藥理學(xué)抗病毒藥和抗真菌藥

1、1第四十四章第四十四章 抗病毒藥和抗真菌藥抗病毒藥和抗真菌藥病毒包括病毒包括 DNA 及及 RNA 病毒病毒:吸附并穿吸附并穿入入宿主細(xì)胞宿主細(xì)胞脫殼脫殼利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)增殖復(fù)利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)增殖復(fù)制制(按按病毒自身病毒自身基因組提供的遺基因組提供的遺傳信息進(jìn)行核酸與蛋白質(zhì)的生傳信息進(jìn)行核酸與蛋白質(zhì)的生物合成物合成)病毒顆粒裝配成熟病毒顆粒裝配成熟從細(xì)胞內(nèi)釋放。從細(xì)胞內(nèi)釋放。2 1959 碘苷碘苷 第一個(gè)抗病毒藥第一個(gè)抗病毒藥 70年代末年代末 阿昔洛韋阿昔洛韋 90年代年代 抗艾滋病病毒藥物抗艾滋病病毒藥物第一節(jié)第一節(jié) 抗病毒藥抗病毒藥3一、抗人類免疫缺陷病毒一、抗人類免疫缺陷病毒(

2、HIV)(HIV)藥藥HIVHIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，有有 HIV-HIV-l l 和和 HIV-HIV-2 2 HIV細(xì)胞細(xì)胞 雙螺旋雙螺旋 DNA 宿主細(xì)胞核宿主細(xì)胞核摻入宿主基因組摻入宿主基因組 大分子非功能多大分子非功能多肽肽 小分子功能蛋白小分子功能蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯轉(zhuǎn)錄和翻譯反轉(zhuǎn)錄酶反轉(zhuǎn)錄酶HIV整合酶整合酶病毒病毒 RNAHIV 蛋白酶蛋白酶裂解裂解4核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NRTIs(NRTIs) )齊多夫定T、扎西他濱C、司他夫定T、去羥肌苷A、拉米夫定C。蛋白酶抑制藥蛋白酶抑制藥(PIs)(PIs)利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、英地那韋和安普那韋 非

3、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTIs(NNRTIs) )地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)一、抗人類免疫缺陷病毒一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥藥5雞尾酒療法雞尾酒療法 拉米夫定拉米夫定C C+ +齊多夫定齊多夫定T T+ +蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑 可明顯提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減輕可明顯提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減輕毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)61 1、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥、核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NRTIs(NRTIs) ) 臨床用于HIV陽性患者 主要有嘧啶衍生物和嘌呤衍生物主要有嘧啶衍生物和嘌呤衍生物 均為天然人工合成藥：齊多夫定T、扎西他濱C、司

4、他夫定T、去羥肌苷A、拉米夫定C 機(jī)制： 該類藥物首先被宿主細(xì)胞胸苷酸激酶磷酸化為三磷酸代謝物三磷酸代謝物，與相應(yīng)的內(nèi)源性核苷酸三磷酸鹽與相應(yīng)的內(nèi)源性核苷酸三磷酸鹽競爭反轉(zhuǎn)錄酶，競爭反轉(zhuǎn)錄酶，并被插入病毒DNA，導(dǎo)致DNA鏈合成終止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表現(xiàn)細(xì)胞毒作用。 常用藥物有齊多夫定、扎西他賓、司他夫定、去羥肌苷等。7齊多夫定齊多夫定T T脫氧胸苷衍生物脫氧胸苷衍生物 第一個(gè)抗第一個(gè)抗HIV藥物藥物 首選首選 NRTIs 轉(zhuǎn)化為三磷酸化物轉(zhuǎn)化為三磷酸化物競爭性抑制RNA逆轉(zhuǎn)錄酶而抑制而抑制DNA合成合成,并插入病毒并插入病毒DNA鏈?zhǔn)规準(zhǔn)笵NA合成終止；合成終止；也可抑制宿主DNA

