抗腫瘤藥的發(fā)展綜述

1、抗腫瘤藥的發(fā)展綜述制藥工程 摘要：近年來，腫瘤尤其是惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。在全世界 50 多億人口中平均每年死于惡性腫瘤者達(dá) 690 萬人，新發(fā)病例為 870 萬例，且數(shù)字在不斷增長(zhǎng)中?；?、放療、手術(shù)、生物治療和中西藥治療等方法已經(jīng)成為治療腫瘤的最有效的方法。隨著腫瘤的藥物的發(fā)展，新型的抗腫瘤藥物在不斷地更新?lián)Q代，在提高腫瘤患者的治愈率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、延緩疾病等方面發(fā)揮了巨大的作用。關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥 藥物 研究 發(fā)展腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫

2、瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能。它生長(zhǎng)旺盛 且常呈持續(xù)性生長(zhǎng)。癌癥是一組疾病，其特征為異常細(xì)胞的失控生長(zhǎng)，并由原發(fā)部位向其它部位播散，這種播散如無法控制，將侵犯要害器官和引起衰竭，最后導(dǎo)致死亡。來源于上皮組織的惡性腫瘤叫癌，來源于間葉組織（包括結(jié)締組織和肌肉）的惡性腫瘤叫肉瘤。21世紀(jì)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和腫瘤分子機(jī)制研究不斷深入。世界抗腫瘤藥物研發(fā)碩果累累。以下將對(duì)各抗腫瘤藥進(jìn)行綜合概述。1. 細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物是經(jīng)典的抗腫瘤藥，療效肯定。雖然其毒副作用較大，但由于替代性藥物缺乏，所以一直是化療的基礎(chǔ)藥物。其主要有以下幾類：1.1烷化劑 曲貝替定（Trabectedin強(qiáng)生制藥公司）是首個(gè)海

3、洋來源抗腫瘤藥為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細(xì)胞在G1/G2周期的分化外還可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌及VEGF受體（VEGFR）- 1的表達(dá)。2004年其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細(xì)胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年EMEA正式批準(zhǔn)其用于進(jìn)展型軟組織肉瘤的二線治療。 鹽酸苯達(dá)莫司汀是攜帶1個(gè)嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物兼具烷化劑和嘌呤類似物的雙重作用機(jī)制。2003年鹽酸苯達(dá)莫司汀在德國(guó)上市2008 年在美國(guó)上市。用于慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。1.2抗代謝藥 奈拉濱（Nelarabi

4、ne葛蘭素史克公司）為脫氧鳥苷類似物9- - 阿糖鳥嘌呤(ara- G)的前體藥在體內(nèi)活化為5- 三磷酸ara- GTP選擇性地在T 細(xì)胞中積累從而抑制脫氧核糖核酸(DNA)合成導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡?？谷~酸制劑Pralatrexate(Allos 制藥公司)由甲氨蝶呤改進(jìn)而成抑制二氫葉酸還原酶。2009 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)其單用于復(fù)發(fā)/難治性T 細(xì)胞淋巴瘤治療給藥時(shí)定期肌肉注射維生素B12每日口服葉酸可減輕與治療相關(guān)的血液學(xué)毒性和黏膜炎。1.3 鉑類抗腫瘤藥 賽特鉑（Satraplatin百時(shí)美施貴寶公司）系具環(huán)己基氨結(jié)構(gòu)的第3 代鉑絡(luò)合物抗腫瘤藥?？诜o藥吸收良好療效與順鉑、卡鉑相近與順

5、鉑無交叉耐藥性不良反應(yīng)為嘔吐未發(fā)現(xiàn)腎、肝及神經(jīng)毒性。目前正對(duì)前列腺癌、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。1.4 蒽環(huán)類抗腫瘤藥 匹杉瓊（PixantroneCell Therapeutics 公司）為米托蒽醌衍生物其作用機(jī)制與米托蒽醌相似可嵌入細(xì)胞DNA抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）。該藥單用治療NHL的完全緩解率約為20聯(lián)合治療時(shí)可達(dá)59。 氨柔比星（Amrubicin住友制藥）是第3 代合成蒽環(huán)類擬似物與多柔比星的作用機(jī)制略有不同主要通過抑制Topo的活性最終導(dǎo)致DNA 的斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。已于2002 年在日本獲得批準(zhǔn)上市用于NSCLC

