生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術指導原則征求意見稿

1、生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術指導原則（初稿）藥品審評中心2012年10月目錄一、引言 1二、背景 1三、抽樣方法 1四、多個研究和多次提供情況下的樣品留存 2五、留存樣品的數量 3六、研究承擔機構的職責 3（一）在試驗機構進行的臨床研究 4.（二）SMO參與的研究4.（三）在SMO中進行的盲法藥效學或臨床終點研究 5七、吸入制劑的例外情況 62生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術指導原則一、引言本指導原則旨在向藥品注冊申請人、合同研究組織（CRO）、研究機構管理 組織（SMO）、臨床試驗機構和獨立的第三方機構提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）試驗

2、用藥品處理和保存方法的建議。本指導原則重點討論以下 內容：（1）用于BA和BE研究的試驗用藥品（包括受試制劑和參比制劑，下同） 提供至藥品臨床試驗機構（以下簡稱試驗機構）的方法；（ 2）試驗機構隨機抽 取用于臨床研究的試驗用藥品和用于留存的試驗用藥品的方法；（ 3）留存試驗 用藥品的保存方法。二、背景在以前的BA和BE試驗中，存在的常見問題是實施研究的試驗機構未對試驗 用藥品進行留樣保存， 在多數情況下， 試驗機構將試驗剩余樣品全部返回給注冊 申請人。這種情況難以確保試驗樣品的真實性及可溯源性。 為了保證試驗樣品的 真實性及可溯源性，有必要規(guī)定試驗機構在 BA和BE試驗中應當對試驗樣品進行 留

3、存。本指導原則對各方在試驗用藥品提供及留存樣品保存方面所承擔的職責進 行了明確的闡述。注冊申請人在將試驗用藥品提供至試驗機構之前， 不得從試驗用藥品中分出 留存樣品，以確保留存樣品是注冊申請人提供給試驗機構用于臨床試驗的同批產 品。試驗機構應從注冊申請人提供的全部試驗用樣品中隨機抽取進行臨床試驗藥 品和用于留存的樣品。本指導原則規(guī)定留存試驗用藥品是實施 BA或BE的試驗機構的職責，是為了 消除注冊申請人擅自更換留存樣品的可能性。三、抽樣方法注冊申請人應將提供至試驗機構的試驗用藥品（同批產品）進行適當包裝， 以便使試驗機構可隨機抽取用于臨床研究的藥品和留存樣品， 進而確保留存樣品 是從注冊申請人

4、提供的進行試驗用的同批產品中獲得， 且保存在注冊申請人的原 包裝容器中。 對于不同包裝形式的試驗用藥品， 試驗機構可分別采用以下的隨機 抽樣方法：單一容器 ：如果試驗用藥品是以單一容器向試驗機構提供時，試驗機構應 從容器中取出足量的試驗用藥品用于臨床研究； 然后將容器中的剩余的試驗用藥 品作為留存樣品保存在原包裝容器中。多個容器 ：如果試驗用藥品是以多個容器向試驗機構提供時， 試驗機構應從 多個容器中隨機抽取足夠量的試驗用藥品用于臨床研究； 然后將對應各容器中剩 余的試驗用藥品作為留存樣品保存在原包裝容器中。通常不建議使用敞口容器。單位劑量 ：如果試驗用藥品是以單位劑量包裝形式向試驗機構提供時

5、， 試驗 機構應隨機抽取足量單位劑量的試驗用藥品用于臨床研究， 然后將剩余單位劑量 的試驗用藥品作為留存樣品保存在原單位劑量包裝中。盲法研究：如為設盲研究， 試驗用藥品是以單位劑量包裝形式 （在各單位劑 量上均標有隨機編碼） 向試驗機構提供時， 注冊申請人應向試驗機構提供已有隨 機編碼的試驗用藥品組，每組樣品都足夠用于臨床研究，并且各組完全一致， 組 數應滿足試驗及保存 “倍5量 ”（見：五、留存樣品的數量）的要求。試驗機構應 隨機抽取其中一組已標識的試驗用藥品用于臨床研究； 然后將其余已標識的試驗 用藥品組作為留存樣品保存在其單位劑量包裝中。 對于盲法研究， 注冊申請人還 應向試驗機構提供密