5、多聚酶而表現(xiàn)細(xì)胞毒作用。抑制抑制HIV1、HIV2. 口服吸收快，可進(jìn)入腦脊液，用于艾滋病及其相關(guān)綜合癥口服吸收快，可進(jìn)入腦脊液，用于艾滋病及其相關(guān)綜合癥 抑制骨髓抑制骨髓 常與拉米夫定常與拉米夫定C C或或去羥肌去羥肌A A苷苷合用合用 不能與司他夫定T T合用(前者能減少后者的磷酸化)，兩者拮抗扎西他濱扎西他濱C：脫氧胞苷衍生物，脫氧胞苷衍生物，+齊多夫定齊多夫定T+蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑司他夫定司他夫定T：脫氧胸苷衍生物脫氧胸苷衍生物拉米夫定拉米夫定C：胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物去羥肌苷去羥肌苷A：脫氧腺苷衍生物，嚴(yán)重脫氧腺苷衍生物，嚴(yán)重HIV感染用藥感染用藥8二、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥二

6、、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTIs(NNRTIs) )地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)、依法韋倫（Efavirenz） 此類藥物的特點(diǎn)有：不需要磷酸化；直接接合到反轉(zhuǎn)錄酶，破壞催化位點(diǎn)不需要磷酸化；直接接合到反轉(zhuǎn)錄酶，破壞催化位點(diǎn)；僅對(duì)HIV-1有效，對(duì)HIV-2無效；對(duì)肝藥酶有抑制作用，易引起藥物相互作用；易出現(xiàn)耐藥性易出現(xiàn)耐藥性，且本類藥物間有交叉耐藥現(xiàn)象。 NNRTIs+NRTIs+PIs：協(xié)同抑制HIV復(fù)制。9HIVHIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑 選擇性抑制選擇性抑制HIV蛋白酶；抑制蛋白酶；抑制HIV蛋白前體裂解，使蛋白前體裂解，使生成的病毒無感

7、染性生成的病毒無感染性,干擾病毒復(fù)制的晚期。干擾病毒復(fù)制的晚期。 與核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥與核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NRTIs）合用可產(chǎn)生合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。協(xié)同作用。 病毒易產(chǎn)生耐藥性，但比非核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥（NNRTIs）慢； 沙奎那韋、利托那韋、英地那韋、奈非那韋沙奎那韋、利托那韋、英地那韋、奈非那韋已經(jīng)進(jìn)入臨床, 治療艾滋病。 可致胃腸反應(yīng)、肝功異常、代謝異常和脂肪重新分布。 10二、治療皰疹病毒藥物二、治療皰疹病毒藥物阿昔洛韋阿昔洛韋( aciclovir( aciclovir ACV) ACV) 最有效的最有效的抗單純皰疹病毒（抗單純皰疹病毒（HSVHSV）藥之一，對(duì)乙肝也有

8、一）藥之一，對(duì)乙肝也有一定作用定作用 【作用機(jī)制【作用機(jī)制】 抑制病毒抑制病毒DNADNA多聚酶；并可摻入病毒多聚酶；并可摻入病毒DNADNA分子中，阻止病毒分子中，阻止病毒DNADNA復(fù)制。復(fù)制。 【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】單純皰疹首選單純皰疹首選乙肝乙肝伐昔洛韋伐昔洛韋(valacyclovir(valacyclovir) )口服后轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，口服后轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，血藥濃度為口服阿昔洛韋后的血藥濃度為口服阿昔洛韋后的5 5倍倍噴昔洛韋噴昔洛韋（PCVPCV）：為阿昔洛韋代謝產(chǎn)物，適于）：為阿昔洛韋代謝產(chǎn)物，適于嚴(yán)重帶狀皰疹嚴(yán)重帶狀皰疹更昔洛韋更昔洛韋(ganciclovir(gancic

