冷凍外科在腫瘤治療中的應用

1、冷凍外科在腫瘤治療中的應用 【摘要】 冷凍外科對許多良、惡性腫瘤是一種有效的治療方法，尤其對于某些不能切除或其他治療失敗的腫瘤能夠發(fā)揮其獨特的優(yōu)點，達到良好的治療效果。本文討論了冷凍治療腫瘤的機制、技術條件、冷凍免疫、冷凍外科的優(yōu)點及在腫瘤治療中的應用等問題，指出冷凍外科應成為腫瘤治療的一種手段，發(fā)揮其應有作用。 【關鍵詞】 冷凍醫(yī)學；外科；腫瘤 冷凍醫(yī)學是一門新穎而重要的邊緣學科。冷凍用于治療腫瘤已有很長時期，1845年英國Arnott報道用冷凍的破壞作用治療癌癥1，開創(chuàng)了冷凍治療惡性腫瘤的先例和嘗試。19世紀后葉及20世紀初由于液態(tài)氣體的制成，如液氮、液氧、液態(tài)空氣、液氦等，冷凍外科在腫瘤

2、治療方面有了一定的發(fā)展。1961年Cooper應用液氮制成了能控制冷凍范圍的液氮冷凍機，以極低溫度治療腫瘤，使冷凍外科得到迅速發(fā)展。我國冷凍外科雖然起步晚，但進展迅速，成就顯著，目前在腫瘤治療中得到廣泛應用，具有廣闊的發(fā)展前景。 1 冷凍治療腫瘤的機制 冷凍外科是利用冷凍使腫瘤細胞達到最大的破壞作用，以獲得治療疾病的目的。有關冷凍治療腫瘤的機制，目前仍存在爭議，許多研究人員根據(jù)實驗及臨床所得到的研究結(jié)果，提出許多冷凍損傷機制2，3：（1）冰晶形成理論，冷凍時細胞內(nèi)外可以形成冰晶，造成細胞膨脹，相互擠壓，引起細胞損傷，在融化過程中，細胞內(nèi)的小冰晶聚成大冰晶，促使細胞壞死。（2）細胞脫水，冷凍可以

3、造成細胞內(nèi)外滲透壓的改變，引起細胞脫水，從而改變細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的理化特性，酶的活力失活，造成細胞中毒和死亡。（3）生物膜傷害理論，冷凍時能引起細胞膜脂蛋白變性，細胞膜破裂，造成細胞損傷。（4）局部血液循環(huán)障礙理論，冷凍可以導致血液淤積和微血栓的形成，引起局部缺血，造成細胞損傷。 目前認為冷凍導致生物細胞死亡是多因素作用的綜合結(jié)果，在一定的低溫冷凍條件下，冷凍可以使腫瘤細胞發(fā)生不可逆的凝固性壞死，從而達到治療腫瘤的目的。 近年來，人們發(fā)現(xiàn)冷凍腫瘤可以產(chǎn)生免疫反應，F(xiàn)erguon提出冷凍可以改變腫瘤細胞，增強其抗原性，對原發(fā)腫瘤冷凍手術亦產(chǎn)生不同程度的免疫反應，并證明冷凍獲愈的動物出現(xiàn)較強的免疫力，

4、可以抑制同種瘤株的生長4。上海醫(yī)科大學實驗動物冷凍免疫觀察：冷凍hepatoma-22實體瘤，除原瘤生長受抑制外，還可能產(chǎn)生抑制再植腫瘤生長的腫瘤特異移植免疫，此種能力大致在冷凍后10天較顯著5。有關冷凍免疫的問題目前仍存在一定的爭議，有待更進一步的實驗及臨床研究。 2 冷凍治療腫瘤的技術和要求 冷凍只有在達到一定溫度下才能對腫瘤細胞產(chǎn)生破壞作用，達到殺傷腫瘤細胞的目的。Zacarian報道6，在離體培養(yǎng)細胞的冷凍實驗中發(fā)現(xiàn)：（1）人體的細胞，致死溫度的臨界范圍是-2060，這是殺傷力最強的溫度區(qū)域。（2）惡性細胞比正常細胞對冷凍更為敏感。（3）兩次凍融的殺傷效果比一次強。（4）延長冷凍時間，

