從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對藥物化學研究的認識

1、報告題目從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對藥物化學研究的認識個性教育基礎課程強化小組（藥物化學）學 院：化學與制藥工程學院專業(yè)班級:姓 名:學 號:指導教師:2008級藥物制劑081班李航080103121張勇、康懷科甘志偉工廉2012年 1月 13日1引言人類進入充滿活力的21世紀，科學技術迅速發(fā)展，取得新的突破。藥物作為人類對 自然界進行改造的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展起來的產(chǎn)物，隨著包括分子生物學，基因組學和信息技術 等科學技術的飛躍發(fā)展，學科之間的滲透日益深化，新興學科的不斷涌現(xiàn)，藥物化學也 將不斷充實，開拓創(chuàng)新。藥物化學(Medicinal Chemistry)是關于藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和 確證，并在分子水平上研究

2、藥物作用方式的一門學科它是建立在化學和生物學的基礎 上，涉及了醫(yī)學、藥學的相關知識，是對藥物結構和活性進行研究的綜合性學科。當代的藥物化學是建立在有機化學及相關的物理化學、結晶學、光譜學、計算機信 息技術及多種生命科學等學科上的一門應用性基礎學科。特別近20年以來，由于計算機 技術、現(xiàn)代合成技術、生物技術的應用等學科的飛速發(fā)展，以及這些學科間的相互銜接 和滲透，為藥物化學的理論與實踐提供了進一步的科學依據(jù)，并注入了新的活力，因而， 可能深入地從化學上理解藥物與機體的相互作用和藥物呈現(xiàn)藥理作用的分子機制，以及 化學結構與生物活性關系的內涵。探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒的藥物一直是藥物化學 的發(fā)展動

3、力和核心工作。在人類處于信息時代的今天，藥物化學作為藥物研究的龍頭學科，在新藥的研究中 具有舉足輕重的地位。在新藥研究中伴隨著藥物化學研究的各個方面。人們在新藥的研究過程中，先導化合物(或活性化合物)的發(fā)現(xiàn)與設計是最為關鍵 的一步。在先導化合物的開發(fā)中，計算機已成為一個重要的方法和工具。這里主要介紹 比較分子場分析方法和高通量藥物虛擬篩選兩種分析和發(fā)現(xiàn)藥物的方法。高通量虛擬篩 選(Virtual High-Throughput Screening)方法現(xiàn)在仍是藥物發(fā)現(xiàn)的最主要的策略。比 較分子場分析方法是一種三維定量構效關系(QSAR)方法。隨著計算機計算能力的提高和 眾多生物大分子三維結構的

4、準確測定，基于結構的藥物設計逐漸取代了定量構效關系在 藥物設計領域的主導地位，但是定量構效關系(QSAR)中的比較分子場分析(C0MFA)的方 法在藥學研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用。最新的藥物介紹分以下四類：植物來源抗腫瘤藥物：20世紀60年代自長春花植 物中發(fā)現(xiàn)抗癌新藥長春堿與長春新堿以來，從植物中探索抗癌新藥已是許多科學家熱衷 的研究方向.迄今為止也只有在天然產(chǎn)物中能夠找到如此結構新穎作用獨特的化合物， 高通量篩選系統(tǒng)，組合化學(combinatorial chemistry),起步不久的計算機化學(computing chemistry)以及人類基因圖譜帶動的基因篩選都推動著新藥的研究

5、O然而這些都不能替代從植物中，特別是從人類應用歷史悠久的藥用植物中尋找新 藥；非常規(guī)精神病藥物(Atypical Antipsychotic Agents)：自從1988年非常規(guī)精神 病藥物氯氮平進入臨床后，就以其對精神病治療的不良反應少，特別是錐體外系副反應, 且對難治性急、慢性精神分裂癥的療效顯著而備受推崇；大環(huán)類酯類抗生素 (Macrolide Antibiotics)類：大環(huán)內酯類抗生素是一類化學結構和抗菌作用相近的藥 物.因其抗菌活性強、抗菌譜廣、療效顯著和不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點而被廣泛應用于臨 床。從生物活性來看大環(huán)類酯類抗生素一般只抑菌不殺菌，它對支原體，衣原體，彎曲 桿菌有特效，

