藥源性肝病ppt

1、1藥源性肝臟疾病藥源性肝臟疾病孫淑娟孫淑娟2定義定義v藥源性肝臟疾病藥源性肝臟疾?。?Drug induced liver disease ）是指在治療疾病過程中，藥物是指在治療疾病過程中，藥物或或/ /及及其代謝產(chǎn)其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害物引起的肝臟損害3研究范圍研究范圍v藥物直接引起的肝損傷藥物直接引起的肝損傷v由藥物引起其他因素間接導(dǎo)致的肝損傷由藥物引起其他因素間接導(dǎo)致的肝損傷4本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容v藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)v藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 v影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素v藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型

2、藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 v藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害5藥源性肝臟疾病的流行病學(xué)藥源性肝臟疾病的流行病學(xué)v藥源性肝損害約占所有藥物不良反應(yīng)的藥源性肝損害約占所有藥物不良反應(yīng)的6%6%v所有黃疸和急性肝炎病人的所有黃疸和急性肝炎病人的5%5%v非病毒性慢性肝炎病人的非病毒性慢性肝炎病人的20%20%25%25%v是引起暴發(fā)性肝衰竭的重要病因是引起暴發(fā)性肝衰竭的重要病因v不明原因肝損傷的常見原因不明原因肝損傷的常見原因v可以發(fā)生在以往沒有肝病史

3、的健康者或原來就有嚴(yán)重肝病的可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重肝病的病人病人6藥源性肝損害藥源性肝損害非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥抗菌藥物抗菌藥物抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥心血管用藥心血管用藥中草藥中草藥其他藥物其他藥物病因?qū)W病因?qū)W7本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)v藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 v影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素v藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 v藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃

4、疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害8藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 v藥源性肝損傷的非免疫機制藥源性肝損傷的非免疫機制藥物本身具有肝毒性藥物本身具有肝毒性藥物代謝產(chǎn)物的肝毒性藥物代謝產(chǎn)物的肝毒性v藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化v藥源性肝損傷的免疫機制藥源性肝損傷的免疫機制9藥源性肝損傷的非免疫機制藥源性肝損傷的非免疫機制v藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化：藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化：藥物大多為非極性大分子物質(zhì)，非極性物質(zhì)必須藥物大多為非極性大分子物質(zhì)，非極性物質(zhì)必須在肝內(nèi)進行代謝，即生物轉(zhuǎn)化。由非極性變?yōu)闃O在肝內(nèi)進行代謝，即生物轉(zhuǎn)化。由非極性變?yōu)闃O性，由脂溶性變?yōu)樗苄?/p>

5、，然后才能經(jīng)腎臟或膽性，由脂溶性變?yōu)樗苄?，然后才能?jīng)腎臟或膽汁排泄。汁排泄。10藥物在肝臟的代謝途徑藥物在肝臟的代謝途徑相反應(yīng)（相反應(yīng)（phase reactionphase reaction）v通過通過氧化還原或水解反應(yīng)途徑氧化還原或水解反應(yīng)途徑，給母體分子引入某種，給母體分子引入某種極性基極性基團團，如羥基（，如羥基（-OH-OH）、羧基（）、羧基（-COOH-COOH）、氨基（）、氨基（-NH2-NH2）或巰基）或巰基（-SH-SH）等，從而增加母體分子的）等，從而增加母體分子的極性或水溶性極性或水溶性，為，為相反相反應(yīng)提供藥酶作用的合適底物。應(yīng)提供藥酶作用的合適底物。相反應(yīng)（相反應(yīng)（

6、phase reactionphase reaction）v以以相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物為底物相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物為底物，在轉(zhuǎn)移酶類作用下，底物的，在轉(zhuǎn)移酶類作用下，底物的極性基團分別與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等結(jié)極性基團分別與葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等結(jié)合，合，形成水溶性更強的最終排泄物形成水溶性更強的最終排泄物。11藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝酶系統(tǒng)微粒體混合功能氧化酶（微粒體混合功能氧化酶（mixed function oxidases， MFO）系）系統(tǒng)統(tǒng)v細胞色素細胞色素P450P450，是，是MFOMFO最重要的功能部分，能與氧最重要的功能部分，能與氧結(jié)合，催化底物的單氧加合作用