6、及SCLC 的治療。2008 年美國(guó)FDA授予其SCLC的孤兒藥資格。  1.5 微管穩(wěn)定劑 目前臨床應(yīng)用的主要有紫杉烷類和長(zhǎng)春堿類化合物新開發(fā)的微管穩(wěn)定劑分為4 類萜類（紫杉烷類）、大環(huán)內(nèi)酯類（如埃坡霉素、伊沙匹?。⒍嗔u基四烯內(nèi)酯類和甾類化合物。 紫杉烷類代表產(chǎn)品紫杉醇自1992年由美國(guó)FDA 正式批準(zhǔn)上市以來已在40 多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一線治療。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相關(guān)耐藥等問題限制了其臨床應(yīng)用。因此紫杉烷類相關(guān)研究主要是紫杉醇新劑型研究及新化合物的開發(fā)兩方面。 納米紫杉醇（Capxol美國(guó)阿博利斯公司）是首個(gè)

7、獲準(zhǔn)的非溶解納米蛋白質(zhì)結(jié)合顆粒類化療藥。該制劑以人血白蛋白作為共聚物包裹紫杉醇形成納米懸浮液利用白蛋白受體的內(nèi)在途徑傳輸藥物透過腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁使紫杉醇直達(dá)腫瘤間質(zhì)。期臨床試驗(yàn)顯示與紫杉醇相比納米紫杉醇療效可增加1 倍并明顯延長(zhǎng)PFS 與總生存率耐受性良好。 埃坡霉素Epothilones是一類十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥作用機(jī)制與紫杉醇相似但對(duì)紫杉烷類耐藥的動(dòng)物模型仍具較強(qiáng)活性。2007年10月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多藥治療無效的轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性晚期乳腺癌成為第1 個(gè)上市的半合成埃坡霉素B類似物。目前該公司正積極籌備在中國(guó)上市申請(qǐng)。2. 內(nèi)分泌治療藥 進(jìn)入21 世紀(jì)有多個(gè)腫瘤內(nèi)分泌治療藥陸續(xù)上市

8、除了已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的醋酸亮丙瑞林（2000 年）、曲普瑞林（2001 年）外已在國(guó)外上市或即將上市的還有氟維司群（Fulvestrant阿斯利康公司）、阿巴瑞克（AbarelixPraecis 制藥公司）、Degarelix、組氨瑞林（Vantas維勒拉制藥公司）等。 氟維司群是一種新型雌激素受體拮抗藥能結(jié)合、阻滯和降解乳腺癌細(xì)胞的雌激素受體對(duì)雌激素受體無激動(dòng)作用。2002 年4 月和10 月分別在美國(guó)和歐盟上市用于抗雌激素藥治療無效的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌是第1 個(gè)可用于晚期他莫昔芬頑固性乳腺癌治療的抗雌激素藥每月肌肉注射給藥1 次具有較好的依從性。注射用阿巴瑞克混懸液為促性腺激素釋

9、放激素拮抗藥2003 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)其用于不適用黃體生成素釋放激素（LHRH）激動(dòng)藥療法以及拒絕接受手術(shù)治療的晚期前列腺癌患者的姑息療法其作用特點(diǎn)是去勢(shì)作用強(qiáng)而快。與亮丙瑞林相比雖然在降低血清前列腺特異抗原（PSA）和維持睪酮去勢(shì)水平方面是等效的但阿巴瑞克的作用更快、更有效。 Degarelix（商品名：Firmagon，F(xiàn)erring 制藥公司）也是促性腺激素釋放激素拮抗藥通過抑制睪酮來延緩前列腺癌的生長(zhǎng)和惡化。它避免了傳統(tǒng)治療初期睪酮濃度激增促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的現(xiàn)象降低睪酮濃度的效果可與亮丙瑞林相媲美且速度更快。應(yīng)用2 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月后PSA 分別降低64、85、95在治療的整年中始

