腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、摘要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過程是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)。綜述與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號(hào)通路, 闡明它們的作用機(jī)制對(duì)于探索腫瘤發(fā)病機(jī)制并最終攻克腫瘤具有重要的意義。關(guān)鍵詞:腫瘤;細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)AbstractThe existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduct

2、ion is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance.Key w

3、ord: tumor cell signal transduction 前言信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)是20世紀(jì)90年代以來生命科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題和前沿。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本概念是細(xì)胞外因子通過與受體(膜受體或核受體)結(jié)合,所引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng),直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始的過程1。隨著癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn),細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的闡明,極大地豐富了人們對(duì)細(xì)胞癌變機(jī)制的認(rèn)識(shí)。通過對(duì)癌基因產(chǎn)物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,發(fā)現(xiàn)許多癌蛋白位于正常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的不同部位,對(duì)促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖起著重要的作用。在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中,由于正常

4、的基因調(diào)控紊亂,可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)的異常。與正常細(xì)胞相比,往往一些通路處于異常活躍狀態(tài), 而有一些通路卻傳遞受阻。1與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號(hào)通路1.1 Hedgehog信號(hào)通路:Hedgehog信通路是近年來備受關(guān)注的一個(gè)調(diào)控胚胎發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。Hedgehog信號(hào)通路的異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的形成, 如基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、肺小細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等2。Hedgehog信號(hào)通路主要由3部分組成:Hh信號(hào)肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受體(Ptch、Smo)和下游轉(zhuǎn)錄因子(Gli)。在正常狀態(tài)下,Hh蛋白由其經(jīng)過自我裂

5、解產(chǎn)生的N末端裂解物(Hh-N)與膽固醇或脂?；Y(jié)合, 附著于細(xì)胞模表面。Hh信號(hào)通路的激活是通過配體Hh與跨膜蛋白Ptch結(jié)合, 進(jìn)而解除Ptch對(duì)另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通過下游轉(zhuǎn)錄因子Gli來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog信號(hào)通路成員Shh、Ptch、Smo和Gli-1在結(jié)腸癌、胰腺癌及結(jié)腸腺瘤細(xì)胞中有不同程度的表達(dá), 環(huán)靶明(Smo受體特異性小分子抑制劑)對(duì)Smo高表達(dá)細(xì)胞的生長有明顯抑制作用,從而說明Hedgehog信號(hào)通路可能在部分消化道腫瘤細(xì)胞中被活化3。在肝癌組織和肝癌細(xì)胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)可檢測到差異,環(huán)靶明可使Hedge

6、hog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路各成員的表達(dá)出現(xiàn)不同程度的降低,從而說明原發(fā)性肝癌中Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是活化的,并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用4。1.2 Wnt信號(hào)通路:Wnt信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上保守的信號(hào)途徑,在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關(guān)鍵作用,可調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信號(hào)通路異常5。Wnt信號(hào)通路主要分為3種類型:(1)經(jīng)典的Wnt信號(hào)途徑:通過-連環(huán)蛋白(-catenin)核易位。激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。(2)細(xì)胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制

7、胚胎的發(fā)育時(shí)間和空間。在細(xì)胞水平上,此途徑通過重排細(xì)胞骨架來調(diào)控細(xì)胞極性。(3)Wnt/Ca2+途徑:此途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加并激活Ca2+敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分,如信賴鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶、鈣調(diào)蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T細(xì)胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。一是組成Wnt信號(hào)途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變異導(dǎo)致該途徑關(guān)閉或局部途徑異?；钴S;二是過多的Wnt信號(hào)使整個(gè)途徑都異常活化,細(xì)胞進(jìn)行不必要的增殖;三是沒有Wnt信號(hào)時(shí),細(xì)胞內(nèi)其他的活動(dòng)也會(huì)通過Wnt途徑來刺激或誘發(fā)細(xì)胞乃至機(jī)體不正常反應(yīng)6。在胃癌組織中Wnt通路多呈活化狀態(tài);在癌前病變組織中,雖然存在