6、封的應急信封， 以供需要緊急揭盲的狀況下使用。 密封的應 急信函由試驗機構保存。四、多個研究和多次提供情況下的樣品留存當提供給試驗機構的同一批試驗用藥品是用于一項以上研究時， 僅需保存一 份足量的試驗用藥品作為留存樣品， 并應對留存樣品給予明確標識， 說明其為用 于若干研究中的同批試驗用藥品。 但是，臨床研究若需多次提供試驗用藥品來進 行相同的研究或其它研究時， 試驗機構對后續(xù)提供的試驗用藥品也應抽取足夠數 量的留存樣品。此外，在CRO與多個試驗機構對同一試驗用藥品進行一項以上的 BE研究（如進食與禁食研究）時，試驗用藥品可以按分批的形式提供至試驗機 構，但各試驗機構對各項研究應分別保存足量的

7、留存樣品。 采用上述方法的目的是確保留存樣品與注冊申請人提供給試驗機構進行臨床研究的藥品是同批產品。五、留存樣品的數量留存樣品的數量應足夠進行五次按質量標準全檢的要求。對于口服固體制劑（如片劑、膠囊），試驗制劑及參比制劑分別提供 300個單位（片/粒）應可滿足 五次全檢量的要求。對于臨用前配制的制劑（如臨用前配制的混合溶液、混懸液等），應保存尚未配制的制劑。對于多中心 BA或BE研究，建議保存在各試驗機 構的留存樣品總量應符合五次全檢量的要求。 各中心留存樣品量的確定應考慮以 下因素：（1）參與研究的試驗機構總數；（2）各試驗機構預期入選的受試者數 量；（3）試驗用藥品的最小留存量（如5個劑量

8、單位）。在將多個試驗機構的留 存樣品運送至獨立的第三方機構進行貯藏的情況下，建議獨立的第三方機構分開 貯藏來自各個試驗機構的留存樣品，以便能夠對各留存樣品進行溯源。六、研究承擔機構的職責以下舉例說明研究承擔機構的職責。由于承擔 BA和BE研究的機構不同，下 述例子不能涵蓋全部研究機構。 但是，在所有參與研究的機構，均應為試驗用藥 品的留存樣品建立保管鏈。并且注冊申請人和試驗機構均應保存樣品運送記錄。（一）在試驗機構進行的臨床研究注冊申請人通常委托試驗機構進行口服制劑的 BA/BE研究，以支持仿制藥申 請（ANDA ）、新藥生產申請（NDA ）和補充申請的批準。試驗機構中的臨床研 究者開展以健康

9、志愿者作為受試者的單中心、 開放性、交叉設計的BA和BE研究, 試驗機構通常為醫(yī)院的臨床研究機構。注冊申請人應將試驗用藥品包裝并提供至試驗機構。試驗機構的職責：1、由專人負責從注冊申請人提供的試驗用藥品中隨機抽取足夠的試驗用藥 品用于臨床研究，然后將剩余的試驗用藥品作為留存樣品進行保存。2、在試驗機構不具備適當的貯藏條件的情況下，可將留存樣品運送至獨立 的第三方機構貯藏，第三方機構應具有按照試驗用藥品標簽上所標示的條件進行 貯藏的設備。3、試驗機構不得將留存樣品返還給注冊申請人（二）SMO參與的研究當SMO組織或參加BA或BE研究時，注冊申請人通常會與SMO簽訂合同，由 SMO來選擇試驗機構并