6、是治療軍團菌的首選，還可用于愛滋病患者弓形蟲感染的治療；抗愛滋 病(AIDS, acquired immune deficiency syndrome)類藥物，愛滋病蔓延于世界各地，直 接威脅著人類的生命和健康，是當今最危險的流行病之一，因此，抗愛滋病藥物是擺在 人類面前的一個十分迫切和重要的課題。2從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對藥物化學研究的認識下面我從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談一談對藥物化學研究的認識健康是人類干仃年來不變的追求，在漫長的歷史進程中，人類的健康事業(yè)也在不斷 發(fā)展。從原始社會的巫醫(yī)不分到現(xiàn)代人類使用的種類繁多的特效藥，離不開科學家尤其 是藥物化學研究者對藥學研究事業(yè)的貢獻。在這其中，有著許多

7、或令人惋惜或令人驚嘆 的故事，無論如何，我們都應記得那一個個改變人類命運的名字。在本學期藥物化學的學習以及課外閱讀過程中，我曾感動于每一個劃時代的藥物發(fā) 現(xiàn)，而青霉素等抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)歷程尤為令我印象深刻。眾所周知，青霉素是醫(yī)學歷史 上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。青霉素乂被稱為青霉素G、peillin G、盤尼西林、配尼西林、 青霉素鈉、節(jié)青霉素鈉、青霉素鉀、甘青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉 菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺 菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素?？梢哉f，青霉素的發(fā)現(xiàn)本 身就是一個傳奇。從中，我對藥物化學研究也有了一些

8、初步的認識，大體有以下幾方面:2. 1藥物化學研究需要洞察力與創(chuàng)造力古希臘人用雄蕨,阿芝臺克人用Chenopodium作為腸道驅蟲藥，古印度人用大風子 治療麻風。我國用豆腐霉治用、癰也早有記載，16世紀水銀被用于治療梅毒，17世紀 金雞納樹皮用于治療瘧疾。這些“土方”無疑都是來自勞動人民在日常生活中總結出來 的經(jīng)驗。而科學家們的過人之處往往就在于那百分之一的靈感。例如:Pasteur和Joubert 最先意識到微生物的產(chǎn)物可能是有價值的治療藥物。1877年，他們注意到炭疽桿菌在無 菌尿液中生長迅速，但如同時存在某種常見菌，炭疽桿菌就不能再繁殖并立即死亡，動 物實驗中也見相似結果，并認為此現(xiàn)象有

9、重要應用價值。我不禁要為科學家的預見性而感嘆。正是有了他們的判斷力、洞察力與創(chuàng)造力，才 有了后輩科學家的研究方向，人類的健康、藥學的發(fā)展才有了新的希望。所以在藥學研 究中，我們應該善于發(fā)現(xiàn)，敢于去想，敢于創(chuàng)造，這樣才會有新的成就。2. 2藥物化學研究需要善于抓住機遇1922年，英格蘭細菌學家亞歷山大弗萊明(Alexander Fleming, 1881-1955)發(fā) 現(xiàn)了溶菌酶-溶解酵素。1928年夏，弗萊明休了兩個星期假期，不勤奮的他沒有用消毒 水來沙爾沖洗并清潔細菌培養(yǎng)皿就去度假了。由于培養(yǎng)皿的蓋子沒有蓋好，從窗口飄落 進來一顆青霉抱子落到了培養(yǎng)細菌用的瓊脂上。之后恰好有9天的時間天氣特別