8、Wnt途徑的部分因子的表達(dá), 但在這些組織中卻幾乎沒有激活的Wnt通路7。在人的大腸癌中, 90%是Wnt信號(hào)活化的,并不全是通過活化Wnt而導(dǎo)致的,其中70%80%的腫瘤存在有大腸腺瘤息肉蛋白(APC)的突變,其他的10%20%有-catenin的分解抑制的突變8。大腸癌中-catenin的表達(dá)具有極大異質(zhì)性,腫瘤中心區(qū)域分化良好的實(shí)質(zhì)細(xì)胞與正常的大腸上皮-catenin的表達(dá)基本相同,主要表達(dá)在膜上,而-catenin的核累積大部分出現(xiàn)在與間質(zhì)毗鄰的侵襲前沿的腫瘤細(xì)胞內(nèi)9。1.3 酪氨酸激酶受體通路:酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs),具有催化ATP 的

9、磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上,使酚羥基磷酸化而活化的作用10。PTKs在細(xì)胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過程中起著重要的作用。PTKs包括受體型PTKs(receptor tyrosine kinase,PTKs)和非受體型PTKs兩大類11。PTKs具有酶活性的細(xì)胞膜受體(又稱催化性受體),是細(xì)胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白受體,其胞外區(qū)與生長因子配體結(jié)合,然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),大多數(shù)生長因子如表皮生長因子、血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子等的受體均有PTKs活性。有一些受體本身不具有酶活性,但在其胞內(nèi)段有PTKs特異結(jié)合的位點(diǎn),配體與受體

10、結(jié)合后,須通過該位點(diǎn)結(jié)合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基,啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,這類受體也稱為細(xì)胞因了受體超家族,包括干擾素、白細(xì)胞介素、集落刺激因子等。PTKs激活信號(hào)控制著細(xì)胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性。其中一條PTKs激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路是磷酸化后的受體與下游靶點(diǎn)結(jié)合, 激活分裂原激活蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT激酶通路。MAPK是促細(xì)胞分裂的信號(hào),而PI3K/AKT激酶是促細(xì)胞抗凋亡、存活的信號(hào),因此PTKs催化受體磷酸化

11、的最終結(jié)果是促使細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡,與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展直接相關(guān)。已有研究結(jié)果表明,腫瘤患者體內(nèi)bcrabl、EGFR、HER和PKC等蛋白激酶的表達(dá)異常增高,它們都屬于PTKs范疇,特別是EGFR在多種惡性腫瘤如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、宮頸癌、食道癌、前列腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌中都有過度表達(dá)。激活EGFR會(huì)加快腫瘤細(xì)胞繁殖,促進(jìn)腫瘤血管生長,加速腫瘤轉(zhuǎn)移,阻礙腫瘤凋亡12。1.4 轉(zhuǎn)化生長因子-通路:轉(zhuǎn)化生長因子-(transforming growth factor , TGF-)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化,調(diào)控細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成和血管的新生,抑制機(jī)體免

12、疫反應(yīng)等多種生物學(xué)功能,與良惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。哺乳類動(dòng)物TGF-有3種異構(gòu)體:TGF-1、TGF-2、TGF-3,它們分別由3個(gè)明確的基因編碼,然后以LTGF-形式(潛在前體分子)分泌,但需要以成熟的活性形式才能與TGF-受體結(jié)合發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用13。TGF-受體(TR)有3種形式,TR、TR、TR型。TR和TR是跨膜絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Smad19啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)14。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn), TGF-在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中表現(xiàn)為兩種不同甚至截然相反的作用:在腫瘤的早期階段,由于其引起生長周期阻斷的作用,它可作為腫瘤抑制物;在腫瘤進(jìn)展的過程中,TGF-可由腫瘤

13、細(xì)胞和(或)其周圍的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,且細(xì)胞因TGF-的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢生長;在腫瘤生長的晚期階段,TGF-作為腫瘤的促進(jìn)因子,通過刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境15。多項(xiàng)研究顯示,乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌及宮頸癌等均有TGF-的高表達(dá)。許多研究發(fā)現(xiàn),TR復(fù)合物及其下游信號(hào)介導(dǎo)腫瘤抑制通路的構(gòu)建, 使兩條TR/絲氨酸/蘇氨酸激酶鏈?zhǔn)Щ?3。對(duì)于晚期腫瘤,TGF-促進(jìn)腫瘤生長和侵襲,Grady等研發(fā)現(xiàn),在于20%25%的colon腫瘤中,存在TR的失活突變,TR突變也在乳腺、卵巢、胰腺等腫瘤中被發(fā)現(xiàn)16。1.