10、對試驗研究進行監(jiān)察。注冊申請人應按照合同提供試驗 用藥品至SMO,由SMO提供至試驗機構。SMO不得抽取試驗用樣品和保存留存樣品。應由各試驗機構隨機抽取試驗 用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進行保存 。試驗機構的職責：1、指定專人從SMO提供的試驗用樣品中隨機抽取足夠的試驗用藥品用于臨 床研究，然后將剩余的試驗用藥品作為留存樣品進行保存。2、研究結束后，如果一個或多個試驗機構不具備適當的貯藏條件，可將留 存樣品運送至獨立的第三方機構貯藏， 第三方機構應具有按照試驗用藥品標簽上 所標示的條件進行貯藏的設備。3、試驗機構不得將留存樣品返還給 SMO。（三）涉及SMO的盲法藥效學或臨床終點

11、研究盲法BE研究通常是在多個中心對非口服制劑進行的藥效學或臨床終點的研 究。通常情況下，注冊申請人會與 SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗機構并對 試驗研究進行監(jiān)察。注冊申請人應按照合同提供試驗用藥品至SMO,由SMO提供至試驗機構。SMO的職責：將試驗用藥品提供給各試驗機構。建議SMO向試驗機構提供已標有編碼的 樣品組，樣品組的數量應可滿足臨床研究需要及留存五倍全檢量的需要。 建議試 驗用藥品不針對具體受試者進行編號， 因為將劑量單位針對受試者編號會影響臨 床試驗用藥及留存樣品的隨機性。SMO不得抽取試驗用樣品和保存留存樣品。應由各試驗機構隨機抽取試驗 用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存

12、樣品進行保存 。試驗機構的職責：1、指定專人從SMO提供的試驗用樣品中隨機抽取足夠的試驗用藥品用于臨 床研究，然后將剩余的試驗用藥品作為留存樣品進行保存。 臨床研究者應了解用 于盲法研究的抽樣方法（見：三、抽樣方法）。2、各試驗機構均應保存留存樣品。需要注意如果在盲法 BE研究中使用了安 慰劑，那么還應將安慰劑留存樣品與試驗用藥品的留存樣品一起進行保存。 應將 密封的研究藥物編碼保存在試驗機構。3、研究結束后，如果一個或多個試驗機構不具備適當的貯藏條件，可將留 存樣品運送至獨立的第三方機構貯藏， 第三方機構應具有按照試驗用藥品標簽上 所標示的條件進行貯藏的設備。4、試驗機構不得將留存樣品返還給

13、 SMO。下面以SMO參與進行的皮膚科乳膏產品盲法、多中心研究為例，對試驗藥 品包裝和隨機抽取方案提出建議：該研究在五個試驗機構共入選了 300位受試者，各試驗機構分別入選了約 60 位受試者。 全檢量五倍量的留存樣品需要試驗制劑和參比制劑各 50管的樣品。 在 研究準備工作中，SMO準備了 200個小盒，每個小盒中各有一管試驗制劑（已標 編碼）和一管參比制劑（已標編碼）。 SMO將40個小盒隨機分配至各臨床試驗 機構，臨床機構隨機選擇其中 30個小盒對 60位受試者給藥， 然后將剩余 10盒藥品 作為留存樣品保存。 上述包裝體系可給各中心提供相同數量的試驗制劑及參比制 劑，并保證相同數量的試

14、驗制劑及參比制劑作為留存樣品。因為 5個試驗機構分 別保存了 10盒留存樣品， 即總共分別保存了 50管試驗制劑及參比制劑， 從而滿足 了留存全檢量五倍留存樣品的要求。 另外，還滿足了各試驗機構隨機抽取樣品的 要求。七、吸入制劑的例外情況按照一般原則， 留存樣品數量應能滿足全檢需要量的五倍。 但對于吸入制劑， 由于進行含量均勻度及每噴主藥含量均勻性檢查等需要較多樣品， 按滿足五倍量 的全檢要求計算，就可能需要對每批產品留存 250個包裝單位（瓶）。因此，從 滿足留存樣品需要及劑型特點綜合考慮， 本指導原則建議至少對吸入制劑應每批 留存至少 50個包裝單位（瓶） 。以鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為例，對于新藥上市申請（ NDA ）， BA 研究所 需要的三批樣品應分別留存至少 50個包裝單位（瓶）。 若采用另一種鼻腔氣霧劑 或鼻腔噴霧劑為參比制劑，對參