7、結(jié)合，催化底物的單氧加合作用v輔酶輔酶（NADNAD）細胞色素還原酶及輔酶）細胞色素還原酶及輔酶（NADPNADP）細胞色素還原酶，總稱細胞色素還原酶，總稱P450P450還原酶還原酶，在單氧加合，在單氧加合作用中，它們作為氫的載體，起電子傳遞作用作用中，它們作為氫的載體，起電子傳遞作用v輔因子，輔因子，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的磷脂酰膽堿，在生物轉(zhuǎn)化即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的磷脂酰膽堿，在生物轉(zhuǎn)化中起加速電子傳遞作用中起加速電子傳遞作用上述三種成分總稱為上述三種成分總稱為P450P450酶系統(tǒng)酶系統(tǒng)12藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝酶系統(tǒng)v已知大約有已知大約有3030多個多個CYP450CYP450同工酶參與藥物的代謝同工酶參

8、與藥物的代謝, ,但主要占主導(dǎo)地位的酶類主要有但主要占主導(dǎo)地位的酶類主要有: CYP1A2, CYP2D6, : CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9/19, CYP2E1, CYP3A4CYP2C9/19, CYP2E1, CYP3A4等等v由于由于P450P450酶系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性，造成藥物代謝的個酶系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性，造成藥物代謝的個體差異，可能影響藥物的藥效、不良反應(yīng)和致癌易體差異，可能影響藥物的藥效、不良反應(yīng)和致癌易感性感性13藥物代謝與藥源性肝損傷藥物代謝與藥源性肝損傷v某些藥物在肝內(nèi)某些藥物在肝內(nèi)P450P450酶作用下可轉(zhuǎn)化為酶作用下可轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物毒性代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生

9、，產(chǎn)生親電子基和氧自由基，引起肝內(nèi)谷胱甘肽耗竭，并與蛋白質(zhì)、親電子基和氧自由基，引起肝內(nèi)谷胱甘肽耗竭，并與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等大分子物質(zhì)共價結(jié)合，引起脂質(zhì)過氧化，破壞核酸和脂質(zhì)等大分子物質(zhì)共價結(jié)合，引起脂質(zhì)過氧化，破壞線粒體、細胞骨架、微管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細胞核功能，結(jié)果導(dǎo)致線粒體、細胞骨架、微管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細胞核功能，結(jié)果導(dǎo)致肝細胞變性、壞死、凋亡和對非實質(zhì)細胞產(chǎn)生的細胞因子及肝細胞變性、壞死、凋亡和對非實質(zhì)細胞產(chǎn)生的細胞因子及炎癥介質(zhì)的敏感性增高等炎癥介質(zhì)的敏感性增高等v如果藥物及其代謝產(chǎn)物引起肝竇底側(cè)膜的攝取障礙、肝細胞如果藥物及其代謝產(chǎn)物引起肝竇底側(cè)膜的攝取障礙、肝細胞分泌膽汁功能破壞和毛細膽

10、管膜上的轉(zhuǎn)運器的功能障礙，則分泌膽汁功能破壞和毛細膽管膜上的轉(zhuǎn)運器的功能障礙，則可導(dǎo)致藥物性膽汁淤積可導(dǎo)致藥物性膽汁淤積v干擾肝細胞的血供應(yīng)干擾肝細胞的血供應(yīng)v損害肝細胞的亞微結(jié)構(gòu)損害肝細胞的亞微結(jié)構(gòu)14藥源性肝損傷的免疫機制藥源性肝損傷的免疫機制v藥物或反應(yīng)性代謝產(chǎn)物可通過改變肝細胞的藥物或反應(yīng)性代謝產(chǎn)物可通過改變肝細胞的蛋白質(zhì)形成新抗原、以半抗原復(fù)合物形式獲蛋白質(zhì)形成新抗原、以半抗原復(fù)合物形式獲得抗原性、誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生等啟動細胞得抗原性、誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生等啟動細胞免疫和免疫和/ /或體液免疫反應(yīng)，引起免疫介導(dǎo)的肝或體液免疫反應(yīng)，引起免疫介導(dǎo)的肝損傷損傷15本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源

11、性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 v影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素v藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 v藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害16影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素v藥物因素藥物因素 v個體因素個體因素 v原發(fā)病的影響原發(fā)病的影響 v性別和年齡的影響性別和年齡的影響 v療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響療程、劑量、

