醫(yī)藥片劑生產(chǎn)過(guò)程工藝(共9頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上醫(yī)藥片劑生產(chǎn)過(guò)程工藝 濕法制粒片劑生產(chǎn)工藝是將原料和輔助物料成比例加工成粉末之后，通過(guò)添加適量的粘合劑，將藥物粉末表面潤(rùn)濕，使藥物粉末通過(guò)勃合劑的橋架以及粘結(jié)作用聚合在一起，然后在外加機(jī)械力以及液體橋架的作用下形成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥處理后最終以固體橋的形式固結(jié)而制成片劑。由于該片劑生產(chǎn)工藝具有高效、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，因此在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用極為廣泛。但實(shí)際生產(chǎn)中依舊存在許多問(wèn)題，因此熟悉其工藝流程對(duì)研究片劑生產(chǎn)濕法制粒過(guò)程的綜合控制系統(tǒng)有著十分重要的意義。圖1即為濕法制粒片劑生產(chǎn)的工藝流程。圖1濕法制粒片劑生產(chǎn)工藝流程1濕法制粒工段 在片劑生產(chǎn)行業(yè)流傳著這么一句話(huà)

2、:制粒是龍頭，壓片是核心，包衣是鳳尾。藥物片劑的濕法制粒工段在濕法制粒片劑生產(chǎn)過(guò)程中起著十分重要的作用。濕法制粒工段生產(chǎn)出來(lái)的藥物濕顆粒能否達(dá)到要求，決定壓片、包衣工段能否順利進(jìn)行。如濕法制粒機(jī)生產(chǎn)出來(lái)的藥物濕顆粒的粒度分布決定著壓片機(jī)生產(chǎn)出來(lái)的藥物片劑的硬度以及片重差異大小。與此同時(shí)，濕法制粒工段所得顆粒的平均粒徑大小也與片劑的硬度有十分重要的關(guān)系，粒徑相對(duì)小時(shí)片劑具有較高的硬度。1.1濕法制粒工藝原理 高效濕法制粒是在同一臺(tái)設(shè)備容器中能同時(shí)進(jìn)行混合、加溫、攪拌、高速切削等制粒工序的制粒方法。其設(shè)備的主要組成結(jié)構(gòu)包括:攪拌電機(jī)、攪拌刀、切碎電機(jī)、切向刀、減速機(jī)、出料口、出料活塞、控制箱、蓋。

3、其結(jié)構(gòu)圖如圖2所示。圖2濕法制粒機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖 高效濕法制粒機(jī)的主要功能包括原料與輔料的混合以及藥物顆粒的制成。其工作過(guò)程如下:將原料粉末以及輔助物料粉末成比例加入到料斗里，然后開(kāi)啟攪拌槳，對(duì)進(jìn)入料倉(cāng)的原料、輔料進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁跀嚢铇饔孟?，物料粉末相互碰撞并最終達(dá)到充分混合狀態(tài)。待物料粉末混合均勻后，加入粘合劑，進(jìn)入濕混合階段。由于粘合劑的加入，物料逐漸被潤(rùn)濕，加強(qiáng)了錐形料斗的內(nèi)壁和攪拌槳的槳葉對(duì)物料的捏合、擠壓，逐步形成液橋使物料變?yōu)槭杷傻能洸摹＿@些軟材在攪拌槳的作用下集中在混合制粒區(qū)，與剪切槳碰撞被切割成帶棱角的小塊從空料區(qū)回落，再通過(guò)攪拌，小塊物料間相互摩擦最終成球狀顆粒。工作過(guò)程中的內(nèi)

4、部動(dòng)態(tài)如圖3所示，其工藝流程如圖4所示。圖4 濕法制粒機(jī)工藝流程高效濕法制粒機(jī)的功能特點(diǎn)包括:1)切割刀以及攪拌槳均可以變頻調(diào)速，從而可以實(shí)現(xiàn)對(duì)最終所得顆粒大小的良好控制。2)與其他濕法制粒工藝相比，粘合劑用量減少百分之二十左右。3)由于整個(gè)混合制粒過(guò)程在錐形容器中進(jìn)行，不僅可以避免交叉污染而且操作方便，縮減工藝過(guò)程符合GMP要求。1.2制粒影響因素分析 高效濕法制粒機(jī)制粒階段，各個(gè)工藝參數(shù)如:攪拌槳速度、攪拌時(shí)間、粘合劑用量以及溫度、切割刀轉(zhuǎn)速等均對(duì)顆粒的成型起著至關(guān)重要的作用。干混合階段攪拌槳的轉(zhuǎn)速以及混合時(shí)間均對(duì)藥物粉末的混合均勻度有較大影響。隨著攪拌槳的轉(zhuǎn)速提高，粉末的混合均勻度也得到