5、細胞的存活率都下降。其他一些實驗及臨床研究亦表明：生物細胞通常在冷凍溫度低于-20時基本全部破壞，反復凍融以及阻斷組織血供，能使冷凍區(qū)產(chǎn)生最大限度的凝固性壞死。關于冷凍時間的多少，取決于冷凍的方法和腫瘤的大小，一般良性腫瘤其冷凍時間要求在30s3min,13個凍融周期，對于惡性腫瘤其冷凍時間要求在515min，35個凍融周期。因此冷凍用于治療惡性腫瘤時，應至少滿足以下條件：（1）快速冷凍，冷凍探頭溫度要在-180以下；（2）緩慢復溫；（3）同一區(qū)域至少反復凍融3次；（4）腫瘤組織溫度要在-40維持3min；（5）冷凍范圍應包括全部腫瘤7。 3 冷凍治療腫瘤的優(yōu)點和注意事項 冷凍外科用于治療腫瘤

6、較之一般常規(guī)手術、激光、電灼或放療有其獨特之處，它方法簡便，療效可靠，能夠在特定區(qū)域內(nèi)快速達到極低溫度，形成一個周界明確，范圍可以預測的冷凍壞死區(qū)，尤其目前應用術中超聲引導下的冷凍外科，能更準確的測量冷凍直徑，最大限度的殺傷腫瘤細胞，保護正常組織器官的功能。冷凍同時又有防止癌細胞擴散和產(chǎn)生全身性冷凍免疫應答的效用5，7。其禁忌證少，安全性大，組織反應輕，很少留有瘢痕，能最大限度的保護組織外形和功能。 冷凍治療腫瘤中的注意事項5：（1）術前應向患者做好宣教工作。（2）惡性腫瘤要快凍慢融，冷凍劑量要夠，爭取一次能破壞腫瘤細胞。（3）術中防止正常組織凍傷，造成嚴重并發(fā)癥。（4）防止冷凍術后出血、膽瘺

7、等并發(fā)癥。（5）術后應給予抗感染、引流等處理，避免術后出現(xiàn)感染等并發(fā)癥。 4 冷凍外科在腫瘤治療中的應用 冷凍外科目前已廣泛應用于腫瘤的治療當中，其中以皮膚、五官、頭頸、直腸、膀胱和前列腺等淺表或易于接近部位的腫瘤發(fā)展較早，療效可靠。近年來，對于肝臟、肺臟、胰腺、腦、腎等內(nèi)臟腫瘤的冷凍治療，亦有長足的進步3。尤其在肝臟腫瘤的冷凍發(fā)面發(fā)展迅速，取得了可喜成績。 4.1 皮膚腫瘤 應用冷凍外科治療皮膚腫瘤發(fā)展較早，其療效不次于手術及其他治療。目前常用于治療皮膚血管瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌等，對于比較小的皮膚癌，其5年生存率達97，對于面積比較大的皮膚癌，其5年生存率接近903，因而可作為皮膚腫瘤

8、的首選治療方法。 4.2 頭頸、五官腫瘤 冷凍外科亦廣泛應用于頭頸、五官腫瘤的治療，其治療后瘢痕少，且能最大限度地保持組織和器官的功能。適用于不能耐受麻醉或手術者,手術難以切除或術后復發(fā)者，能明顯延長患者的生存期。 4.3 直腸癌 冷凍外科治療直腸癌亦有很多臨床報道，其適應證為5：（1）病人不能耐受手術；（2）患者拒絕做結(jié)腸造瘺而手術又不能保留肛門者；（3）直腸癌已有遠處轉(zhuǎn)移或局部復發(fā)者。冷凍治療前需做腸道準備，術后給予12天流食，必要時給予抗生素治療。 4.4 前列腺、膀胱及腎臟腫瘤 冷凍外科在治療前列腺腫瘤方面已廣泛應用，且療效好。Bahn DK等報道210例病人在超聲引導下經(jīng)皮行前列腺腫

9、瘤的冷凍治療，結(jié)果顯示冷凍導致前列腺癌發(fā)生壞死，PSA水平下降，但仍需長期和隨機實驗進一步證實其療效8。此法亦可用于膀胱腫瘤，并發(fā)癥有壞死脫落組織引起感染及出血等。Uchida等報道了經(jīng)皮行腎臟腫瘤的冷凍治療，提示可能對少數(shù)晚期腎癌患者的治療有所幫助9。 4.5 肝臟腫瘤 近年來，冷凍用于治療肝臟腫瘤的研究及臨床應用越來越多，冷凍對肝臟良惡性腫瘤及不能切除的肝轉(zhuǎn)移癌是一種有效的治療方法10，11。冷凍能夠?qū)е赂渭毎豢赡娴哪绦詨乃?，同時起到使腫瘤邊界清楚，并能最大限度地保護肝臟實質(zhì)12。冷凍用于治療肝癌的指征是：（1）合并肝硬化，不能耐受手術切除者；（2）經(jīng)活組織檢查證實的肝轉(zhuǎn)移癌；（3）多

