(完整word版)PCOS總結(jié),推薦文檔

1、多囊卵巢綜合征總結(jié)多囊卵巢綜合征 ( polycystic ovary syndrome，PCOS)， 1935 年 由Stein 和 Leventhal 兩位學者首先發(fā)現(xiàn)并描述， 當時稱之為 Stein-L eventhal 綜合征，是一種遺傳異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，以稀發(fā)排卵或無排 卵、高雄激素血癥、肥胖及胰島素抵抗為特征。 PCOS 不僅影響患者 生育功能，而且引起代謝失調(diào)，如出現(xiàn)腹型肥胖、胰島素抵抗、血脂 失調(diào)、高血壓等代謝綜合征的表現(xiàn)，在育齡婦女中的發(fā)生率為 7% 10%，是引起無排卵性不孕的主要原因， 臨床主要表現(xiàn)為多毛、 閉經(jīng)、 肥胖等。PCOS 的發(fā)病機制目前尚不明確，一些證據(jù)表明，

2、 PCOS 的 發(fā)病可能受遺傳和表觀遺傳雙重調(diào)控， 而且環(huán)境因素也可能在其中發(fā) 揮一定作用。已有許多報道指出 PCOS 的發(fā)病可能與表觀遺傳有關， 但對于具體機制卻尚無定論。本文對 PCOS 在代謝、基因和蛋白三個 方面的最新研究做一總結(jié)。1.代謝方面1.1 糖代謝肥胖的 PCOS 患者存在更嚴重的糖代謝異常，青春期以胰島素抵 抗和高胰島素血癥為主要特點， 隨著年齡增長糖代謝異常的發(fā)生率逐 漸增加。青春期 PCOSI 型患者具有更嚴重的糖代謝紊亂， 發(fā)生糖耐 量減退及 2 型糖尿病的風險高；FINS、糖負荷后 2 h 血糖及 INS、 HOMA-IR 可能是較好的篩查指標。 PCOS 不孕癥患

3、者普遍存在 IR， 肥胖型患者較非肥胖患者更常見、更嚴重，其中部分 PCOS 患者已 發(fā)生糖代謝異常。PCOS 患者糖代謝紊亂與脂代謝異常明顯相關；雄激 素異常水平與糖代謝異常無關。1.2 脂代謝PCOS 患者早孕期就存胰島素敏感性下降，胰島 B 細胞分泌增加，胰島素抵抗較正常孕婦增加 ,其程度隨孕期進展而增強 ,以中期妊娠增 加明顯。PCOS 孕婦妊娠期血脂全面升高，TG 升高最為明顯。不同 BMI 指數(shù)、胰島素抵抗或雄激素水平 PCOS 患者脂代謝紊亂特點不 同，如 PCOS 組與對照組比較， TG、TC、LDL-C 、HDL -C 水平具 有顯著性差異，而高雄組與非高雄組比較， TG、L

4、DL-C 顯著升高， HDL-C 降低，TC 無明顯差異。Yilmaz 等研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者中 約 70%有血脂代謝障礙，主要表現(xiàn)為高密度脂蛋白降低、高三酰甘 油和低密度脂蛋白升高， 而肥胖患者血脂異常表現(xiàn)更加明顯， 并且在 肥胖患者體質(zhì)量指數(shù)升高的同時也伴隨著三酰甘油的增高。 TSH 與脂 代謝指標有相關性,TSH逸2. 5 mIu/ L的PCOS患者，脂代謝發(fā)生了顯 著的變化。 總之， PCOS 患者脂代謝異常與肥胖和胰島素抵抗有密切 關聯(lián)。1.3 激素代謝多囊卵巢綜合征患者大多具有低脂聯(lián)素表達水平、 高瘦素血癥等 特征，且血清脂聯(lián)素表達水平與瘦素表達水平、 胰島素抵抗嚴重程度 之間