12、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響 v飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況的影響飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況的影響 17 1.藥物因素藥物因素v藥物本身就具有肝臟毒性，可直接或間接地引起肝藥物本身就具有肝臟毒性，可直接或間接地引起肝臟損害，如四氯化碳、對乙酰氨基酚等臟損害，如四氯化碳、對乙酰氨基酚等v影響肝臟脂肪代謝過程而導(dǎo)致肝臟脂肪變性，如四影響肝臟脂肪代謝過程而導(dǎo)致肝臟脂肪變性，如四環(huán)素等環(huán)素等v選擇性地干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，影響肝選擇性地干擾肝實質(zhì)細胞代謝的某一環(huán)節(jié)，影響肝臟蛋白質(zhì)的合成，如甲氨喋呤、臟蛋白質(zhì)的合成，如甲氨喋呤、6-6-巰嘌呤等巰嘌呤等v使肝臟血流減少引起肝臟解毒功能障礙，如西咪替使肝臟血流減少引起肝

13、臟解毒功能障礙，如西咪替丁和普萘洛爾丁和普萘洛爾影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素18v干擾膽紅素向膽小管排泌或由血中攝取，而引起淤干擾膽紅素向膽小管排泌或由血中攝取，而引起淤膽型肝炎，如利福平和新生霉素膽型肝炎，如利福平和新生霉素v誘導(dǎo)誘導(dǎo)P450P450的活性，例如酒精誘導(dǎo)的活性，例如酒精誘導(dǎo)P4502E1P4502E1，能增加，能增加四氯化碳、對乙酰氨基酚反應(yīng)性代謝物的生成速率，四氯化碳、對乙酰氨基酚反應(yīng)性代謝物的生成速率，從而增加其肝毒性從而增加其肝毒性v具有藥酶抑制作用，使這些藥物體內(nèi)半衰期延長，具有藥酶抑制作用，使這些藥物體內(nèi)半衰期延長，反應(yīng)性代謝物不能及時清除，

14、以致長期服用可引起反應(yīng)性代謝物不能及時清除，以致長期服用可引起肝損害。如氯霉素、異煙肼、甲磺丁脲等肝損害。如氯霉素、異煙肼、甲磺丁脲等 1.藥物因素藥物因素192.個體因素個體因素v遺傳性特異質(zhì)體質(zhì)或遺傳因子的變異均可使遺傳性特異質(zhì)體質(zhì)或遺傳因子的變異均可使某些人對一些藥物的敏感性增加某些人對一些藥物的敏感性增加v異煙肼異煙肼慢乙酰化者慢乙?；?容易發(fā)生周圍神經(jīng)病變?nèi)菀装l(fā)生周圍神經(jīng)病變快乙?；呖煲阴；?容易引起肝臟毒性容易引起肝臟毒性203.3.原發(fā)病的影響原發(fā)病的影響 原有慢性肝病、腎功能不全、免疫功能紊原有慢性肝病、腎功能不全、免疫功能紊亂和營養(yǎng)不良的患者均可增加機體對藥物毒亂和營養(yǎng)

15、不良的患者均可增加機體對藥物毒性的易感性。性的易感性。v結(jié)核病患者結(jié)核病患者中中HBsAgHBsAg陽性的攜帶者在應(yīng)用抗結(jié)核藥陽性的攜帶者在應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療時發(fā)生肝損害的幾率比無物治療時發(fā)生肝損害的幾率比無HBVHBV感染者高感染者高3 3倍以倍以上上v腎功能損害腎功能損害能增加對四環(huán)素、別嘌呤醇的易感性能增加對四環(huán)素、別嘌呤醇的易感性v風(fēng)濕熱及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕熱及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎增加對阿司匹林的易感性增加對阿司匹林的易感性213.3.原發(fā)病的影響原發(fā)病的影響vAIDSAIDS增加對增效磺胺甲基異戊唑的易感性增加對增效磺胺甲基異戊唑的易感性v甲狀腺功能亢進甲狀腺功能亢進增加對四氯化碳的易感性增加