10、涼爽， 于是青霉得以生長，而葡萄球菌則難以生長。然后氣溫上升，這時青霉已產(chǎn)生了足夠的 青霉素來殺死周圍的葡萄球菌。弗萊明驚訝地發(fā)現(xiàn)，青霉胞子周圍的葡萄球菌消失了。 他斷定青霉會產(chǎn)生某種對葡萄球菌有害的物質，因此發(fā)明了神奇的抗菌藥物青霉素。我驚異于這一連串的“巧合”，如果如果弗萊明勤快了一些，乂沒有去度長假，如 果污染其細菌培養(yǎng)的不是青霉，如果那一段時間的氣溫沒有先涼后熱，如果消毒液淹沒 了培養(yǎng)基，如果他的前同事不是剛好來訪，這些環(huán)節(jié)只要有一個沒有發(fā)生，這一切就都 不會出現(xiàn)了！然而我意識到最幸運的不是有這些巧合，而是弗萊明及時抓住了這個機遇。 他沒有放過這個偶然，沒有丟棄“被毀的”細菌培養(yǎng)皿。相

11、反他進一步培養(yǎng)這種霉菌， 才有了新的發(fā)現(xiàn)?？梢?，有一句話仍然適用：“在實驗科學中，機會總是青睞有準備的 人”巴斯德(Louis Pasteur)。作為藥學生我們應該感謝Fleming,更應該記住這一點，做一個時刻準備著的人。2. 3藥物化學研究需要合作精神青霉素從發(fā)現(xiàn)到大范圍使用，其間經(jīng)過了很多年，也離不開許多人的努力。1935 年，弗洛里注意到弗萊明的論文并雇用錢恩加入了他的研究組，他們主要進行了青霉素 生物學性質的研究。青霉素能從實驗室走向臨床、變成救人無數(shù)的良藥，主要得歸功于 錢恩和弗洛里，而青霉素的提純工作也有海特勒的莫大功勞。1945年12月11日，弗萊 明、弗洛里和錢恩共同獲得了諾

12、貝爾醫(yī)學或生理學獎。1998年，牛津大學病理學系主任 哈里斯曾評價道：“沒有弗萊明，就沒有錢恩和弗洛里；沒有弗洛里，就沒有海特勒； 沒有海特勒，就沒有青霉素?！钡拇_，一個人的智慧是有限的，隨著時代的發(fā)展，科學研究更需要許多人共同的努 力。我們不應該閉門造車，而應該多關注國內外相關研究的進程，既要學習，也要貢獻 自己的知識，為藥學事業(yè)共同努力。2. 4藥物化學研究需要不懈地追求同其他發(fā)現(xiàn)一樣，青霉素的發(fā)現(xiàn)者也是在別人的懷疑中堅持著自己的研究。弗萊明 有關青霉素的演講既不具有說服力，更不應人注目，連他自己也很快就不看好青霉素作 為藥物的用途。因此擱置了將近十年。但弗洛里等人仍然堅持研制出了相關藥物

13、。青霉 素應用之初，不僅一般人對它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務工作者也不相信它的藥效。盡管 39個實驗室有1000多個化學家的合作，青霉素的化學合成還是沒能在二戰(zhàn)期間完成， 幾乎所有研究組都放棄了努力。只有麻省理工學院的J 謝漢(John C. Sheehan, 1915-1992)還開展該課題的工作，經(jīng)過九年的努力，終獲成功。我再一次感動于科學家們的驚人毅力。面對他人的非議，面對實驗中的失敗，面對 科學研究的孤獨，他們依然能夠安于心中的追求，堅持不懈地前進。他們的青春奉獻給 了人類健康事業(yè)，應該受到每個人的尊敬，更應當成為我們藥學生心中的豐碑。2. 5藥物化學研究需要強烈的責任感青霉素大量應用以后