5、提高，但是變化率逐漸降低，這說(shuō)明攪拌槳的轉(zhuǎn)速上升到一定階段后對(duì)混合均勻度的影響逐漸減小。而混合時(shí)間較長(zhǎng)也會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似情況，其主要原因是若干物理特性不同的藥物粉末混合在一起發(fā)生了離析。濕混合階段，增加粘合劑的用量，所得物料大顆粒的含量增加，小顆粒含量減少。粘合劑的溫度越低生成的物料濕顆粒越大，顆粒越不均勻，硬度也增大。攪拌切碎時(shí)，如果攪拌切割的時(shí)間過(guò)短，會(huì)造成濕顆粒的均勻度降低。反之則會(huì)造成顆粒密度過(guò)大，硬度增加。1.3生產(chǎn)中存在的問(wèn)題 濕法制粒機(jī)所得藥物顆粒的平均粒徑大小是衡量該工段產(chǎn)品是否達(dá)到生產(chǎn)要求的最主要因素。而實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)粒徑大小的控制是該工段存在的技術(shù)難點(diǎn)問(wèn)題，導(dǎo)致藥物顆粒的成品率一直

6、較低。一般情況下粒徑大小越集中于40-60目亦即250um -420um，所得顆粒越合乎生產(chǎn)要求。而影響平均粒徑大小的因素包括:攪拌槳轉(zhuǎn)速、攪拌時(shí)間、切割刀轉(zhuǎn)速、切割時(shí)間，因此必須合理的設(shè)置上述影響因素的參數(shù)，從而使所得產(chǎn)品的粒徑滿(mǎn)足生產(chǎn)要求。由實(shí)際生產(chǎn)得知這四種因素與平均粒徑之間呈現(xiàn)復(fù)雜的非線(xiàn)性函數(shù)關(guān)系，因此有必要設(shè)計(jì)合理的算法用來(lái)擬合平均粒徑大小與拌槳轉(zhuǎn)速、攪拌時(shí)間、切割刀轉(zhuǎn)速、切割時(shí)間之間的關(guān)系，進(jìn)而求得使粒徑大小達(dá)到生產(chǎn)要求的拌槳轉(zhuǎn)速、攪拌時(shí)間、切割刀轉(zhuǎn)速、切割時(shí)間的參數(shù)值。2沸騰干燥工段 濕法制粒機(jī)出來(lái)的藥物濕顆粒需要經(jīng)過(guò)干燥處理才能進(jìn)入到后續(xù)的壓片包衣階段，該階段藥物顆粒的干燥程度

7、是否達(dá)到要求將會(huì)影響著壓片工藝的好壞。對(duì)藥物濕顆粒的干燥選用沸騰干燥機(jī)進(jìn)行。沸騰干燥機(jī)由以下幾個(gè)部分組成:熱風(fēng)管、料倉(cāng)、氣流分布板、料倉(cāng)、蒸汽加熱器、過(guò)濾器等。其結(jié)構(gòu)如圖5所示。圖5沸騰干燥機(jī)結(jié)構(gòu)圖2.1沸騰干燥機(jī)工藝原理 沸騰干燥機(jī)的工作原理如下:在引風(fēng)機(jī)作用下，經(jīng)過(guò)濾、加熱處理的熱空氣，再通過(guò)氣流分流板、篩網(wǎng)進(jìn)入倉(cāng)內(nèi)，藥物濕顆粒在經(jīng)過(guò)加熱處理的熱空氣作用下形成流化。熱空氣和藥物濕顆粒經(jīng)過(guò)充分的接觸，顆粒中的水分將會(huì)迅速地蒸發(fā)出來(lái)，之后在引風(fēng)機(jī)作用下被排出流化倉(cāng)，從而完成對(duì)藥物濕顆粒的干燥，沸騰干燥機(jī)的工作過(guò)程分為進(jìn)料和干燥兩個(gè)階段。進(jìn)料階段:經(jīng)過(guò)濕法制粒機(jī)處理的藥物原輔料最終變成顆粒狀，濕

