除菌過濾系統(tǒng)驗證方案

1、除菌過濾系統(tǒng)驗證方案1. 概述xxx劑是我公司獲得“國家中藥保護品種”稱號的一種液體制劑。該產(chǎn)品的特點是藥效明確， 藥性穩(wěn)定、安全、衛(wèi)牛、外觀澄清。因此在該產(chǎn)品的整體工藝設(shè)計上采川了非最終滅菌方式，并用 棕色半透明塑料容器盛裝。我們擬采用的工藝方案如下：原藥液f 粗配液一精配液f 除菌過濾f 無菌灌裝f 成品。為此，我們驗證小組對所用的除菌過濾系統(tǒng)進行了驗證，以確保按木工藝流程生產(chǎn)出來的產(chǎn)品 品質(zhì)穩(wěn)定、安全衛(wèi)生，且外觀澄清度也符合規(guī)定。1.1驗證對象液體制劑車間配制崗位所川的除菌過濾系統(tǒng)，1.2驗證方法我們采取前驗證方法進行驗證。1.3驗證目的除菌過濾系統(tǒng)在我們整個工藝流程中的地位是極英重要的

2、，我們通過它來達到藥液中除菌的目 的。這套系統(tǒng)本身的合理性對產(chǎn)品質(zhì)量保證也有重要影響。因此，我們通過對該系統(tǒng)作前驗證，來 建立有科學(xué)依據(jù),且有可靠質(zhì)量保證的過濾除菌系統(tǒng),以維持全套工藝流程的穩(wěn)定性。2. 驗證小組結(jié)構(gòu)2.1參與部門生產(chǎn)部、質(zhì)量保證部2.2參與人員職責(zé)人員職務(wù)負責(zé)過濾系統(tǒng)的操作生產(chǎn)部、工人負責(zé)對過濾系統(tǒng)微生物采樣及培養(yǎng)質(zhì)量保證部、質(zhì)檢工程師負責(zé)對過濾系統(tǒng)濾出溶液的成份分析質(zhì)量保證部、質(zhì)檢工程師負責(zé)整個驗證方案實施、協(xié)調(diào)主產(chǎn)部、工藝工程師負責(zé)檢查、確認(rèn)驗證結(jié)果質(zhì)量保證部、主管工程師3. 驗證需用的硬件、軟件3.1硬件3.1.1過濾系統(tǒng)組件及設(shè)備過濾系統(tǒng)組件及設(shè)備的構(gòu)成如下:序號名稱

3、功用數(shù)量10.45 u聚丙烯筒式濾芯作為預(yù)過濾，截留大的沉淀1支20.22 p聚讎磯筒式濾芯除菌過濾1支3圓筒式濾筒+底朋（帶壓力表）濾芯支持物2支4不銹鋼自吸泵輸送藥液1臺5不銹鋼連接管路、輔助零件輸送藥液若干3.1.2計量儀器一覽表計量儀器型號數(shù)量上次校正時間轉(zhuǎn)子流量表2個秒表2個電子天平fa11041臺比重計3支壓力表p0.64只溫度計d1002支液相色譜儀lc-10at1臺分光光度計751gw1臺3.2工藝驗證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證內(nèi)容可接受標(biāo)準(zhǔn)1.微生物挑戰(zhàn)性實驗菌量107個/cm 2過濾而積2.無菌過濾后液體帶菌量w10 個/ml3.活性成份含量變化情況過濾后有效成份$97%過濾前有

4、效成份4.澄明度無異物5.衛(wèi)生安全性指標(biāo)見過濾器廠方所附資料6.濾芯起泡點壓力（臨界壓力）>0.31mpa4. 驗證過程対本過濾系統(tǒng)工作的驗證，在內(nèi)容上，主要包括以下四部分內(nèi)容：a. 對微牛物的截留驗證。b. 對有效成分的截留驗證。c. 濾膜完整性驗證起泡點試驗。d. 可溶岀成分的衛(wèi)牛安全性驗證。4.1對微生物的截留驗證4.1.1驗證冃的用過濾含有定量指示細菌的培養(yǎng)基，模擬實際過濾工藝的方法來確認(rèn)除菌過濾器的過濾能力。 4.1.2指示菌a. 缺陷假單抱菌atcc19146c由上海第二醫(yī)科人學(xué)科技發(fā)展有限公司提供），該菌平均直徑（）.3 umo它不能穿透孔徑為0.22pm的濾膜。指示菌最二

5、過濾器膜面積（cm?） % io?個/cm彳我們所用0.22 u聚瞇硯濾芯的有效過濾而積為0. 7 m2故所需指示菌量為：7000 （cm j x1o7=7x1o10個b. |1|±海第二醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展有限公司提供的缺陷假單孑包菌規(guī)格為10'°個/菌片，所以我們 投入的指示菌量為七片菌片。4.1.3試驗壓力及流量a. 0.2mpab. 2l/min4.1.4試驗裝置示意圖4.1.5試驗川培養(yǎng)基胰蛋白大豆肉湯培養(yǎng)基一一山上海第二醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展有限公司提供4.1.6試驗環(huán)境：10000級havc系統(tǒng)環(huán)境4.1.7試驗步驟a. 將過濾系統(tǒng)滅菌；b. 用空口培養(yǎng)基浸潤過

