淺談惡性腫瘤生物治療概論ppt課件

1、 惡性腫瘤的生物治療概論惡性腫瘤的生物治療概論tumor biotherapy主要內(nèi)容主要內(nèi)容q概概 念念q腫瘤生物治療的進程腫瘤生物治療的進程q腫瘤與機體免疫間的相互作用腫瘤與機體免疫間的相互作用q腫瘤生物治療的分類腫瘤生物治療的分類q實體腫瘤生物治療實體腫瘤生物治療-免疫活性細胞回輸治療免疫活性細胞回輸治療q實體腫瘤生物治療實體腫瘤生物治療-藥物治療藥物治療概概 念念一、一、 腫瘤的傳統(tǒng)治療方式腫瘤的傳統(tǒng)治療方式手術(shù)手術(shù) 放療放療 化療化療二、腫瘤生物治療：二、腫瘤生物治療： 利用生物反響調(diào)理劑利用生物反響調(diào)理劑biological response modifier，BRM，如生物大分子

2、細胞、核酸、，如生物大分子細胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽或小分子化合物，直接或間接地修蛋白質(zhì)和肽或小分子化合物，直接或間接地修飾宿主與腫瘤的關(guān)系，激發(fā)或加強機體對腫瘤的飾宿主與腫瘤的關(guān)系，激發(fā)或加強機體對腫瘤的生物應(yīng)對，到達控制或消滅體內(nèi)微小殘留病灶，生物應(yīng)對，到達控制或消滅體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使晚期腫瘤得到部分或完全緩解的治療方法甚至使晚期腫瘤得到部分或完全緩解的治療方法 。腫瘤生物治療的進程腫瘤生物治療的進程18941894年：美國醫(yī)師年：美國醫(yī)師ColeyColey用細菌毒素治療肉瘤用細菌毒素治療肉瘤- - 腫瘤生物治療的鼻腫瘤生物治療的鼻祖祖 19861986年：美國年：美國FDAFDA同意

3、重組同意重組IFNIFN上市上市- - 現(xiàn)代腫瘤生物治療起點現(xiàn)代腫瘤生物治療起點19971997年：年：CD20CD20單抗單抗RituximabRituximab上市上市20012001年：年：GlivecGlivec上市上市- - 分子靶向藥物治療的起點分子靶向藥物治療的起點20212021年：宮頸癌預(yù)防性疫苗年：宮頸癌預(yù)防性疫苗CervarixCervarix上市上市- - 腫瘤疫苗治療的起點腫瘤疫苗治療的起點20212021年：前列腺癌治療性疫苗年：前列腺癌治療性疫苗ProvengeProvenge上市上市- FDA- FDA同意的首個治療同意的首個治療性疫苗性疫苗 20212021年

4、：年：CTLA-4CTLA-4單抗上市單抗上市LAKTILCD3AKCIKDCCTL- LAKTILCD3AKCIKDCCTL- 腫瘤細胞療法腫瘤細胞療法腫瘤與機體免疫間的相互作用三個階段腫瘤與機體免疫間的相互作用三個階段 腫瘤免疫監(jiān)視腫瘤免疫監(jiān)視 - - 腫瘤免疫平衡腫瘤免疫平衡 - - 腫瘤免疫逃逸腫瘤免疫逃逸q抗原喪失抗原喪失q腫瘤細胞腫瘤細胞MHCMHC分子表達下調(diào)分子表達下調(diào)q協(xié)同刺激因子表達缺失協(xié)同刺激因子表達缺失q腫瘤產(chǎn)生抑制性的微環(huán)境腫瘤產(chǎn)生抑制性的微環(huán)境q 腫瘤細胞免疫逃逸的機制腫瘤細胞免疫逃逸的機制抗腫瘤免疫及免疫逃逸機制抗腫瘤免疫及免疫逃逸機制腫瘤免疫逃逸機制腫瘤免疫逃逸