16、對四氯化碳的易感性v肝硬變肝硬變患者對許多藥物的代謝作用均降低，以致于患者對許多藥物的代謝作用均降低，以致于藥物易蓄積在肝內(nèi)，造成肝損害藥物易蓄積在肝內(nèi)，造成肝損害v肝功能嚴(yán)重損害肝功能嚴(yán)重損害的肝病患者，往往對一般劑量的鎮(zhèn)的肝病患者，往往對一般劑量的鎮(zhèn)靜藥（如嗎啡類藥物）特別敏感，甚至可誘發(fā)肝性靜藥（如嗎啡類藥物）特別敏感，甚至可誘發(fā)肝性腦病腦病224.4.性別和年齡的影響性別和年齡的影響性別性別v藥源性肝損害藥源性肝損害女性較男性女性較男性更容易出現(xiàn)甲基多巴、呋更容易出現(xiàn)甲基多巴、呋喃坦啶、氟烷、雙氯芬酸、右旋丙氧吩引起的肝毒喃坦啶、氟烷、雙氯芬酸、右旋丙氧吩引起的肝毒性性v男性男性易于出

17、現(xiàn)硫唑嘌呤和阿莫西林易于出現(xiàn)硫唑嘌呤和阿莫西林- -克拉維酸誘導(dǎo)克拉維酸誘導(dǎo)的肝損傷的肝損傷v妊娠妊娠可加重肝臟的負擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可可加重肝臟的負擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性。誘發(fā)肝臟脂肪變性。年齡年齡v老年人老年人易發(fā)生藥源性肝損害易發(fā)生藥源性肝損害v新生兒新生兒肝內(nèi)藥物代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不全肝內(nèi)藥物代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不全235.5.療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響v一般對肝細胞有直接毒性的藥物與應(yīng)用劑量一般對肝細胞有直接毒性的藥物與應(yīng)用劑量有關(guān)。劑量越大療程越長，肝損害也越重有關(guān)。劑量越大療程越長，肝損害也越重v如對乙酰氨基酚大劑量使

18、用會引起肝損害如對乙酰氨基酚大劑量使用會引起肝損害2425v黃藥子黃藥子引起肝損害的潛伏期及病情的輕重與藥物的引起肝損害的潛伏期及病情的輕重與藥物的劑量相關(guān)，劑量越大，潛伏期越短，病情越重。多劑量相關(guān)，劑量越大，潛伏期越短，病情越重。多數(shù)患者在服黃藥子總量達數(shù)患者在服黃藥子總量達500-1500g500-1500g后發(fā)病后發(fā)病v甲氨喋呤甲氨喋呤累積總劑量累積總劑量1.5g1.5g，發(fā)生肝硬化危險性大，發(fā)生肝硬化危險性大v腎移植術(shù)后由于腎移植術(shù)后由于大劑量免疫抑制劑大劑量免疫抑制劑如環(huán)孢素、硫唑如環(huán)孢素、硫唑嘌呤、潑尼松長期應(yīng)用，使肝臟的藥源性損害成為嘌呤、潑尼松長期應(yīng)用，使肝臟的藥源性損害成為

19、腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥v一些藥物在聯(lián)合應(yīng)用時，其肝毒性增大。利福平、一些藥物在聯(lián)合應(yīng)用時，其肝毒性增大。利福平、異煙肼聯(lián)合用藥較單一用藥的肝毒性大異煙肼聯(lián)合用藥較單一用藥的肝毒性大v給藥方式對藥源性肝損害的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響給藥方式對藥源性肝損害的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響5.5.療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響療程、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響266.6.飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況的影響飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況的影響v飲酒飲酒可使對乙酰氨基酚、磺胺等藥物肝毒性的易感可使對乙酰氨基酚、磺胺等藥物肝毒性的易感性增加。酒精還能增加甲氨喋呤、異煙肼、對乙酰性增加。酒精還能增加甲氨喋呤、異煙肼、

20、對乙酰氨基酚的肝毒性氨基酚的肝毒性v營養(yǎng)缺乏營養(yǎng)缺乏，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可使肝內(nèi)具有保護，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可使肝內(nèi)具有保護作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機體對藥物肝作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機體對藥物肝毒性的易感性毒性的易感性v肥胖者肥胖者對氟烷、對乙酰氨基酚、三苯氧胺、甲氨喋對氟烷、對乙酰氨基酚、三苯氧胺、甲氨喋呤的易感性增加呤的易感性增加 27本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素v藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及

21、分型 v藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害28藥源性肝損害的病理變化藥源性肝損害的病理變化v肝細胞變性壞死肝細胞變性壞死 l肝細胞壞死可分為點狀壞死、局部性壞死和片狀肝細胞壞死可分為點狀壞死、局部性壞死和片狀壞死三類，但臨床上很難明確區(qū)分壞死三類，但臨床上很難明確區(qū)分l引起點狀壞死的藥物引起點狀壞死的藥物包括異煙肼、磺胺類、甲基包括異煙肼、磺胺類、甲基多巴等多巴等l引起局部性壞死的藥物引起局部性壞死的藥物包括對乙酰氨基酚、氟烷、包括對乙酰氨基酚、氟烷、水楊酸類等