10、終抑制PSA。 組氨瑞林通過長(zhǎng)期抑制垂體促性腺激素的釋放阻滯卵巢和睪丸功能為Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入劑只需每年給藥1 次。2004 年10 月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于前列腺癌的姑息療法。3. 免疫治療藥 近年來隨著免疫學(xué)理論不斷豐富免疫學(xué)技術(shù)不斷推陳出新腫瘤抗原尤其是T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原不斷被發(fā)現(xiàn)以抗體療法、T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗為代表的腫瘤免疫治療已取得顯著進(jìn)展。免疫細(xì)胞CD4 是T細(xì)胞的標(biāo)志在多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)。 ZanolimumabHuMax- CD4Humax 公司是人源化抗CD4 單克隆抗體。一項(xiàng)正在進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)中期分析提示該藥治療21 例難治復(fù)發(fā)的CD4 陽(yáng)性

11、的外周T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）緩解率為23.8。該藥的T 細(xì)胞淋巴瘤期研究正在開展中。CD20 是B細(xì)胞表面的一種型鈣離子通道跨膜蛋白過度表達(dá)于B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病以及慢性B淋巴細(xì)胞白血病。 全球首個(gè)單抗制劑利妥昔單抗（美羅華）和首個(gè)放射免疫復(fù)合物替伊莫單抗（澤娃靈）的靶點(diǎn)均為CD20最新上市的藥物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛蘭素史克公司，2009年）用于對(duì)氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療。Ofatumumab 是一個(gè)全人源的抗CD20 抗體與美羅華相比抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用效應(yīng)近似誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效應(yīng)弱。用于氟達(dá)拉濱和阿倫單抗耐藥的慢性淋巴細(xì)胞

12、白血病和氟達(dá)拉濱耐藥并伴顯著淋巴結(jié)腺體腫大的慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療有效率分別為58和47中位PFS及總生存期分別為5.7、13.7個(gè)月和5.9、15.4 個(gè)月。 腫瘤疫苗是直接應(yīng)用腫瘤抗原進(jìn)行主動(dòng)免疫治療的一種方法早期批準(zhǔn)上市的癌癥疫苗主要有膀胱癌疫苗、結(jié)腸癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006 年）和Cervarix（葛蘭素史克公司，2007 年）均為宮頸癌疫苗。Gardasil 能預(yù)防人乳頭瘤狀病毒（HPV）6、11、16、18 型感染長(zhǎng)達(dá)5 年降低宮頸癌的發(fā)病率Cervarix 能有效預(yù)防HPV16/18 型感染4.5 年。4. 基因治療藥 載突變細(xì)

13、胞周期控制基因納米粒注射劑（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技術(shù)公司）是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的載基因納米粒藥（2003年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)其為治療胰腺癌的罕用藥物）由包裹外層、基質(zhì)、殼體、多種酶和基因物質(zhì)等成分組成的納米?？舍尫胖旅臍考x擇性地殺死癌細(xì)胞并阻滯其相關(guān)的血液供應(yīng)而不損傷正常細(xì)胞和健康組織因而可減少腫瘤對(duì)人體的危害延長(zhǎng)存活期并改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)包括靶向生物制劑在內(nèi)的其它藥品治療失敗的病例具有極高的療。米伐木肽注射劑（Ark 公司）是一種腺病毒載體定位碼基因注射劑法國(guó)醫(yī)藥管理局于2009 年批準(zhǔn)其作為罕用藥物與更昔洛韋合用用于術(shù)后惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的輔助治療。二者相互作用摧毀處于