5、存在著負相關性關系， 脂聯(lián)素和瘦素可作此疾病患者遠期出現(xiàn)糖 尿病并發(fā)癥的預測指標之一。磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/AKT )、絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK) 通路是胰島素作用的兩條主要信號途徑，主要完成胰島素調(diào)節(jié)代謝、調(diào)控細胞生存與凋亡的重要生理學功能。 多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)兩 通路狀態(tài)呈現(xiàn)出其特異性，即胰島素信號通路缺陷并 可表現(xiàn)為明顯的胰島素抵抗。雄激素過多在 PCOS 的發(fā)生發(fā)展、臨床表現(xiàn)和遠期并發(fā)癥中扮演 著重要的角色。過多的雄激素是導致 PCOS 發(fā)生的根本原因之一。 雄激素在卵巢中的生理功能及其在 PCOS 發(fā)病中機制有密切關系。多

6、囊卵巢綜合征患者血清激素中卵泡刺激素水平較低，血清中多 見睪酮、黃體生成激素的改變，尤其以黃體生成激素升高較明顯，顯 示與其體內(nèi)激素水平有密切關系。1.4 小分子代謝目前關于 PCOS 的代謝參數(shù)方面的研究有很多，但關于體液中 的小代謝分子的報道卻很少。 北京國家生物醫(yī)學分析中心基于代謝組 學技術，研究了 PCOS 患者血漿代謝分子變化，篩選相關炎癥標記 物，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比， PCOS 患者氨基酸 (亮氨酸、 異亮氨酸、 甲硫氨酸、谷氨酰胺、精氨酸 )、檸檬酸、膽堿 /膽堿磷酸 (GPC / PC) 水平明顯低于正常對照組 ;乳酸、二甲胺 (DMA) 、肌酸、和 n -乙酰糖 蛋白的水平

7、高于正常對照組。 其中，乙酰糖蛋白水平升高表明 PCOS 患者中存在輕度慢性炎癥。有學者對不同表型的 PCOS 患者血漿進 行代謝組學分析，結(jié)果表明，與正常對照組相比， PCOS 患者血漿乳 酸、長鏈脂肪酸、甘油三酯和低密度脂蛋白水平升高，而葡萄糖、磷 脂酰膽堿和高密度脂蛋白水平降低。 此外，PCOS 患者的排卵功能障 礙與絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和鳥氨酸水平升高有關。纈氨酸和亮氨酸水平升高及甘氨酸水平下降可增強胰島素敏感性， 也被 認為是產(chǎn)生遠期糖尿病風險的潛在生物標記物。2.基因方面2.1 影響雄激素生物合成、轉(zhuǎn)運、作用和調(diào)節(jié)的基因2.1.1 CYP17CYP17 位于 10q24

8、.3,其編碼產(chǎn)物細胞色素 P450 (CYP) 17a是卵巢和腎上腺雄激素合成的限速酶，具有 17a羥化酶和 17, 20- 裂解酶活性。有研究表明，PCOS 患者的 CYP17a的表達量和酶活 性均增加。 CYP17a轉(zhuǎn)錄后絲氨酸殘基的磷酸化水平升高，這可能會 提高其 17， 20-裂解酶的活性，從而導致高雄激素血癥。2.1.2 CYP11ACYP11A 位于 15q24,其編碼產(chǎn)物膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scQ 催化膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，這是固醇類激素合成的第一步。 PCOS 患者卵泡膜細胞高表達 P450SCQCYP11A 在翻譯起始點-528bp 處有 一個(TTTTA)n 五核苷酸

9、重復序列，Gharani 等首先報道其微衛(wèi) 星多態(tài)性與 PCOS 發(fā)病相關，而 Gaasenbeek 等通過大樣本研究指出 Gharani 等的研究不可靠。2.2.3 CYP19YP19 基因位于 15p21.1,其編碼產(chǎn)物為芳香化酶，后者催化雄 激素轉(zhuǎn)化為雌激素。有研究表明， PCOS 患者的芳香化酶活性很低， 引起的高雄激素水平可能導致卵泡異常發(fā)展。單核苷酸多態(tài)性(SNP) 分析表明，rs2414096 與 PCOS 相關，并且 A 等位基因與芳香化酶活性正相關。2.2.4 性激素結(jié)合球蛋白（ SHBG）SHBG 是二氫睪酮、睪酮及雌二醇（E2）的轉(zhuǎn)運蛋白，可調(diào)節(jié) 進入靶組織的睪酮和 E2

