GMP認(rèn)證全套文件資料0片劑工藝驗(yàn)證

1、目錄片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證文件驗(yàn)證名稱驗(yàn)證文件編號(hào)片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證SMP-VT-4003-011、驗(yàn)證的目的與計(jì)劃1.1 驗(yàn)證的目的1.2 驗(yàn)證計(jì)劃2、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)3、驗(yàn)證方案的起草與審批3.1 驗(yàn)證方案的起草3.2 驗(yàn)證方案的審核3.3 驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)4、片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案4.1 處方工藝及工藝流程4.1.1 處方工藝4.1.2 工藝流程4.2 批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.2.1 批生產(chǎn)記錄4.2.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.3 與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件4.4 工藝驗(yàn)證4.4.1 原輔料處理4.4.1.1 目的4.4.1.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.1.3 收集驗(yàn)證資料4.4.1.4 小結(jié)4.4.2 配料、制粒及干

2、燥4.4.2.1 目的4.4.2.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.2.3 收集驗(yàn)證資料4.4.2.4 小結(jié)4.4.3 整粒4.4.3.1 目的4.4.3.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.3.3 收集驗(yàn)證資料4.4.3.4 小結(jié)4.4.4 總混4.4.4.1 目的4.4.4.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.4.3 收集驗(yàn)證資料4.4.4.4 小結(jié)4.4.5 壓片4.4.5.1 目的4.4.5.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.5.3 收集驗(yàn)證資料4.4.5.4 小結(jié)4.4.6 包衣4.4.6.1 目的4.4.6.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.6.3 收集驗(yàn)證資料4.4.6.4 小結(jié)4.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證4.4.7.1 目的4.

3、4.7.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)4.4.7.3 收集驗(yàn)證資料4.4.7.4 小結(jié)5、驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄5.1 處方工藝及工藝流程5.1.1 處方工藝5.1.1.1 處方5.1.1.2 工藝5.1.1.3 空白片包衣5.2 批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.2.1 批生產(chǎn)記錄5.2.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.3 與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件5.4 工藝驗(yàn)證5.4.1 原輔料處理5.4.1.1 驗(yàn)證資料5.4.1.2 數(shù)據(jù)分析5.4.1.3 小結(jié)5.4.2 配料制粒及干燥5.4.2.1 驗(yàn)證資料5.4.2.2 數(shù)據(jù)分析5.4.2.3 小結(jié)5.4.3 整粒5.4.3.1 驗(yàn)證資料5.4.3.2 數(shù)據(jù)分析5.4.3.3 小結(jié)5

4、.4.4 總混5.4.4.1 驗(yàn)證資料5.4.4.2 數(shù)據(jù)分析5.4.4.3 小結(jié)5.4.5 壓片5.4.5.1 驗(yàn)證資料5.4.5.2 數(shù)據(jù)分析5.4.5.3 小結(jié)5.4.6 包衣5.4.6.1 驗(yàn)證資料5.4.6.2 數(shù)據(jù)分析5.4.6.3 小結(jié)5.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證5.4.7.1 驗(yàn)證資料5.4.7.2 數(shù)據(jù)分析5.4.7.3 小結(jié)6、驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)及批準(zhǔn)6.1 驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)6.2 驗(yàn)證結(jié)果的審核6.3 驗(yàn)證結(jié)果的批準(zhǔn)7、變更后的再驗(yàn)證8、附表：包衣驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)9、附錄1、驗(yàn)證的目的與計(jì)劃1.1驗(yàn)證的目的根據(jù)98版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）的要求，為了保證片 劑在生

5、產(chǎn)過程中質(zhì)量穩(wěn)定，各中間控制符合質(zhì)量要求，保證生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)過程 中的順利進(jìn)行，應(yīng)該對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。1.2驗(yàn)證計(jì)劃本驗(yàn)證以西咪替丁片試生產(chǎn) 990601、990602、990603三批為代表對(duì)片 劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，其中對(duì)于包衣工序因制劑三樓未生產(chǎn)包衣品種，故采用空 白片生產(chǎn)三批來進(jìn)行驗(yàn)證，一旦以后有包衣產(chǎn)品（包括腸溶衣片、薄膜衣片、糖 衣片）時(shí)，再進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證。根據(jù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)中的工藝執(zhí)行情況，各中間控制 情況及成品質(zhì)量進(jìn)行檢查，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析、總結(jié)，得 出驗(yàn)證結(jié)果。2、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)驗(yàn)證參與部門：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、制劑車間驗(yàn)證負(fù)責(zé)部門：生產(chǎn)技術(shù)部3、驗(yàn)證方案的審核與批