5、機制 腫瘤抗原喪失，腫瘤抗原喪失， MHC分子表達下調(diào)，腫瘤產(chǎn)生抑制性分子表達下調(diào)，腫瘤產(chǎn)生抑制性遞質(zhì)遞質(zhì)免疫抑制分子免疫抑制分子 IL-10, IL-4, TGF- CTLA-4 免疫抑制細胞免疫抑制細胞regulatory T cells, Tregregulatory T cells, Tregmyeloid-derived suppressor cells, MDSCsmyeloid-derived suppressor cells, MDSCstumor-associated macrophages, TAMtumor-associated macrophages, TAMregul

6、atory NK cellsregulatory NK cells腫瘤生物治療的主要途徑腫瘤生物治療的主要途徑調(diào)理腫瘤細胞生物學行為：調(diào)理腫瘤細胞生物學行為： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等調(diào)理宿主的抗腫瘤免疫反響：調(diào)理宿主的抗腫瘤免疫反響：腫瘤生物治療的特點腫瘤生物治療的特點具有腫瘤特異性高度選擇性具有腫瘤特異性高度選擇性作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同不容易產(chǎn)生耐藥不容易產(chǎn)生耐藥毒副作用較小毒副作用較小q被動免疫治療被動免疫治療q q 非特異性免疫治療非特異性免疫治療-LAK細胞回輸療法細胞回輸療法q CD3

7、AK回輸療法回輸療法q NK細胞回輸療法細胞回輸療法q T細胞回輸療法細胞回輸療法q 特異性免疫治療特異性免疫治療-靶向治療抗體治療，小分子化合靶向治療抗體治療，小分子化合 物等，物等，基因治療基因治療q TIL療法，療法，CTL療法療法q q自動免疫治療自動免疫治療q 非特異性免疫治療非特異性免疫治療-細胞因子治療，生物刺激劑細胞因子治療，生物刺激劑(如金葡如金葡素素q 特異性免疫治療特異性免疫治療-腫瘤疫苗：樹突狀細胞瘤苗腫瘤疫苗：樹突狀細胞瘤苗生物治療分類生物治療分類實體腫瘤生物治療藥物實體腫瘤生物治療藥物實體腫瘤生物治療藥物實體腫瘤生物治療藥物以細胞為根底的自動或被動免疫以細胞為根底的

8、自動或被動免疫腫瘤疫苗如腫瘤疫苗如DC瘤苗；瘤苗；CTL，TIL等等 腫瘤疫苗治療腫瘤疫苗治療q細胞疫苗細胞疫苗q 細胞幾乎包容了機體免疫所需求的一切根本成分細胞幾乎包容了機體免疫所需求的一切根本成分, ,以細以細胞作為疫苗有著其獨特的優(yōu)勢，目前運用的最多、效果最好胞作為疫苗有著其獨特的優(yōu)勢，目前運用的最多、效果最好的腫瘤疫苗的腫瘤疫苗q腫瘤細胞疫苗、腫瘤細胞疫苗、q樹突狀細胞疫苗樹突狀細胞疫苗q交融細胞疫苗等交融細胞疫苗等q基因修飾細胞疫苗基因修飾細胞疫苗q蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗q經(jīng)過遺傳工程的方法改換腫瘤抗原上的抗原決議基的氨基酸經(jīng)過遺傳工程的方法改換腫瘤抗原上的抗原決議基的氨基酸

9、序列可以加強腫瘤抗原肽與序列可以加強腫瘤抗原肽與MHC IMHC I類分子結(jié)合的才干，導(dǎo)致免類分子結(jié)合的才干，導(dǎo)致免疫應(yīng)對的加強疫應(yīng)對的加強q核酸疫苗或稱核酸疫苗或稱DNA/RNADNA/RNA疫苗、基因疫苗疫苗、基因疫苗q將編碼某種抗原蛋白的外源基因直接導(dǎo)入體細胞單核細胞將編碼某種抗原蛋白的外源基因直接導(dǎo)入體細胞單核細胞或成纖維細胞內(nèi)，并經(jīng)過宿主細胞的表達系統(tǒng)合成抗原蛋或成纖維細胞內(nèi)，并經(jīng)過宿主細胞的表達系統(tǒng)合成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)對白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)對q 機體內(nèi)抗原呈遞才干最強的細胞 占正常人外周血白細胞的1左右 結(jié)合運用細胞因子體外培育大量DC獲得