14、，許多曾經(jīng)嚴重危害人類的疾病都受到了有效的抑制。在全世 界應用青霉數(shù)總數(shù)超過億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來人們發(fā)現(xiàn)，多達10%的 人對青霉素有過敏反應，而且某些細菌逐漸對青霉素產(chǎn)生了耐藥性。從某種意義上說， 現(xiàn)代醫(yī)學正在為它的成功付出代價。抗生素的普遍使用有力的抑制了普通細菌，客觀上 減少了微生物世界的競爭，因而促進了耐藥性細菌的增長。前輩藥物化學研究者發(fā)明了這些具有劃時代意義的藥物，但是，世間萬物都在發(fā) 展，新的問題還在不斷出現(xiàn)，對于這些藥物的研究還不應停止。我想我們要做的就是用 自己的知識，使它們給人類帶來的威脅降到最小，并且指導人們，合理地使用它們。因 此我們必須有強烈的責任感，以

15、人類健康為己任。參考文獻1藥物化學人民衛(wèi)生出版社南京藥學院主編 沈陽藥學院，四川醫(yī)學院藥學 系南京藥學院合編2國外藥學，抗生素分冊1 (1980) 1.233江程，尤啟冬 大環(huán)內酯類抗生素研究進展。見：彭思勛主編。藥物化學進程(3)。 北京：化學工程出版社，20044廖福榮。國外醫(yī)藥一一抗生素分冊，1996,175藥物化學教程化學工程出版社，李瑞方主編6夏辛強，抗生素，6 (1981) 517Selwen, s, The Beta-lactam Antibiotics, Hodder and Stongton(1980)8Nerlinan, D, Structure-Activity Rela

16、tionship among the Semisynthethic, Ademic Free (1982)感想心得通過本學期個性化教育，我深深的意識到藥物化學的重要性。人類為了自身生存，在與 疾病作斗爭的過程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。因而，藥物與每個人的生活都是息息相關的。幼年時的我總是對藥有很強的好奇心，總想弄清楚為什么那小小的藥片是怎樣制成 的。隨著年齡的增長，學到的知識越來越多，對藥物乂有了一些基本的了解。在本課程上學習到了很多有關知識，希望在以后的授課過程中多加入一部分理論知識藥物化學課的開設填補了我們對藥物知識方面的漏洞，也改正了我們生活中用藥的 一些錯誤方法。為了便于我們理解藥物化學知

17、識，老師經(jīng)常會在課程內容中穿插些生活 中用藥小知識，這使藥物化學課充滿趣味。這引起了我對藥物化學的興趣。在課余時間我閱讀了一些有關藥物化學的資料，了 解了了一些藥物化學的歷史，以及本專業(yè)與藥物化學的關系。藥物的歷史可追溯到上古 時代，人類在與疾病作斗爭的過程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。由于受到當時自然科學發(fā)展 水平的限制，早期藥物主要來源是自然界存在的物質及其粗加工產(chǎn)品。有機化學的迅速 發(fā)展及實驗醫(yī)學的興起，促進了藥物的研究，是藥物發(fā)展進入了一個新階段。其主要成 就是從具有治療作用的植物藥物中分離，提純得到有效成分。如從罌粟中提取嗎啡；從 顛茄及洋金花中分離得到阿托品；從草麻黃和木賊麻黃中分離麻黃堿

18、。這些成就是人們 認識到：藥物其治療作用的物質基礎是存在于早期藥物中的一些化學物質。有機化學的 發(fā)展，是人I:合成化合物成為獲取新化學物質的重要來源；實驗醫(yī)學的發(fā)展，使大量合 成的新化合物可在實驗模型上篩選，以獲取有治療作用的化合物。20世紀中葉以來，自 然科學和技術得到了蓬勃發(fā)展，有了許多新的發(fā)現(xiàn)，使人們對藥物結構及核酸、蛋白質、 酶等大分子化合物的結構與功能有了深入了解。一個藥物從發(fā)現(xiàn)到臨床應用，一般要經(jīng)歷下列階段：候選藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明，藥理 作用篩選，藥效學評價，工藝學研究，制劑研究，質量控制，臨床研究等。雖然這門課 的課時并不長，但我們從中學到了很多的知識。通過一個學期的學習，我對藥物有了更 深的了解。以前一直都想知道藥物是怎么使人們的身體恢復健康，這個問題現(xiàn)在也得到 了答案。這門課的學習也為我們的專