6、準(zhǔn)3.1驗(yàn)證方案的起草驗(yàn)證名稱：片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證起草人：編號(hào)：日期：3.2驗(yàn)證方案的審核審核意見:審核人簽名日期生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)人質(zhì)量部負(fù)責(zé)人制劑車間負(fù)責(zé)人3.3驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)批準(zhǔn)意見：批 準(zhǔn) 人：日期：4、片劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案4.1 處方工藝及工藝流程4.1.1 處方工藝 提供西咪替丁片生產(chǎn)處方及現(xiàn)行工藝 提供空白片包衣的處方及工藝4.1.2 工藝流程 用方框圖標(biāo)明片劑生產(chǎn)工藝流程4.2 批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.2.1 批生產(chǎn)記錄1）闡述批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容與形式 2）與本驗(yàn)證有關(guān)的批生產(chǎn)記錄內(nèi)容及存放4.2.2 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 闡述與片劑生產(chǎn)有關(guān)的 SOP 及存檔情況4.3 與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文

7、件 提供空氣凈化系統(tǒng)、 純化水系統(tǒng)、 廠房及設(shè)備的有關(guān)驗(yàn)證文件及驗(yàn)證文件編 號(hào)。4.4 工藝驗(yàn)證4.4.1 原輔料處理4.4.1.1 目的 確認(rèn)原輔料經(jīng)粉碎過篩后粒度及外觀能達(dá)到工藝要求。4.4.1.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粒度應(yīng)符合工藝要求工藝要求：原料粒度小于 100 目，羧甲基淀粉鈉粒度小于 100 目，硬脂酸 鎂粒度小于 40 目。4.4.1.3 收集驗(yàn)證資料對(duì)西咪替丁片三個(gè)批次的生產(chǎn)時(shí)， 原輔料處理的各物料的粒度進(jìn)行過篩分析 并記錄其結(jié)果。4.4.1.4 小結(jié) 對(duì)分析所得結(jié)果進(jìn)行總結(jié)并得到結(jié)論4.4.2 配料、制粒及干燥4.4.2.1 目的：確認(rèn)原輔料在配料、混合、

8、制粒中各項(xiàng)質(zhì)量控制指標(biāo)均能達(dá) 到以要求。4.4.2.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合內(nèi)控要求< 3%項(xiàng)目 預(yù)混含量均勻一性 顆粒水分4.4.2.3 收集驗(yàn)證資料按工藝處方根據(jù)濕法制粒機(jī)制性能，以 46kg 原料為一料投入量，對(duì)三個(gè)批 次西咪替丁片制粒干燥生產(chǎn)時(shí)， 在不同工藝條件下的預(yù)混含量及其均一性， 干燥 的顆粒水分進(jìn)行考查，收集并記錄所得結(jié)果。4.4.3.4 小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)及工藝參數(shù)進(jìn)行分析總結(jié)得出結(jié)論4.4.3 整粒4.4.3.1 目的確認(rèn)整粒后，顆粒大小均勻度能否達(dá)到工藝要求。4.4.3.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)顆粒率70%能通過 14 目篩但不能通過 80 目篩的顆?？傊兀?kg ）顆粒率=

9、 X100%所稱取顆粒重量4.4.3.3 收集驗(yàn)證資料三批次西咪替丁片干燥后 14 目篩下進(jìn)行整粒，對(duì)整粒后的顆粒情況過篩分 析，記錄結(jié)果。4.4.3.4 小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，得出結(jié)論。4.4.4 總混4.4.4.1 目的保證物料顆粒經(jīng)最終混合后能達(dá)到均一性要求。4.4.4.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn) 顆粒含量應(yīng)控制 90.1%-95.6% ；含量均一性應(yīng)符合要求。顆粒工序收率應(yīng)98%總混后中間總重收率= X100%所投入的原輔料總重4.4.4.3 收集驗(yàn)證資料 對(duì)三個(gè)批次西咪替丁片總混后顆粒含量進(jìn)行檢測， 記錄檢驗(yàn)結(jié)果， 計(jì)算各批次顆粒工序的收率。4.4.4.4 小結(jié) 對(duì)顆粒含量均一性及收率所得數(shù)