10、勝利，為其功能及分化形狀的深化研討和在腫瘤生物治療領(lǐng)域中的運用發(fā)明了條件斯德哥爾摩時間斯德哥爾摩時間20212021年年1010月月3 3日日1111時時3030分北京時間分北京時間3 3日日1717時時3030分，瑞典卡羅林分，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院宣布，美國科學家布魯斯斯卡醫(yī)學院宣布，美國科學家布魯斯巴特勒巴特勒Bruce A. BeutlerBruce A. Beutler和盧森堡科和盧森堡科學家朱爾斯學家朱爾斯霍夫曼霍夫曼Jules A. HoffmannJules A. Hoffmann“因在先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)、因在先天免疫激活方面的發(fā)現(xiàn)、加拿大科學家拉爾夫加拿大科學家拉爾夫斯坦曼

11、斯坦曼Ralph M. SteinmanRalph M. Steinman“因發(fā)現(xiàn)樹突細胞及其在獲因發(fā)現(xiàn)樹突細胞及其在獲得性免疫中的作用而獲得得性免疫中的作用而獲得20212021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。前兩者和后者分別分年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。前兩者和后者分別分享一半的獎金。享一半的獎金。DCDC疫苗制備與臨床運用疫苗制備與臨床運用抽抽50ml50ml外周血外周血分別單核細胞，體外誘導(dǎo)分別單核細胞，體外誘導(dǎo)DC細胞細胞DC細胞負載自體腫瘤抗原，經(jīng)過靜脈回輸或經(jīng)皮細胞負載自體腫瘤抗原，經(jīng)過靜脈回輸或經(jīng)皮下注射給病人下注射給病人經(jīng)腫瘤抗原負載經(jīng)腫瘤抗原負載DC細胞能刺激自體細胞能刺激自體T細胞細

12、胞 產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)對產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)對DCDC疫苗制備與臨床運用疫苗制備與臨床運用DCDC細胞負載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合細胞負載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合-CTL-CTL抽抽50ml-60ml外周血外周血分別單核細胞，體外誘導(dǎo)分別單核細胞，體外誘導(dǎo)DC細胞細胞CTL經(jīng)過靜脈回輸經(jīng)過靜脈回輸 直接殺傷腫瘤腫瘤細胞直接殺傷腫瘤腫瘤細胞 Provenge Provenge 治療治療PAP+PAP+特異性前列腺癌機理特異性前列腺癌機理DC+GM-CSF+PAP2021年年FDA同意的首個治療性疫苗同意的首個治療性疫苗Provenge Provenge 治療內(nèi)分泌治療無效晚期前列腺

13、癌治療內(nèi)分泌治療無效晚期前列腺癌Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medcine, Texas ChildrenComplete response after lymphodepletion and EBV-specific CTL infusion. PET images of patient (P1740) before and 8 weeks after CD45 mAbs/EBVCTL infusion.8例，例，1CR,2例例SDAdoptive transfer of EBV-specific T cells r

14、esults in sustained clinical responses in patients with locoregional nasopharyngeal carcinoma. J Immunother. 2021 ; 33(9): 983990.23例，例，5例發(fā)稿時繼續(xù)減少中，例發(fā)稿時繼續(xù)減少中，5CR,2PR，3例例SDJuan F.Vera Ph.D.*Assistant Professor*Center for Cell and Gene Therapy *Baylor College of Medcine,*Texas Children Houston, TX 7703

15、0實體腫瘤實體腫瘤TIL治療治療Copenhagen, DKUppsala, SwedenNKI, NLNCI, MDMDACC, TXMoffitt, FLSheba, IsraelGrowing Network of TIL Therapy CentersqNCI Rosenberg, Yang, DudleyqMDACC Hwu, RadvanyiqSheba Schachter, BesserqMoffitt Mule, WeberqUppsala Ullenhag, TrottermanqCopenhagen Svane and StratenNCI 惡黑治療方式惡黑治療方式TIL治

16、療治療Dudley ME,et al. Science, 2004,298(5594): 850854.Dudley ME, et al. J Clin Oncol, 2005, 23(10): 23462357.Dudley ME, et al. Clin Cancer Res 2021;16:6122-6131.Steven A. Rosenberg, Clin Cancer Res 2021;17:4550-4557. Dudley ME等采用采用化療序貫等采用采用化療序貫TIL/高劑量高劑量IL-2治療晚期惡黑治療效果治療晚期惡黑治療效果Mark E. DudleySurgery Br