22、水楊酸類等l根據(jù)病程長短及肝實質(zhì)的變化可分為急性肝炎、根據(jù)病程長短及肝實質(zhì)的變化可分為急性肝炎、慢性活動性肝炎、遷延性肝炎、脂肪肝、慢性活動性肝炎、遷延性肝炎、脂肪肝、肝纖維肝纖維化化和肝硬化等和肝硬化等29藥源性肝損害的病理變化藥源性肝損害的病理變化v肝細胞器的損害肝細胞器的損害 l由于藥物或其代謝產(chǎn)物損害高爾基體、細胞骨由于藥物或其代謝產(chǎn)物損害高爾基體、細胞骨架等膽汁排泄細胞器，急性膽汁淤積常伴有輕架等膽汁排泄細胞器，急性膽汁淤積常伴有輕度的急性肝損害或膽管炎。度的急性肝損害或膽管炎。l表現(xiàn)為表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積為主的肝損害。為主的肝損害。30藥源性肝病的分型藥源性肝病的分型-

23、-按臨床特征分型按臨床特征分型分為急性和慢性兩型分為急性和慢性兩型v國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMSCIOMS）認為）認為：l如肝功能異常持續(xù)時間不超過如肝功能異常持續(xù)時間不超過3 3個月，為個月，為“急性肝損傷急性肝損傷”l如肝功能異常持續(xù)時間超過如肝功能異常持續(xù)時間超過3 3個月，為個月，為“慢性肝損傷慢性肝損傷”v我國臨床上一般規(guī)定我國臨床上一般規(guī)定：l以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性l兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性31藥源性肝病的分型藥

24、源性肝病的分型- -按病理變化分按病理變化分v肝細胞型肝細胞型 l肝炎型：肝炎型：病理改變?yōu)楦螌嵸|(zhì)細胞呈灶性或塊狀壞病理改變?yōu)楦螌嵸|(zhì)細胞呈灶性或塊狀壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，匯管區(qū)和小葉內(nèi)炎性細胞浸死，網(wǎng)狀支架塌陷，匯管區(qū)和小葉內(nèi)炎性細胞浸潤，淤膽和星狀細胞增生潤，淤膽和星狀細胞增生 l脂肪肝型：脂肪肝型：病理改變?yōu)閲?yán)重的脂肪肝，肝細胞內(nèi)病理改變?yōu)閲?yán)重的脂肪肝，肝細胞內(nèi)有大量脂肪沉積，以小葉中心最為顯著，伴有壞有大量脂肪沉積，以小葉中心最為顯著，伴有壞死、炎癥和淤膽死、炎癥和淤膽 32藥源性肝病的分型藥源性肝病的分型- -按病理變化分按病理變化分v肝內(nèi)淤膽型肝內(nèi)淤膽型l單純淤膽型：單純淤膽型：病理改

25、變?yōu)楦涡∪~中心區(qū)膽汁淤積，病理改變?yōu)楦涡∪~中心區(qū)膽汁淤積，毛細膽管內(nèi)有膽栓，肝細胞和星狀細胞內(nèi)膽色素毛細膽管內(nèi)有膽栓，肝細胞和星狀細胞內(nèi)膽色素沉積，無炎癥細胞浸潤沉積，無炎癥細胞浸潤 l淤膽伴炎癥型：淤膽伴炎癥型：病理改變?yōu)槊毮懝?、肝細胞、病理改變?yōu)槊毮懝?、肝細胞、星狀細胞?nèi)有膽汁淤積，以小葉中央?yún)^(qū)最為明顯，星狀細胞內(nèi)有膽汁淤積，以小葉中央?yún)^(qū)最為明顯，門脈區(qū)有單核或中性粒細胞浸潤，肝細胞氣球樣門脈區(qū)有單核或中性粒細胞浸潤，肝細胞氣球樣變、羽毛樣變和灶性壞死等變、羽毛樣變和灶性壞死等 33藥源性肝病的分型藥源性肝病的分型- -按病理變化分按病理變化分v混合型：混合型：此型亦有膽汁淤積和肝實質(zhì)