10、據(jù)進(jìn)行分析并加以總結(jié)。4.4.5 壓片4.4.5.1 目的 確認(rèn)壓片后的素片質(zhì)量符合內(nèi)控要求。4.4.5.2 中間控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng) 目 標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)硬度> 39.2N片重差異95% s 105%溶出度> 77%含 量93% 107%收率> 98.5%壓制的素片總重 +粉頭重量（ kg）收率= X100%領(lǐng)取顆粒總重（ kg ）4.4.5.3 收集驗(yàn)證資料 對(duì)三批西咪替丁片壓片時(shí)的素片各中間控制項(xiàng)目進(jìn)行檢測，記錄檢測結(jié)果，并計(jì)算壓片結(jié)束后的收率4.4.5.4 小結(jié)對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、總結(jié)。4.4.6 包衣4.4.6.1 目的確認(rèn)包衣后的糖衣片質(zhì)量能達(dá)到工藝要求4.4.6.2

11、 中間控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)崩解度4.4.6.3 收集驗(yàn)證資料v 1h按空白片包衣處方進(jìn)行空白片的包衣， 對(duì)包衣后的糖衣片外觀、 崩解度進(jìn)行 檢測、記錄檢測數(shù)據(jù)。4.4.6.4 小結(jié) 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析總結(jié)。4.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證4.4.7.1 目的確認(rèn)成品各項(xiàng)質(zhì)量控制點(diǎn)均符合要求。4.4.7.2 成品控制標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)外觀應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)片重差異95% 1 05%溶出度> 77%菌檢情況含量4.4.7.3 收集驗(yàn)證資料應(yīng)符合規(guī)定93% 107%對(duì)三批包裝后的西咪替丁成品外觀、 片重差異、 溶出度、菌檢情況及含量進(jìn) 行檢測并記錄結(jié)果。4.4.7.4 小結(jié)對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行分析

12、、總結(jié)。5、驗(yàn)證方案的實(shí)施與記錄5.1處方工藝及工藝流程5.1.1處方丄藝5.1.1.1 處方：西咪替丁2000g羧甲基淀粉鈉112g淀粉漿(6%)480g硬脂酸鎂q s制成10000 片5.1.1.2 工藝： 將原料及處方量一半的羧甲基淀粉鈉投入濕法造粒機(jī)中預(yù)混3min后，加入55 65 C 6%淀粉漿(沖漿法制得)制粒。 濕顆粒移至沸騰干燥機(jī)中65 C干燥約15min 。 干顆粒14目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂及剩余羧甲基淀粉鈉，用三維高 效混和機(jī)混勻。 測得主藥含量后計(jì)算片重，© 9mm刻字淺凹沖模壓片，包裝即得。5.1.1.3空白片包衣包衣液處方混漿:蔗糖700g純水300g滑

13、石粉300g單糖漿蔗糖700g純水300g包衣工藝 包衣液配制按處方a將滑石粉灑入70%糖漿中，混勻，過膠體磨研磨，50 60 C保溫, 另按處方b配制適量的單糖漿，備用。 操作先將素片預(yù)熱至40 °F5 C,然后噴入混漿開始包粉衣層，粉衣層達(dá)到要求后噴入單糖漿，打光，置干燥處5.1.2工藝流程片劑生產(chǎn)工藝流程見附錄1片劑生產(chǎn)工藝流程圖。5.2批生產(chǎn)記錄與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.2.1批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄應(yīng)能及時(shí)、準(zhǔn)確、真實(shí)地反映生產(chǎn)過程中的每一具體步驟及各 工藝控制點(diǎn)，具有質(zhì)量的可追蹤性。其內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日 期、操作者及復(fù)核者簽名、有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量

14、、物料平 衡的計(jì)算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題的記錄，其具體形式可見片劑批生產(chǎn)記錄。與本驗(yàn)證有關(guān)的990601、990602、990603三批西咪替丁片批生產(chǎn)記錄 由質(zhì)量部存檔保存至有效期后一年。5.2.2標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與本驗(yàn)證有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，詳見各相關(guān)序的崗位SOP、設(shè)備SOP、崗位清潔SOP、設(shè)備清潔SOP及中間控制SOP等。5.3與工藝相關(guān)的驗(yàn)證文件序號(hào)驗(yàn)證名稱驗(yàn)證文件編號(hào)1生產(chǎn)廠房驗(yàn)證SMP-VT-2002-012空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證SMP-VT-2003-013純化水系統(tǒng)驗(yàn)證SMP-VT-2001-014SHK-220(A)濕法混合制粒機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3001-015FL-120