10、 的量。SHBG 編碼基因位于 17p12-p13。高雄激素或 PCOS 患 者 SHBG水平低，導致可作用于組織的游離雄激素水平升高。2.2.5 雄激素受體（ AR）AR 是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子超家族的成員，其包含 3 個功能結(jié)構(gòu) 域，即反式激活結(jié)構(gòu)域， DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。 AR 編 碼基因位于 Xq11-12 ， 所有的雄激素都通過 AR 來轉(zhuǎn)導信號。2.2.6 促性腺激素及相關基因促性腺激素包括黃體生成激素 （LH ） 和卵泡刺激素 （FSH） , LH 和 FSH共同調(diào)節(jié)固醇類激素的合成以及卵泡的發(fā)育。 雖然促性腺激素 呈脈沖式分泌，并且受月經(jīng)周期的影響，因此作為 PC

11、OS 診斷標準 并不準確， 但促性腺激素與 PCOS 關系的研究一直在進行。2.2 與 IR 和相關異常有關的基因IR 和相關代謝異常在 PCOS 患者家族中具有聚集性， 提示與 胰島素相關的基因可能是 PCOS 的候選基因。221 胰島素（INS）基因和胰島素受體（INSR）基因INS 基因位于酪氨酸羥化酶基因和 IGF-H基因之間，具體 定位于 11p15.5。 INS 基因 5 端調(diào)節(jié)區(qū)域具有 VNTR 多態(tài)性，該 多態(tài)性能導致部分 PCOS 患者出現(xiàn)高胰島素血癥或 IR。222 胰島素受體底物（IRS）基因胰島素與其受體結(jié)合后， 后者發(fā)生自身磷酸化，然后 IRS 發(fā)生磷酸化，與下游效應

12、物如 3 羧基磷脂酰肌醇激酶（PI3K）結(jié)合 并使之激活，從而使胰島素的作用得以實現(xiàn)。2.2.3 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）基因PPAR 屬于核內(nèi)受體，包括-a-B和-Y3 種類型，其中 PCOS 中研究最多的是 PPAR-YPPAR-Y基因位于 3p25, PPAR-丫是脂肪細 胞分化、胞內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)因子。3.蛋白方面3.1 水通道蛋白3.1.1 水通道蛋白與卵巢目前關于 AQP 在卵巢上表達的研究主要集中在卵巢腫瘤方面。AQP1在多種腫瘤血管內(nèi)皮細胞高表達 , 提示其可能參與腫瘤血管 的生成過程。3.1.2 AQP 與脂肪代謝目前的研究認為胰島素抵抗（IR）是 PCO

13、S 的重要病理生理特征，是PCOS 重要的發(fā)病基礎。在正常情況下 , 胰島素抑制 AQP7 基因 的表達。然而在 IR 狀態(tài), 脂肪組織中 AQP7 生成持續(xù)增加。因而肝臟葡萄糖生成異常增加 , 從而打亂葡萄糖平衡。3.2C 反應蛋白（CRP）PCOS 患者體內(nèi)存在慢性亞臨床炎癥反應；其水平與 PCOS 患者胰 島素抵抗程度密切相關。體質(zhì)量正常的多囊卵巢綜合征患者其血清睪酮增高并不增加高敏 C 反應蛋白水平3.3 PTEN 蛋白子宮內(nèi)膜中 PTEN 蛋白表達水平的下降或缺失與 PCOS 患者子宮 內(nèi)膜病變有關 ,且與胰島素抵抗相關。3.4 胰島素受體蛋白PCOS 患者子宮內(nèi)膜的異常增生可能與胰島素受體增加及其與 超生理劑量的胰島素相結(jié)合有關 ; 子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化機制可能與胰島 素受體的表達有關。3.5 一些蛋白因子已經(jīng)證實與 PCOS 相關的蛋白因子有 IG-FBP、EGF、VEGF、 TNF、ICAM-1 、IL-1、Acrp30、TIMP-2、E-selectin、L-selectin 等。4.總結(jié)綜上所述， P