14、5 核因子-B信號(hào)通路:核因子-B(nuclear factor-B,NF-B)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系17。NF-B是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子,與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān),其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。在多種腫瘤中存在NF-B的活化表達(dá),NF-Bp65是NF-B的活化組分。結(jié)構(gòu)性活化的NF-B與腫瘤形成的幾個(gè)方面有關(guān), 包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化、浸潤轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成等。NF-B的異?；罨瘜?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控, 表現(xiàn)為細(xì)胞無限增殖和自主分

15、裂,腫瘤形成。Hinz等18研究發(fā)現(xiàn)NF-B可以促進(jìn)細(xì)胞周期因子D1(Cy clinD1)等基因的表達(dá)及G1/S期轉(zhuǎn)換功能,從而加速細(xì)胞周期進(jìn)行,并抑制細(xì)胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的NF-B表達(dá)的上調(diào)19,提示其高表達(dá)或過度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用20,21。Dejardin等22報(bào)道NF-B因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實(shí)體腫瘤的標(biāo)志。1.6 整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:整合素(integrin)分布廣泛,屬于細(xì)胞黏附分子家族。研究發(fā)現(xiàn)整合素可以調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)間的

16、黏附。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與ECM間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力23。整合素以兩種構(gòu)型存在:潛伏型(低親合力狀態(tài))和激活型(高親合力狀態(tài))。整合素通過胞外域與ECM,胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號(hào)傳遞。一方面,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過整合素傳導(dǎo),使其活化,從而調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外配體的親和力,這是由內(nèi)向外的信號(hào)傳導(dǎo)過程(inside-out singaling);另一方面,整合素與配體結(jié)合后把胞外信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi), 導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組、基因表達(dá)和細(xì)胞分化等,這是由外向內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程(outside-in signaling)24。

17、整合素表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無腔面,介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管管腔的形成。已發(fā)現(xiàn)表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的整合素有8種,包括11、21、31、51、61、64、v3和v5。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性地高表達(dá)整合素53分子,其被認(rèn)為是誘導(dǎo)腫瘤血管形成的重要的細(xì)胞黏附分子,是判斷腫瘤惡性程度及預(yù)后的可靠指示25。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中,腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起決定作用,而整合素可以使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降，同時(shí)也可以使腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性黏附增加26。2信號(hào)通路之間的相互作用細(xì)胞內(nèi)眾多的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并非毫無聯(lián)系,而是交聯(lián)對(duì)話(cross talk),是錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)

18、,共同協(xié)調(diào)機(jī)體的生命活動(dòng)。信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的交聯(lián)對(duì)話表現(xiàn)為:(1)一條信號(hào)途徑的成員,可參與激活另一條信號(hào)途徑;(2)兩種不同的信號(hào)途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白, 或同一基因而協(xié)同發(fā)揮作用;(3)一種信號(hào)分子可作用幾條信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。3結(jié)語隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入,人們對(duì)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其對(duì)腫瘤生長、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來越了解。但是對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體過程以及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識(shí)還不夠充分。因此,仍然需要深入研究它們的結(jié)構(gòu)功能、表達(dá)調(diào)控及其在生理和病理環(huán)境下調(diào)控的分子機(jī)制, 這樣不僅可以為闡明腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡機(jī)制奠定基礎(chǔ), 也將為更好地從分

19、子水平上研究抗腫瘤藥物提供保障。參考文獻(xiàn):1曾益新.腫瘤學(xué)M.(第2版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2003.2郭麗梅,湯睿,鐘朝暉,等.Hedgehog信號(hào)通路在人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系及肝癌組織中的表達(dá)與意義J.實(shí)用肝臟病雜志, 2009,12(1):5-7.3徐選福,楊文娟,張澤雨,等.Hedgehog信號(hào)通路對(duì)某些消化道腫瘤細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)作用J.中國腫瘤生物治療雜志,2008,15(2):169-172.4王歆光,王維民,吳問漢,等.Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肝癌發(fā)生中的作用J/CD.中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2008,2(2):132-141.5柳華.Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與婦科腫瘤J.現(xiàn)代婦產(chǎn)

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