9、lovir，GCV)GCV) ：對(duì)對(duì)巨細(xì)胞病毒抑制巨細(xì)胞病毒抑制作用為阿昔洛韋的作用為阿昔洛韋的100100倍；骨髓抑制等不良倍；骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。反應(yīng)發(fā)生率較高。11 碘苷碘苷(idoxuridine(idoxuridine) )又名皰疹凈又名皰疹凈競爭性抑制胸苷酸合成酶，使競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNADNA合成受阻，合成受阻，皰疹病毒（皰疹病毒（HSVHSV）和牛痘，）和牛痘， 全身應(yīng)用毒性大，局部用藥全身應(yīng)用毒性大，局部用藥治療眼部或皮膚皰疹病治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染。毒和牛痘病毒的感染。阿糖腺苷阿糖腺苷：抑制：抑制HSVHSV，對(duì)巨細(xì)胞病毒（，對(duì)巨細(xì)胞病毒

10、（CMVCMV）無效。主要用）無效。主要用于于HSVHSV腦炎、角膜炎等。腦炎、角膜炎等。曲氟尿苷曲氟尿苷磷鉀酸鈉磷鉀酸鈉二、治療皰疹病毒藥物二、治療皰疹病毒藥物12三、抗流感病毒藥三、抗流感病毒藥金剛烷胺（金剛烷胺（amantadineamantadine）和金剛乙胺（）和金剛乙胺（rimantadinerimantadine）后者療效強(qiáng)于前者，不良反應(yīng)低后者療效強(qiáng)于前者，不良反應(yīng)低【作用機(jī)制】可影響病毒脫殼，抑制病毒核酸釋放入胞漿，抑制其復(fù)制【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】主要用于預(yù)防甲型流感病毒感染主要用于預(yù)防甲型流感病毒感染扎那米韋：扎那米韋：甲型和乙型流感治療和預(yù)防，對(duì)耐金剛烷（乙）胺病毒仍有

11、效。甲型和乙型流感治療和預(yù)防，對(duì)耐金剛烷（乙）胺病毒仍有效。奧斯他韋：奧斯他韋：“達(dá)菲達(dá)菲”，抑制流感病毒的復(fù)制和傳播，甲型和乙抑制流感病毒的復(fù)制和傳播，甲型和乙型流感防治。型流感防治。奧塞米韋奧塞米韋鹽酸阿比多爾鹽酸阿比多爾13四、抗肝炎病毒藥物四、抗肝炎病毒藥物抗病毒治療抗病毒治療: :抑制作用，無法根治抑制作用，無法根治慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎：干擾素慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎：干擾素+ +利巴韋林利巴韋林一、核苷類似物一、核苷類似物拉米夫定（拉米夫定（c） 治療治療HBV最有效的藥物之一最有效的藥物之一 可與司他夫定或齊多夫定合用于可與司他夫定或齊多夫定合用于HIV感染感染利巴韋

12、林（病毒唑）利巴韋林（病毒唑） 廣譜抗病毒藥，廣譜抗病毒藥，DNA,RNA病毒均有效病毒均有效 口服有效口服有效 對(duì)甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲型肝炎病毒、對(duì)甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲型肝炎病毒、HIV等等DNA/RNA均有抑制作用。均有抑制作用。阿德福韋酯阿德福韋酯：廣譜：廣譜恩替卡韋恩替卡韋：選擇性抑制乙肝病毒選擇性抑制乙肝病毒14二、生物制劑二、生物制劑干擾素干擾素(interferon)(interferon) 干擾素是機(jī)體在病毒感染受其刺激后，產(chǎn)生的一類抗病毒機(jī)體在病毒感染受其刺激后，產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白。的糖蛋白。有三種（，），分別由白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致