15、(A)沸騰干燥制粒機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3002-016GH-500型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3003-017ZP-35旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3006-018BGB-150型高效包衣機(jī)驗(yàn)證SMP-VT-3008-015.4工藝驗(yàn)證5.4.1原輔料處理5.4.1.1驗(yàn)證資料按工藝要求對(duì)西咪替丁三個(gè)批次原輔料進(jìn)行過篩處理的各物料篩目分析情況如下表:名稱 項(xiàng)目 批次西米替丁羥甲基淀粉鈉硬脂酸鎂外觀粒度外觀粒度外觀粒度表中以“V”表示檢查結(jié)果符合質(zhì)量要求，以“X”表示未達(dá)到要求541.2數(shù)據(jù)分析541.3小結(jié)5.4.2配料、制粒及干燥5.4.2.1驗(yàn)證資料（檢驗(yàn)報(bào)告見附錄2）濕法混和制粒

16、機(jī)中預(yù)混過程中，取樣檢測情況如下表:批次理論含量混合 時(shí)間檢驗(yàn)結(jié)果平均含量樣1樣2樣31min3mi n5mi n1min3mi n5mi n1min3mi n5mi n按工藝要求向預(yù)混后的物料中加入適量的粘合劑，使之通過14目篩制粒后形成均一的濕物料，沸騰干燥床 65 C下進(jìn)行干燥，對(duì)干燥的時(shí)間與顆粒的水份 進(jìn)行檢測，其結(jié)果如下：干燥時(shí)間批次5mi n10mi n15mi n20mi n理論含量的計(jì)算公式：所投入原料的折純后總重（kg ）理論含量= x投入的原輔料總重（kg）542.2數(shù)據(jù)分析542.3小結(jié)5.4.3整粒5.4.3.1驗(yàn)證資料三批西咪替丁片顆粒經(jīng)整粒的篩目分析情況記錄如下表:

17、涂次顆粒分析大于14目比例14-20 目比例20-40 目比例40-60 目比例60-80 目比例80目以下比例543.2數(shù)據(jù)分析543.3小結(jié)5.4.4總混544.1驗(yàn)證資料（檢驗(yàn)報(bào)告見附錄 3）整粒后的干顆粒加入適量的潤滑劑后一起進(jìn)行總混，三個(gè)批次西咪替丁片顆?？偦旌?，其混合時(shí)間和物料均一性情況記錄如下表。批次混合時(shí)間含量平均 含量收率樣1樣2樣35mi n10mi n15mi n5mi n10mi n15mi n5mi n10mi n15mi n5.4.4.2數(shù)據(jù)分析544.3小結(jié)545壓片5.4.5.1驗(yàn)證資料經(jīng)檢驗(yàn)后的中間體顆粒計(jì)算片重后進(jìn)行壓片，其素片外觀、硬度、片重差異、溶出度含

18、量及壓片工序收率，檢測情況記錄如下表:批次樣品號(hào)123123123夕卜觀硬度片重差異溶出度含量收率5.4.5.2數(shù)據(jù)分析5.4.3.3 小結(jié)5.4.6包衣5.4.6.1驗(yàn)證資料根據(jù)工藝處方，配制包衣液，并對(duì)壓制后的空白素片在高效包衣機(jī)上進(jìn)行包 糖衣并對(duì)其糖衣片的外觀、崩解度隨機(jī)取樣進(jìn)行檢測，結(jié)果見附表1。546.2數(shù)據(jù)分析546.3小結(jié)547成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗(yàn)證547.1驗(yàn)證資料合格的西米替丁經(jīng)塑瓶包裝、貼簽、袋中盒、裝箱，經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可入 庫。成品檢驗(yàn)結(jié)果如下:批法項(xiàng)目夕卜觀片重差異含量菌檢情況溶出度547.2數(shù)據(jù)分析5.4.7.3 小結(jié)6、驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)及批準(zhǔn)6.1驗(yàn)證結(jié)果的總結(jié)6.2 驗(yàn)證結(jié)果的審核審核意見：審核人： 日期：6.3 驗(yàn)證結(jié)果的批準(zhǔn)批準(zhǔn)意見：批準(zhǔn)人： 日期：7、變更后的再驗(yàn)證再驗(yàn)證的條件 生產(chǎn)過程中，原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)（密度、粒度、粘度、水分），生產(chǎn) 工藝條件參數(shù) （如干燥溫度、 攪拌時(shí)間） 等生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生變化 時(shí)，要進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝再驗(yàn)。 原有工藝生產(chǎn)過程中，認(rèn)為中間控制及質(zhì)量控制作出改進(jìn)時(shí)，必須進(jìn)行 生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。 工藝設(shè)備有了較大變更或采用新的設(shè)備時(shí)， 必須進(jìn)行生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。 車間部局進(jìn)行調(diào)整或重新