同+ + + + + -氯地孕酮+ + + - - + + - 19-去甲睪酮類左炔諾孕酮+ + + - + 炔諾酮+ + + + + 去氧孕烯+ + + - + 孕二烯酮+ + + - + - + +地諾孕素+ + - + - 諾孕酯+ + + - +-19-去甲孕酮類 諾美孕酮+ + + -普美孕酮+ + +-曲美孕酮+ + + - 螺旋內(nèi)酯衍生物 曲螺酮+ + + -+ - + 注：+表示有活性；表示有弱活性；-表示無活性 2.1 孕激素制劑在婦科內(nèi)分泌治療和避孕藥領(lǐng)域的應(yīng)用孕激素使子宮最新資料推薦內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，發(fā)揮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜及調(diào)整月經(jīng)的作用；通過3 / 9抑

5、制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放，使黃體生成激 素(LH)、卵泡刺激素(FSH)分泌受抑制，從而抑制排卵；使宮頸黏 液減少，黏度增加，子宮內(nèi)膜增殖受抑制，腺體發(fā)育不良而不適于 受精卵著床，從而發(fā)揮避孕的作用。2. 1.1孕激素撤退試驗(yàn) 對于閉經(jīng)患者，用于評估體內(nèi)雌激素水平以確定閉經(jīng)程度。黃體酮 20 mg/d, 肌內(nèi)注射，連用 35 天；地屈孕酮 1020 mg/d, 口服，連用 710 天；甲羥孕酮 10 mg/d, 口服，連用 710 天。如停藥數(shù)日出現(xiàn)撤藥性出血，提示子宮內(nèi)膜已受一定水平的雌 激素影響，表明閉經(jīng)不是缺乏雌激素，而是無排卵所致的孕激素缺 乏，并且排除了子宮性閉經(jīng)

6、。2. 1. 2功血和閉經(jīng) 2. 1. 2. 1止血孕激素使雌激素作用下持續(xù)增殖的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，達(dá)到暫時(shí)止血作用，停藥后撤藥性出血使子宮內(nèi)膜脫落較完全，又稱藥物性刮宮 或內(nèi)膜 脫落法止血。要求患者血紅蛋白不低于 8090 g/L 方可使用。具體用法：黃體酮 20 mg/d,肌內(nèi)注射，連用 35天；地屈孕 酮片 1020mg/d, 口服，連用 57 天；微粉化黃體酮 100200 mg/d, 口服或陰道置藥，連用 57 天；甲羥孕酮片 812 mg/d, 口服，連用 57 天大劑量孕激素長時(shí)間使用可使子宮內(nèi)膜萎縮，達(dá)到止血目的，又稱內(nèi)膜萎縮法。具體用法：甲羥孕酮 68 mg/次，每 68

7、 小時(shí)重復(fù)一次，血止后 3天開始減量，每 3 天減量不超過 1/3,維持量為 48mg/d,連用 21 天停藥；炔諾酮片 5 mg/次，每 68 小時(shí)重復(fù)一次，減量時(shí)機(jī) 和方法同上，至維持量 2. 55mg/d, 連用 21 天停藥；短效復(fù)方 口服避孕藥，12 片/次，每68 小時(shí)重復(fù)一次，減量時(shí)機(jī)和方法 同上,至維持量 1 片/d,連用 21 天停藥。2. 1. 2. 2調(diào)經(jīng)無排卵性功血。A：后半周期療法。對內(nèi)源性雌激素充足而孕激素缺乏所致的無排卵性功血，定期孕激素治療可使雌激素充分的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)撤藥性出血從而保護(hù)子 宮內(nèi)膜，黃體酮 20mg/d,肌內(nèi)注射，連用 510 天；地屈孕酮 102

8、0 mg/d, 口服，連用 10 天；微粉化黃體酮 100200 mg/d, 口 服或陰道置藥，連用10 天；甲羥孕酮 812 mg/d, 口服，連用 10 天，從撤藥性出血第 1215天起使用。B：雌孕激素序貫治療（人工周期）。適用于年輕女性，從月經(jīng)期第 5 天開始每天應(yīng)用雌激素，連用 21 天，最后 10 天加用孕激素，用法用量如后半周期療法。C：雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療（短效復(fù)方口服避孕藥）特別適用于有 避孕要求的生育期女性。最新資料推薦5 / 92有排卵性功血。A：黃體功能不足和子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落。排卵后每日肌內(nèi)注射黃體酮 10 mg,連用 1014 天；或口服地 屈孕酮10 炔諾孕酮宮內(nèi)

9、緩釋系統(tǒng)可顯著減少月經(jīng)量，為暫無生育 要求的患者的一線選擇?？诜琢u孕酮片或炔諾酮也可在一定程度上減少月經(jīng)量，但效果不及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。也可選擇復(fù)方短效口服避孕藥。3閉經(jīng)?？蛇x擇雌孕激素序貫治療或雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療。2. 1. 3多囊卵巢綜合征（PCOS）患者常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)及臨床或生化高雄激素表現(xiàn)，具有抗雄激素活性的孕激素可 在外周雄激素敏感的靶組織中競爭雄激素受體而阻斷雄激素作用，故含有這類孕激素的口服避孕藥可用于有高雄激素臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn) 室檢查為高雄激素血癥的 PCOS 患者的治療，這類孕激素主要有環(huán) 丙孕酮、屈螺酮等。2. 1. 4子宮內(nèi)膜異位癥，子宮內(nèi)膜增生癥 大量孕