13、敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。素作為治療藥物。 干擾素是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥物。 干擾素是國際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥。 廣譜抗病毒藥，廣譜抗病毒藥，通過激活宿主細(xì)胞的某些酶降解病毒通過激活宿主細(xì)胞的某些酶降解病毒mRNA,mRNA,抑制蛋白質(zhì)合成。抑制蛋白質(zhì)合成。【治療】慢性病毒性肝炎、流感、CMV/HSV等病毒感染。與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好。胸腺肽：慢性肝炎等病毒感染乙肝疫苗：產(chǎn)后接種15第二節(jié)第二節(jié) 抗真菌藥抗真菌藥 16各種癬菌各種癬菌白色念珠菌白色念珠菌新型隱球菌新型隱球菌灰黃霉素灰黃霉素制霉菌

14、素制霉菌素特比萘芬特比萘芬咪咪 康康 唑唑兩性霉素兩性霉素咪咪 唑唑 類類三三 唑唑 類類淺部真菌病淺部真菌病頭頭 癬癬體體 癬癬指甲癬指甲癬深部真菌病深部真菌病腦膜炎腦膜炎肺肺 炎炎心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎 17分類分類-按化學(xué)結(jié)構(gòu)分按化學(xué)結(jié)構(gòu)分 抗生素類抗生素類 唑唑類類 丙烯丙烯胺胺類類：特比萘芬和嘧啶類：特比萘芬和嘧啶類18抗生素類抗生素類 兩性霉素兩性霉素B(廬山霉素廬山霉素) 制霉菌素制霉菌素 灰黃霉素灰黃霉素19兩性霉素兩性霉素B(B(廬山霉素廬山霉素) ) 【抗菌譜】【抗菌譜】 為廣譜抗真菌藥。為廣譜抗真菌藥。能與真菌細(xì)胞膜的類固醇(麥角固醇)相結(jié)合而增加細(xì)胞膜通透性。 廣譜廣譜, ,

15、強(qiáng)強(qiáng), ,不易耐藥不易耐藥部分念珠菌部分念珠菌, ,曲霉菌效差曲霉菌效差, ,細(xì)菌無效細(xì)菌無效 【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 深部真菌感染的首選藥。深部真菌感染的首選藥。主要用于各種真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及尿路感染等。20兩性霉素兩性霉素B B 【臨床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】 治療深部真菌首選藥；與氟胞嘧啶合用治療深部真菌首選藥；與氟胞嘧啶合用 深部真菌感染：靜脈滴注靜脈滴注 真菌性腦膜炎：鞘內(nèi)給藥鞘內(nèi)給藥 腸道感染或局部用：口服治療口服治療【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】較多較多 , 常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭厭 食、貧血食、貧血低血壓、低血壓、腎損害腎損害、溶血等溶血等21制

16、霉菌素制霉菌素 【抗菌譜】抗菌作用與兩性霉素【抗菌譜】抗菌作用與兩性霉素B B基本相同，但毒性基本相同，但毒性更大。更大。 不作注射用、可口服及局部應(yīng)用于不作注射用、可口服及局部應(yīng)用于白色念珠菌感染 口服后可引起暫時(shí)性胃腸道反應(yīng)?！九R床應(yīng)用【臨床應(yīng)用】皮膚、口腔及陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病，口服也皮膚、口腔及陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病，口服也用于胃腸道真菌感染用于胃腸道真菌感染22灰黃霉素灰黃霉素(grifulvin,grisactin) 【抗菌譜【抗菌譜】 抗淺表真菌藥抗淺表真菌藥 機(jī)制抑制真菌有絲分裂：干擾微管蛋白聚合形成微管干擾真菌DNA合成 結(jié)構(gòu)似鳥嘌呤, 競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA，