10、發(fā)性肝癌；（4）解剖位置上腫瘤靠近大的血管；（5）主瘤切除后，余肝或切緣有殘癌者5，13。 冷凍在肝臟腫瘤治療中，為了解決冷凍是否包含全部腫瘤，早期人們用熱電偶針監(jiān)測冷凍區(qū)及周圍組織的溫度，近年來，許多學者開始應用超聲引導幫助確定冷凍深度和范圍，避免大的血管、神經(jīng)及膽管損傷1214。Rivoire ML等報道利用超聲及溫度測量計對豬肝臟的冷凍實驗觀察，指出術中對肝臟行超聲及溫度測量對于冷凍范圍是一種有用的指導方法15。術中超聲能夠提高外科醫(yī)生不能發(fā)現(xiàn)的肝臟病變，并能保障在冷凍過程中包括全部腫瘤16。 Fong Y報道70的結(jié)直腸癌病人可以發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，而只有25左右的病人能夠手術切除。冷凍治療

11、對于那些不能手術切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤提供了一種有效的治療措施18，22，同時也和外科手術、化療等成為肝臟轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療措施11，17，Weaver ML等報道19871994年48例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人使用冷凍或冷凍加切除治療轉(zhuǎn)移癌，術中應用超聲引導確定腫瘤部位及冷凍頭位置，冷凍溫度-196，冷凍15min，融化10min，再冷凍15min，術后6個月、1年行CT、腫瘤標記物檢查，平均隨訪26個月，生存達24個月者有62，11的病人平均隨訪30個月無再發(fā)證據(jù)18。周信達等報道19731992年用液氮冷凍機治療113例肝癌病人，其中107例原發(fā)性肝癌，6例繼發(fā)性肝癌，亞臨床期占原發(fā)性肝癌的30

12、.8，進展期占61.7，晚期占7.5，32例小肝癌、肝硬化占86.0。術中行超聲引導下的冷凍治療，全部病例無手術死亡率及并發(fā)癥，107例原發(fā)性肝癌冷凍治療后5年、10年生存率分別為22.0及8.2，32例原發(fā)性小肝癌5年、10年生存率達48.8及17.1，6例繼發(fā)性肝癌，生存期為290個月，平均23.2個月，1例冷凍治療后生存7.5年，結(jié)果表明冷凍外科對于肝癌，特別是不能手術切除的肝癌是一種安全、有效的治療措施19，21。近年來，有些學者在冷凍治療肝癌的基礎上結(jié)合全身化療、肝動脈化療等方法，以期提高治療效果20，其療效需進一步觀察。 冷凍治療腫瘤常見的并發(fā)癥有：出血、膽管損傷、梗死灶、膿腫等。

13、Onik等報道1例冷凍治療肝癌后產(chǎn)生膽瘺，經(jīng)較長時間的引流后愈合13。 5 冷凍治療腫瘤的不足和展望 冷凍外科是一種安全、有效的治療方法，在腫瘤的治療中廣泛應用。但冷凍治療腫瘤尚有一定的局限性，其冷凍壞死后不包括未受冷凍的淋巴管，因而其治療是局部的，而不是區(qū)域性地消滅腫瘤。有關冷凍免疫、腫瘤對于冷凍的敏感性、超聲引導下經(jīng)皮穿刺插入冷凍頭治療深部內(nèi)臟腫瘤等問題仍需進一步改進，以提高冷凍范圍及治療深部腫瘤。醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院近年來進行了冷凍聯(lián)合免疫法治療惡性腫瘤的動物實驗，充分調(diào)動冷凍與免疫治療的優(yōu)勢互補，殺滅冷凍治療后殘余腫瘤及清除亞臨床病灶，誘發(fā)免疫記憶，防止復發(fā)轉(zhuǎn)移。多次重復實驗表明：冷凍加免疫

14、實驗組小鼠不論成活期還是腫瘤體積變化均優(yōu)于各對照組（P0.05），并有小鼠腫瘤消失。其臨床療效有待進一步研究。事實證明冷凍外科確實是一門具有獨特性能的應用科學和基礎科學，其臨床上的廣泛應用必將為人類的健康作出重大貢獻，并具有廣闊的發(fā)展前景。 【參考文獻】 1 Arnott J. On the present state of the therapeutic inquiry.Churchill, London,1945，527. 2 Zhou XD,Tang ZY,Yu YQ. Cryosurgery for hepatocellular carcinoma. In:Tang ZY,ed. Su

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