6、濾器，z后進行過濾器的完好性試驗；c. 將此溶液用一陰性對照用無菌過濾器過濾，培養(yǎng)并檢查無菌；d. 將事先標(biāo)定濃度的微生物懸浮液裝入適當(dāng)容器，并対待試驗的過濾器。進行挑戰(zhàn)試驗，操作 同上；e .進行過濾器完好性檢查，確認(rèn)試驗過程中濾膜沒有損壞；f. 培養(yǎng)觀察結(jié)果；g. 結(jié)果評價。如陰性對照過濾器獲得陽性結(jié)果，則試驗無效；如挑戰(zhàn)試驗的濾液屮長菌，則過濾系統(tǒng)不合格。4.1.8試驗記錄及表格實驗次數(shù)1期所用微 牛物菌種微生物挑 戰(zhàn)性菌量所用濾芯過濾后液體 帶菌量（個/ml）陽性對照 生長情況規(guī)格類型123454.2濾膜完整性驗證421驗證冃的用于確定使用的過濾系統(tǒng)濾膜孔徑與驗證規(guī)定使用的孔徑相符，完

7、整性達到要求。4.2.2試驗方法4.2.1.1濾芯的“預(yù)濕潤”為增加流通屋，過濾芯子要用表成張力較低的液體“預(yù)濕潤”。盡管濕潤可能過增大壓力強制 進行，但為了安全，不使濾膜破損及保證充分濕潤，濾芯還是應(yīng)該預(yù)先浸濕。4.2.2.2試驗裝宜示意圖4.2.2.3起泡點試驗步驟a. 裝上濾筒后關(guān)閉閥i;b. 旋轉(zhuǎn)取下壓力表，將純水慢慢倒入過濾器；c. 當(dāng)液體溢岀時，將壓力表裝好，保證密封；d. 開啟壓縮空氣或氮氣，開啟閥1,閥2；e. 緩慢加壓到0.31kg/cm 2,控制30s,觀察濾器的氣泡處。例如，筒體連結(jié)處及o型密封圈安裝 不嚴(yán)密或者濾膜沒有被完全弄濕，則將有連續(xù)氣泡出現(xiàn)，這時應(yīng)檢查所有所有連

8、接處或調(diào)換o型圈 或重新弄濕濾芯；f. 若無氣泡產(chǎn)牛，則連續(xù)加壓，直到在燒杯屮觀察有連續(xù)或穩(wěn)定氣泡來出現(xiàn)，此時所顯示的壓 力即為最小起泡點壓力。422.4壓力保持實驗將微孔濾膜過濾器用純水充分浸濕后，逐步加大氣體的壓力至發(fā)泡點臨界壓力的80%,將系 統(tǒng)密閉，在10分鐘內(nèi)觀察并記錄壓力的f降情況/。繼續(xù)升壓，直至在過濾器下側(cè)浸入水中的管中 有穩(wěn)定的氣流發(fā)生。記錄氣泡第一次出現(xiàn)時壓力的讀數(shù)。423壓力保持試驗及起泡點試驗均以溶液表面的毛細管現(xiàn)彖為基礎(chǔ)。在壓力保持試驗中，一旦過濾 系統(tǒng)進入正常測試狀態(tài)，過濾膜充分濕潤，加壓并將系統(tǒng)封閉后，當(dāng)系統(tǒng)施加一定的壓力時，氣體 會從高壓一側(cè)缶低壓一側(cè)擴散，造成

9、高壓力的下降，這一現(xiàn)象與不同壓力下氣體在液體的溶解度不 同有關(guān)。因此在壓力保持試驗中，規(guī)定了壓力下降的范圍，氣體擴散問題將在下節(jié)作進一步的討論。 如在規(guī)定時間內(nèi)壓力下降值超過標(biāo)準(zhǔn)，則說明濾膜孔徑超標(biāo)或在使用過程中損壞，或系統(tǒng)出現(xiàn)其它 漏點需耍采取適當(dāng)措施。在壓力保持試驗結(jié)束后，繼續(xù)升直至在過濾器卜側(cè)浸入水中的管道中有穩(wěn) 定的氣流發(fā)主，以確認(rèn)臨界壓力值。此外，還應(yīng)用產(chǎn)品進行試驗以確定待過濾產(chǎn)品的起泡點，不應(yīng) 把廠方的參考數(shù)據(jù)作為唯一的判別標(biāo)準(zhǔn)。424試驗記錄及表格實驗次數(shù)所用濾芯起泡點壓力值（mpa）壓力保持時間壓力下降值規(guī)格類型123456789104.3對有效成份的截留驗證4.3.1實驗対象

10、以藥物中的xx威為驗證對象，考察其在過濾前后成份含量的變化。4.3.2可接受標(biāo)準(zhǔn)見上面“工藝驗證內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)表”4.3.3實驗方法見質(zhì)量部xx成站檢驗方法。4.3.4實驗表格及記錄實驗次數(shù)實驗日期實驗批量過濾前有效成份含量過濾后有效成份含量123454.4可溶出成分的衛(wèi)牛安全性驗證4.4.1實驗?zāi)康尿炞C藥液經(jīng)過濾系統(tǒng)后，過濾系統(tǒng)是否會対藥液的衛(wèi)生安全性產(chǎn)生影響。用該驗證來保證經(jīng)該 過濾系統(tǒng)過濾藥液，是安全可靠的。4.4.2實驗方法及結(jié)果見過濾系統(tǒng)廠家所提供的，符合gmp規(guī)范要求的驗證文件。4.5對過濾液體澄明度的影響451過濾系統(tǒng)雖然對藥液有效成份及微生物的影響各不相同，但過濾系統(tǒng)對液體澄明度的影響不可 忽略，故本驗證還包括了對過