17、口服，分布全身，病變組織親和力大;連續(xù)用,外用無效【臨床應(yīng)用】主要用于【臨床應(yīng)用】主要用于皮膚真菌感染皮膚真菌感染。頭癬頭癬( (最好最好) )、體癬、股癬、甲癬等、體癬、股癬、甲癬等 23唑類唑類-廣譜抗真菌藥廣譜抗真菌藥分類分類: :咪咪唑唑類類 酮酮康康唑唑、咪康、咪康唑唑、益康、益康唑唑、克霉、克霉唑唑和聯(lián)苯和聯(lián)苯芐唑芐唑 表淺部真菌感染首選藥。表淺部真菌感染首選藥。三三唑唑類類 伊曲康伊曲康唑唑、氟康、氟康唑唑和伏立康和伏立康唑唑 深部真菌感染首選藥深部真菌感染首選藥, ,毒性低毒性低. .機(jī)制機(jī)制: : 抑制抑制14-14-去甲基酶去甲基酶 抑制真菌麥角固醇合成抑制真菌麥角固醇合成

18、24酮康唑酮康唑(ketoconazole(ketoconazole) ) 第一個(gè)廣譜廣譜口服抗真菌藥 口服吸收差異大，食物影響吸收， 分布廣，但不易進(jìn)腦 抑制麥角固醇合成，膜通透性改變抑制麥角固醇合成，膜通透性改變【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】 臨床用于治療表皮和臨床用于治療表皮和深部真菌病。深部真菌病。 不良反應(yīng)多，如胃腸道反應(yīng)、肝毒性、影響內(nèi)不良反應(yīng)多，如胃腸道反應(yīng)、肝毒性、影響內(nèi)分泌等分泌等25克霉唑克霉唑; ;咪康唑咪康唑( (達(dá)克寧達(dá)克寧););益康唑益康唑口服不易吸收口服不易吸收, ,外用外用聯(lián)苯聯(lián)苯芐唑芐唑( (bifobifonanazolezole) ) 雙重阻斷麥角固醇合成-廣

19、譜高效真皮內(nèi)活性持續(xù)久-治療皮膚治療皮膚癬癬菌感染菌感染 26強(qiáng)度強(qiáng)度:伏立康伏立康唑唑 伊曲康唑伊曲康唑氟康氟康唑唑共同特點(diǎn)共同特點(diǎn): 廣譜廣譜;高效高效;低毒低毒;口服有效，可作為深部口服有效，可作為深部真菌首選用藥。真菌首選用藥。氟康唑 易透過血腦屏障 孕婦禁用伏立康唑 耐藥少三唑類廣譜抗真菌藥三唑類廣譜抗真菌藥27丙烯胺類丙烯胺類特比萘芬特比萘芬( (terbinafineterbinafine) ) 親脂性極強(qiáng)，吸收快，分布廣，在皮膚角質(zhì)毛發(fā)等長期留存 抑制真菌細(xì)胞麥角古固醇合成過程中的鯊烯環(huán)氧化酶 抗淺表真菌藥抗淺表真菌藥 也可聯(lián)合兩性霉素B或唑類抗真菌藥治療深部真菌 28嘧啶類嘧

20、啶類氟胞嘧啶氟胞嘧啶 (flucytosine(flucytosine) )口服吸收快而完全分布廣，可進(jìn)入腦脊液、感染的腹腔、關(guān)節(jié)腔作用機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，抑胸苷酸合成酶干擾轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぃ中剀账岷铣擅父蓴_DNA合成合成替代尿嘧啶摻入核酸影響蛋白質(zhì)合成替代尿嘧啶摻入核酸影響蛋白質(zhì)合成 臨床應(yīng)用與兩性霉素與兩性霉素B聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 首選治療隱球菌所致腦膜炎首選治療隱球菌所致腦膜炎29G G+ +菌菌: :青青G;G;第一代頭孢第一代頭孢; ;大環(huán)內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯G-G-菌菌: :廣譜青廣譜青; ;第三代頭孢第三代頭孢; ;氨基苷氨基苷; ;沙星沙星耐藥金葡菌耐藥金葡菌: :苯唑西林苯唑西林; ;三四代頭孢三四代頭孢; ;沙星沙星; ;萬古萬古霉素