14、分裂的細(xì)胞對(duì)健康腦細(xì)胞無害。 G3139（Oblimersen，Genta公司）是針對(duì)Bcl- 2 的反義寡脫氧核苷酸ASODN藥。據(jù)Badros 等的期研究報(bào)道G3139、地塞米松和沙利度胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤分別有6.25、38.7和19.4的患者達(dá)到完全緩解、部分緩解及顯效PFS和中位生存期分別為12、17.4 個(gè)月。 OGX- 011（Oncogenex 公司）是一種靶向抗細(xì)胞凋亡因子聚集素翻譯初始位點(diǎn)的21bp 的ASODN可抑制聚集素表達(dá)水平加速凋亡延遲復(fù)發(fā)。該藥于2009 年10 月獲得美國(guó)FDA審核資格合并多西他賽治療乳腺癌有效率達(dá)33中位無疾病進(jìn)展期8 個(gè)月不良反應(yīng)與多

15、西他賽單用相似。5. 靶向抗腫瘤藥 5.1 酪氨酸激酶抑制劑 蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多種腫瘤最常見的生長(zhǎng)因子受體抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。常見的受體型包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族、胰島素受體（IGFR）家族、血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）家族、VEGFR家族、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）家族等。非受體型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK 家族等。 拉帕替尼（Lapatinib，葛蘭素史克公司）是一種可逆性ErbB1、ErbB2 酪氨酸激酶抑制劑2007 年

16、3 月在美國(guó)首次上市用于治療晚期乳腺癌。 PLX- 4032（羅氏公司/Plexxikon 公司）是目前最有希望的非受體型酪氨酸激酶抑制劑選擇性抑制位于MAPK/ERK途徑入口處的BRAF蛋白。目前正處于惡性黑色素瘤的期臨床試驗(yàn)是首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的V600E突變的BRAF酪氨酸激酶抑制劑。期臨床試驗(yàn)顯示該藥對(duì)V600E 突變的黑色素瘤患者有效率達(dá)42.9而對(duì)未突變者基本無效。5.2哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種Ser/Thr 激酶屬于PIKK 超家族對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、蛋白質(zhì)合成等具有重要作用與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。mTOR已成為腫瘤治療的熱門靶點(diǎn)。

17、 第1個(gè)上市的mTOR抑制劑是Temsirolimus（惠氏公司）2007 年通過美國(guó)FDA和EMEA批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌。與常規(guī)的干擾素或白細(xì)胞介素- 2 免疫療法相比該藥單獨(dú)治療可延長(zhǎng)總生存期、明顯延長(zhǎng)PFS且耐受性更好。 Ridaforolimus（默克公司/Ariad 公司）為小分子mTOR 抑制劑針對(duì)治療Trastuzumab 抵抗性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的期臨床試驗(yàn)結(jié)果良好針對(duì)Bevacizumab 抵抗性的乳腺癌研究也完成受試者招募。針對(duì)轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的研究也于2008年正式啟動(dòng)。 5.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑 恩度（Endostatin，煙臺(tái)麥得津公司）是全球首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素藥。通過

18、抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成可阻滯腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的?？疾妓〖捌溲苌锸且活愇⒐芷茐念愃幫ㄟ^發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和抗血管效應(yīng)雙重阻滯細(xì)胞周期中紡錘體的形成減少腫瘤血管血流。目前Combretastatin A-4phosphate（CA4P）正在甲狀腺癌的期臨床研究。 Vadimezan（Antisoma/諾華公司）被稱為“破壞腫瘤血管制劑”可通過微管蛋白非依賴性機(jī)制選擇性地阻滯腫瘤脈管系統(tǒng)選擇性地切斷腫瘤供血并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。該藥聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療NSCLC 的期研究表明總有效率為37.9%-46.7%，進(jìn)展期為5.5個(gè)月中位生存期為14.9個(gè)月。5.4 其它靶向抗腫瘤藥 默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1 個(gè)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）另一個(gè)HDACI 為Gloucester 公司的Romidepsin（商品名