17、anchHead, Cell Production FacilityStaff ScientistNational Cancer InstituteBuilding 10 - Hatfield Clinical Research Center, Room 3-575210 Center DriveBethesda, MD 20892-1201Phone: 301-496-1436 Fax: Fax Number not listed : Current TIL therapy trials at MDACC(all with prior NMA lymp

18、hodepletion) Phase II autologous TIL in all HLA subtypes (Target accrual = up to 200 patients) Phase II autologous TIL with MART-1 peptide-pulsed mDC co-vaccination in HLA-A0201+ patients (Target accrual = 48 patients) Phase II autologous TIL transduced with CXCR2 (Target accrual = 48 patients) Phas

19、e II autologous TIL transduced with dominant- negative TFG-bR II (Target accrual = 48 patients)Phase II autologous TIL therapy scheme Stage IIIc-IV M1a/M1b/M1c All HLA subtypes ECOG 0-1 Target enrollment = 200 patientsWaterfall plot of tumor regressionin first 31 treated patients48% response rate(50

20、% decrease in tumor burden)Progression-free and Overall Survival (as of October 17, 2021)TIL 24961 month post treatment2/13/2021Pre- treatment1/10/2021TIL “武裝與大規(guī)模擴增Laszlo G. Radvanyi Ph.D.ProfessorDepartment of Melanoma Medical OncologyUniversity of Texas, M.D. Anderson Cancer CenterHouston, TX 7703

21、0MD Anderson GMP FacilityManipulated Processing Suites (GMP)Manipulated Storing Suites (GMP)Production Suites (GMP)Minimally Manipulated Processing RoomShared ResourcesSupport AreasManipulated Processing Suites (GMP)Manipulated Sorting Suites (GMP)Minimally Manipulated Processing RoomShared Resource

22、sSupport AreasProduction Suites (GMP)MD Anderson GMP-Cell Therapy LaboratoryFreezerValidatedSupplyChemical RoomCold RoomSoiled HoldingFAC ScanReceivingArchiveStorage/CopyQA/QC LabCellSorterAir LockPeptide RoomProductRoomProductRoomProcess RoomProcess RoomProcess RoomProcess RoomProcess RoomProcess R

23、oomProcess RoomAir LockRoutine ProcessOfficeDirectorMulti-PurposeValidated Supply Transfer LabOfficeGMP-Manipulated ProcessingMinimally Manipulated Processing單克隆抗體治療單克隆抗體治療Monoclonal Antibodies抗體介導(dǎo)的抗腫瘤機制抗體介導(dǎo)的抗腫瘤機制美羅華美羅華 RituximabRituximab19971997年上市用于年上市用于B B細胞淋巴瘤治療細胞淋巴瘤治療a Initial DLBCL (case 3). H

24、&E. b Tumor cells were CD20+ at IHC. c Recurrent DLBCL after Rx treatment showing similar features to the initial DLBCL. H&E. d Recurrent tumor cells were CD20-. Inset Tumor cells were CD79a+. Naoki Wada, et al. Case Rep Oncol. 2021 Sep-Dec;2(3):194-202. 運用美羅華前應(yīng)實時檢測淋巴瘤細胞運用美羅華前應(yīng)實時檢測淋巴瘤細胞CD20C

25、D20表達表達1、美羅華治療、美羅華治療期濾泡淋巴瘤大量腹水期濾泡淋巴瘤大量腹水Ann Hematol. 2021 September; 91(9): 14991500 2、美羅華結(jié)合替莫唑胺治療、美羅華結(jié)合替莫唑胺治療CNS淋巴瘤淋巴瘤Yonsei Med J. 2021 November 1; 52(6): 10311034. qCHOP VS RCHOP465例例q維持：維持：R 375mg/m2，q3mthsqPFS：1.3 vs 3.7 yearsq5年生存率：年生存率：64% vs 74%美羅華在復(fù)發(fā)或耐藥性濾泡淋巴瘤中的維持作用美羅華在復(fù)發(fā)或耐藥性濾泡淋巴瘤中的維持作用 J Cl