8、顆粒在負(fù)壓狀態(tài)下被吸入到沸騰干燥機(jī)內(nèi)。干燥階段:外界的自然空氣在引風(fēng)機(jī)的作用下經(jīng)初效過(guò)濾器、中效過(guò)濾器、高效過(guò)濾器過(guò)濾處理，在蒸汽熱交換器進(jìn)行加熱，然后經(jīng)過(guò)氣流分布板，進(jìn)入沸騰干燥機(jī)的流化倉(cāng)內(nèi)，藥物的濕顆粒在熱空氣的作用下形成流化態(tài)，與熱空氣充分接觸，最終顆粒物內(nèi)部的水分經(jīng)過(guò)快速蒸發(fā)干燥被熱空氣帶出倉(cāng)外完成干燥。沸騰干燥機(jī)對(duì)藥物濕顆粒進(jìn)行干燥過(guò)程中，顆粒的干燥速度與其本身內(nèi)部水分的含量以及空氣的性質(zhì)有關(guān)。空氣性質(zhì)亦即空氣的流速、濕度、溫度。一般情況下沸騰干燥機(jī)的干燥過(guò)程分為兩個(gè)階段進(jìn)行:流化床預(yù)熱階段、恒速干燥階段。預(yù)熱階段是使?jié)耦w粒升溫，促使水分流失速度加快，工藝上該時(shí)間段的干燥基本可以忽略

9、不計(jì)。恒速干燥階段，隨著藥物濕顆粒的溫度升高至設(shè)定值，表面的水分逐漸蒸發(fā)，濕顆粒內(nèi)部的水分將會(huì)迅速地?cái)U(kuò)散到顆粒表層。該階段，藥物顆粒表面的溫度保持不變。沸騰干燥機(jī)工作過(guò)程中進(jìn)料階段和干燥階段并不存在工藝上的先后，開(kāi)始進(jìn)料時(shí)，流化倉(cāng)內(nèi)己經(jīng)通入經(jīng)過(guò)過(guò)濾凈化的熱風(fēng)，使得藥物顆粒一進(jìn)入倉(cāng)內(nèi)便處于流化態(tài)。但為了保證藥物顆粒整體干燥的均勻性，進(jìn)料階段應(yīng)控制熱風(fēng)的進(jìn)入速率降低干燥速率。進(jìn)料完成后再加大熱空氣調(diào)節(jié)閥門(mén)，提高干燥速率。2.2控制要求 要對(duì)沸騰干燥機(jī)內(nèi)部的藥物顆粒進(jìn)行充分干燥必須要求顆粒時(shí)刻處于流化態(tài)，因此進(jìn)入流化倉(cāng)內(nèi)部的熱空氣速率必須滿(mǎn)足以下兩點(diǎn):1)進(jìn)入流化倉(cāng)的熱空氣速度不能過(guò)大從而導(dǎo)致藥物顆

10、粒被帶出流化床;2)進(jìn)入流化倉(cāng)內(nèi)的熱空氣速度必須大于臨界流化速度(藥物顆粒與氣流分布板之間的作用力為零時(shí)熱空氣的速度)。由對(duì)沸騰干燥機(jī)的工藝原理分析得知，在不同的工作階段，對(duì)流化倉(cāng)的內(nèi)部溫度有著不同的要求。某一階段經(jīng)加熱凈化處理的外界自然空氣能否讓流化倉(cāng)內(nèi)部的溫度達(dá)到工段的要求，嚴(yán)重影響著工藝對(duì)該工段藥物濕顆粒的干燥程度的要求，最終影響顆粒的干燥質(zhì)量。干燥的第一階段，此時(shí)正處于進(jìn)料階段，考慮到藥物顆粒干燥的均勻性，此時(shí)進(jìn)入流化倉(cāng)內(nèi)部的空氣溫度不能過(guò)高。而當(dāng)進(jìn)料完畢后，必須讓流化倉(cāng)內(nèi)的溫度快速穩(wěn)定在較高的設(shè)定值。2.3生產(chǎn)中存在的問(wèn)題 根據(jù)對(duì)沸騰干燥機(jī)的工藝介紹得知:沸騰干燥機(jī)流化倉(cāng)的內(nèi)部溫度對(duì)

11、藥物顆粒的干燥程度是否達(dá)標(biāo)起著至關(guān)重要的作用，因此要求溫度快速精確地穩(wěn)定在設(shè)定值。工作過(guò)程中，根據(jù)階段的不同，對(duì)流化倉(cāng)內(nèi)溫度的要求在98-102之間變化，控制精度的要求為±1%。無(wú)論是在進(jìn)料階段還是干燥階段，由于存在的外界干擾，如外界自然空氣的溫度、流量、以及溫度控制器本身的問(wèn)題等，導(dǎo)致對(duì)流化倉(cāng)的內(nèi)部溫度的控制始終不能達(dá)到理想要求。因此有必要設(shè)計(jì)先進(jìn)的智能控制算法，對(duì)原有的PID溫度控制算法進(jìn)行改進(jìn)，使得對(duì)溫度的控制更加快速精確從而更好的滿(mǎn)足生產(chǎn)要求。濕法制粒片劑生產(chǎn)過(guò)程中壓片環(huán)節(jié)是最為關(guān)鍵和重要的，其壓片質(zhì)量的好壞直接影響著最終藥物片劑的質(zhì)量。壓片過(guò)程是對(duì)經(jīng)過(guò)干燥處理的藥物顆粒施以