10、激素可致子宮內(nèi)膜蛻膜化及萎縮，治療子宮內(nèi)膜增生癥，異位的子宮內(nèi)膜病 灶也有同樣作用，同時(shí)可負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制內(nèi) 源性性激素產(chǎn)生。1連續(xù)使用：口服孕激素：甲羥孕酮（30 mg/d）,炔諾酮（5mg/d）,甲地孕酮(40 mg/d),連用 36 個(gè)月。用于治療子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過長。注射針劑：甲羥孕酮避孕針 150mg 肌內(nèi)注射，每月 1 次，連用 6 個(gè)月。2周期使用：地屈孕酮片，10 mg/次，23 次/日,月經(jīng)周期 第 525天服用，可通過減少前列腺素的合成來緩解子宮內(nèi)膜異位 癥引起的痛經(jīng)，也用于治療子宮內(nèi)膜單純型增生。3局部緩釋：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，用于減輕痛經(jīng)，減少

11、 月經(jīng)量，可逆轉(zhuǎn)增生的子宮內(nèi)膜。2.1. 5 子宮內(nèi)膜不典型增生對于年輕、未生育或要求保留子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生者，可采用高效孕激素治療，密切隨 訪子宮內(nèi)膜的變化。1輕度不典型增生：甲羥孕酮 1030 mg/d,于經(jīng)前 10 天周期性 用藥，或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。2中重度不典型增生：甲羥孕酮 250500 mg/d,甲地孕酮80160mg/d,連用 3 個(gè)月，或局部用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等治 療，治療期間定期診刮送組織學(xué)檢查。2. 1. 6子宮內(nèi)膜癌的激素治療 孕激素受體(PR)陽性的子宮內(nèi)膜癌患者，孕激素可能直接作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞，延緩 DNA 和RNA 的復(fù)制，從而抑制癌細(xì)胞

12、的生長。對雌激素受體(ER)產(chǎn)生降調(diào)節(jié)，通過受體水平以及細(xì)胞內(nèi)酶系 統(tǒng)等拮抗雌激素的作用7 / 9最新資料推薦也可通過對性激素結(jié)合蛋白及生長因子產(chǎn)生影響直接影響癌細(xì) 胞代謝，僅用于子宮內(nèi)膜樣癌，多用于晚期或復(fù)發(fā)患者或年輕，早 期，要求保留生育功能者。以高效、大劑量、長療程為好，46 周可顯效。對癌瘤分化良好，PR 陽性者療效較好，對遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于 盆腔復(fù)發(fā)。可選用甲羥孕酮口服 100 mg/d,甲地孕酮口服 80160mg/d, 連續(xù)用藥 12 年以上。2. 1. 7避孕各種合成類孕激素與雌激素一起組成復(fù)合制劑用于避孕，主要抑制下丘腦釋放黃體生成激素釋放激素（LHRH） , 垂體分泌 FS

13、H 和 LH 減少，同時(shí)影響垂體對 LHRH 的反應(yīng),抑制排卵 前 LH峰，從而抑制排卵，用于避孕。其他單純孕激素的避孕藥物：左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼 月樂），是避孕效果達(dá) 99. 9%的長效避孕方式，并且還有多項(xiàng)額 外治療益處，是治療月經(jīng)過多的可以宮腔內(nèi)局部使用的唯一長效用 藥，使月經(jīng)期更短暫、更輕松，還可以減少盆腔感染機(jī)會；單純孕 激素類長效避孕針，如：普維拉，庚炔諾孕酮注射液；探親避孕藥，如：炔諾酮、甲地孕酮、炔諾孕酮；緊急避孕藥，如：含左炔諾孕 酮或炔諾孕酮。2. 2孕激素制劑在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用用于黃體支持和內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。因人工合成的孕激素具有溶黃體等不利影響，應(yīng)用于輔助生殖 領(lǐng)域的孕

14、激素最好使用天然的或近似天然的孕激素，如黃體酮針劑，微粉化黃體酮或地屈孕酮等。2. 2. 1黃體功能支持由于在促排卵過程中多使用GnRH-降調(diào)節(jié)，停藥后垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速從降調(diào) 節(jié)中恢復(fù)過來，內(nèi)源性 LH 處于低水平應(yīng)及時(shí)進(jìn)行黃體支持；一方 面使用GnRH-降調(diào)周期，另一方面取卵時(shí)致顆粒黃體細(xì)胞減少，黃 體功能不足，對胚胎植入不利，需要取得黃體支持，可于胚胎移植 日開始每日肌內(nèi)注射黃體酮 2060 mg,或口服地屈孕酮片 10 mg, 每日 2 次，或口服（也可以陰道應(yīng)用）微粉化黃體酮軟膠囊 600 mg/d。如已證實(shí)妊娠，可持續(xù)應(yīng)用至孕 12 周。2. 2. 2子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化 孕

15、酮是決定增生期子宮內(nèi)膜向分泌功能轉(zhuǎn)化的主要因素。孕酮能調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮功能，提高子宮內(nèi)膜血流量，增加基 質(zhì)水腫和蛻膜化，促進(jìn)胚胎著床；孕酮還具有免疫抑制作用，通過降 低免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)水平，阻止 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)母體的免疫排斥反應(yīng)，阻止母體對滋養(yǎng)層組織的排斥反應(yīng)；降低縮宮素受體密度，阻斷部 分前列腺素合成，抑制子宮收縮，幫助胚胎定位和著床。對接受贈卵輔助生育的婦女，應(yīng)于贈卵婦女取卵日開始行孕酮治 療，使胚胎和子宮內(nèi)膜發(fā)育達(dá)到類似自然受孕周期的完全同步化，實(shí)現(xiàn)成功移植。最新資料推薦9 / 9由于接受贈卵婦女本身無黃體形成，必須給予外源性孕酮進(jìn)行黃 體功能支持，用法同上。2. 3孕激素制劑在圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用黃體功能不足所致先兆流產(chǎn)者可