26、in Oncol. 2021 June 10; 28(17): 28532858. CTLA-4CTLA-4與與APCAPC上上B7B7分子結(jié)合抑制分子結(jié)合抑制T T細胞活化細胞活化2021年年FDA同意同意ipilimumab用于治療晚期惡黑用于治療晚期惡黑T T細胞活化與失能細胞活化與失能2021年年FDA同意同意ipilimumab用于治療晚期惡黑用于治療晚期惡黑抗抗CTLA4CTLA4單抗單抗抗抗CTLA4CTLA4單抗單抗(ipilimumab)(ipilimumab)治療惡黑治療惡黑:Case one:Case oneResponse to ipilimumab therapy o

27、f patient case 1. Visible lesions at (A) baseline were reduced after (B) 7 and (C) 12 weeks of ipilimumab therapy. Palpable tumors flattened and disappeared over the course of therapy, leaving behind a tattoo of residual melanin pigment.CT scans : (A) baseline ; (B) reduced 12 weeks of ipilimumab th

28、erapy.腫瘤負荷的減低，伴隨腫瘤負荷的減低，伴隨LDHLDH及及AKPAKP的下降的下降抗抗CTLA4CTLA4單抗單抗(ipilimumab)(ipilimumab)治療惡黑治療惡黑:Case two:Case two赫賽汀赫賽汀HerceptinHerceptin19971997年上市年上市治療治療Her2陽性乳癌、陽性乳癌、|胃癌胃癌赫賽汀治療乳腺癌赫賽汀治療乳腺癌 AC-THAC-TH安維汀安維汀Avastin2004年上市年上市治療大腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等治療大腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等愛必妥愛必妥ErbitusErbitus：20042004年上市年上市泰欣生：中國百泰

29、制藥，泰欣生：中國百泰制藥，20062006年上市年上市臨床運用的其他單克隆抗體臨床運用的其他單克隆抗體帕尼單抗帕尼單抗PanituzumabPanituzumab：20062006年上市，治療大腸癌等年上市，治療大腸癌等。小分子靶點藥物小分子靶點藥物小分子靶點藥物的臨床運用小分子靶點藥物的臨床運用 名名 稱稱主要靶點主要靶點 適應(yīng)癥適應(yīng)癥Gefitinib（Iressa）EGFR-TK NSCLCErlotinib （Tarceva）EGFR-TK NSCLCImatinib （Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl, c-kit, PDGFR蛋白酶體蛋白酶體

30、CML GIST MMSorafenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf， VEGFR,PDGFR、 FLT-3，c-KIT RCC,HCCSunitinib （Sutent）VEGFR、PDGFR、 FLT-3, KIT, FMS RCC, GIST吉非替尼易瑞沙吉非替尼易瑞沙2002年上市年上市有有EGFR突變的晚期突變的晚期NSCLC治療治療格列衛(wèi)，格列衛(wèi)，2001年上市年上市胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤GIST)、慢性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病CML、惡黑、惡黑NoImage細胞因子治療細胞因子治療細胞因子：一類由活化的免疫細胞單核細胞因子：一類由活化的免疫細胞單核/巨噬細胞、巨噬

31、細胞、T細胞、細胞、B細胞、細胞、NK細胞等或間質(zhì)細胞血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等細胞等或間質(zhì)細胞血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等所合成、分泌的小分子多肽類活性分子所合成、分泌的小分子多肽類活性分子作用：具有調(diào)理細胞生長、調(diào)理免疫應(yīng)對、參與炎癥反響、促進創(chuàng)傷作用：具有調(diào)理細胞生長、調(diào)理免疫應(yīng)對、參與炎癥反響、促進創(chuàng)傷愈合和參與腫瘤消長等功能愈合和參與腫瘤消長等功能臨床運用：臨床運用：干擾素干擾素IFN-、IFN-、IFN-白介素白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等等造血刺激因子造血刺激因子EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等等腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子TNF-修復(fù)因子修復(fù)因子GM1、EGF、BFGF等。等。Complete regression of a Complete regression o