12、一定的機(jī)械壓力，使其按生產(chǎn)要求的不同在不同的模具中最終被壓成一定形狀的藥物片劑。壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)如圖6所示。圖6壓片機(jī)結(jié)構(gòu)圖2.3.1壓片機(jī)工作原理和工藝流程 壓片機(jī)的工藝流程主要包括填充、壓片、出片。壓片時(shí)，上沖升起，將靴形加料器移動(dòng)到中模的位置進(jìn)行藥物顆粒的填充。通過(guò)片重調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)使下沖下降至合適的位置從而精確控制進(jìn)入模具中顆粒的多少，實(shí)現(xiàn)對(duì)片重的控制。加料完成后，靴形加料器移開(kāi)，使模具上端的藥物顆粒與中模上邊緣平齊。通過(guò)壓力調(diào)節(jié)器的控制使上沖下降到一定位置完成對(duì)藥物顆粒的擠壓，使之成片劑。擠壓完成后，上沖升起，下沖上移將所得藥物片劑頂出中模。以上動(dòng)作循環(huán)往復(fù)，實(shí)現(xiàn)片劑的連續(xù)生產(chǎn)。其流程如圖7

13、所示。圖7壓片工藝流程壓片機(jī)工作過(guò)程其控制要點(diǎn)包括藥物片劑的片重、硬度以及片劑的形狀。片劑重量的控制通過(guò)片重調(diào)節(jié)器來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)靴形加料器為模具添加藥物顆粒時(shí)片重調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)下沖下降的深度即下沖下降的最低位置來(lái)控制模具中藥物顆粒的多少，進(jìn)而控制壓制成片后片劑的重量。而片劑的硬度控制則通過(guò)壓力調(diào)節(jié)器的調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)。模具中填充的藥物顆粒量一定的條件下，壓力調(diào)節(jié)器通過(guò)調(diào)整上沖下降的深度來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)片劑硬度的控制，上沖下降的深度越大，其最終與下沖之間的間隙越小，兩者之間的壓力越大，從而片劑的硬度越大;下沖下降的深度越小所得片劑的硬度越小。片劑形狀的選擇是通過(guò)選取不同的模具來(lái)實(shí)現(xiàn)。2.4包衣工段包衣工段是濕法制粒

14、片劑生產(chǎn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，也是制粒過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其主要作用是對(duì)經(jīng)壓片處理得來(lái)的片劑素心進(jìn)行包衣處理，即將糖料或者其他能成膜的特殊材料噴涂在藥物片劑的表面，然后經(jīng)過(guò)干燥處理使其粘附在藥物片劑表面從而形成一種保護(hù)層。經(jīng)過(guò)包衣處理的藥物片劑不僅能掩蓋藥物本身的某些特殊難聞味道，使得方便飲用外也方便運(yùn)輸和存儲(chǔ)。2.4.1包衣機(jī)的工作原理和工藝流程 包衣工段的結(jié)構(gòu)組成由圖8所示。包衣滾筒內(nèi)部所需要的空氣來(lái)源于室外的自然空氣。自然空氣經(jīng)過(guò)濾器的清潔過(guò)濾后，其潔凈程度達(dá)到對(duì)藥物片劑表面的包衣液進(jìn)行干燥的要求。然后經(jīng)蒸汽加熱器加熱，對(duì)包衣滾筒內(nèi)的片芯進(jìn)行干燥加熱，最后在引風(fēng)機(jī)的作用下排出滾筒外。包衣主機(jī)為整個(gè)包衣過(guò)程提供一個(gè)密閉潔凈的工作環(huán)境。噴漿時(shí)通過(guò)控制主機(jī)部分的包衣滾筒連續(xù)不斷運(yùn)動(dòng)以保證噴灑在片芯表面的包衣介質(zhì)均勻分布。轉(zhuǎn)向可調(diào)節(jié)噴槍保證噴灑包衣介質(zhì)時(shí)噴灑區(qū)域全覆蓋。根據(jù)包衣主機(jī)需要的熱風(fēng)溫度的高低，將采集到的自然空氣依次經(jīng)過(guò)過(guò)