26、損此型亦有膽汁淤積和肝實質(zhì)損害的病理改變害的病理改變v腫瘤型：腫瘤型：有些藥物可誘發(fā)肝細胞肝癌和有些藥物可誘發(fā)肝細胞肝癌和肝腺癌肝腺癌 34藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)v最多見的是最多見的是類似急性黃疸型肝炎或膽汁淤積性肝病類似急性黃疸型肝炎或膽汁淤積性肝病的表現(xiàn)的表現(xiàn)v常有常有全身癥狀：全身癥狀：如發(fā)熱、乏力、納差、黃疸和血清如發(fā)熱、乏力、納差、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶增高（正常轉(zhuǎn)氨酶增高（正常2 23030倍），倍），ALPALP和白蛋白受影響和白蛋白受影響較?。ㄝ^?。ˋLT/ALP5ALT/ALP5），高膽紅素血癥和凝血酶原時），高膽紅素血癥和凝血酶原時間延長與肝損嚴(yán)重度相關(guān)間延

27、長與肝損嚴(yán)重度相關(guān)v病情較輕者，停藥后短期能恢復(fù)（數(shù)周至數(shù)月）。病情較輕者，停藥后短期能恢復(fù)（數(shù)周至數(shù)月）。重者發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭，出現(xiàn)進行性黃疸、凝重者發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭，出現(xiàn)進行性黃疸、凝血異常和肝性腦病，常發(fā)生死亡血異常和肝性腦病，常發(fā)生死亡35藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)v以膽汁淤積為主的藥物性肝病的表現(xiàn)：以膽汁淤積為主的藥物性肝病的表現(xiàn)：主要有黃疸、血清堿性磷酸酶的增加和瘙癢。主要有黃疸、血清堿性磷酸酶的增加和瘙癢。一般于停藥后一般于停藥后3 3個月到個月到3 3年恢復(fù)，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失并伴年恢復(fù)，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失并伴慢性進展性過程。偶爾膽管損害不可逆而進展為膽汁

28、性慢性進展性過程。偶爾膽管損害不可逆而進展為膽汁性肝硬化肝硬化v以過敏反應(yīng)為主的急性藥物性肝?。阂赃^敏反應(yīng)為主的急性藥物性肝?。撼Ｓ邪l(fā)熱、皮疹、黃疸、淋巴結(jié)腫大、伴血清轉(zhuǎn)氨酶、常有發(fā)熱、皮疹、黃疸、淋巴結(jié)腫大、伴血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和膽紅素和ALPALP中度增高，藥物接觸史較短（中度增高，藥物接觸史較短（4 4周以內(nèi)）。周以內(nèi)）。疾病嚴(yán)重程度與藥物劑量之間無肯定聯(lián)系；再次給藥時，疾病嚴(yán)重程度與藥物劑量之間無肯定聯(lián)系；再次給藥時，不僅疾病嚴(yán)重度增加，潛伏期也縮短，病人血清中存在不僅疾病嚴(yán)重度增加，潛伏期也縮短，病人血清中存在自身抗體為其特點自身抗體為其特點36藥源性肝損害的臨床表現(xiàn)藥源性肝損害的臨

29、床表現(xiàn)v藥物引起的慢性肝炎：藥物引起的慢性肝炎：以輕到無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能以輕到無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，有血清衰竭。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，有血清轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)氨酶、-GT-GT的升高，進展型可導(dǎo)致肝硬化伴的升高，進展型可導(dǎo)致肝硬化伴低蛋白血癥及凝血功能障礙低蛋白血癥及凝血功能障礙 37本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 v

30、藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害38藥源性肝損害的診斷藥源性肝損害的診斷v藥源性肝病的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、藥源性肝病的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗、肝活檢以及停藥后的效血象、肝功能試驗、肝活檢以及停藥后的效應(yīng)作出綜合診斷應(yīng)作出綜合診斷39診斷藥源性肝病前需仔細了解：診斷藥源性肝病前需仔細了解：v用藥史用藥史 發(fā)病前發(fā)病前3 3個月內(nèi)服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、個月內(nèi)服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物，詳細詢

31、問非處方藥、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物，詳細詢問非處方藥、中草藥及保健品應(yīng)用情況。此外，還應(yīng)了解病人的職業(yè)中草藥及保健品應(yīng)用情況。此外，還應(yīng)了解病人的職業(yè)和工作環(huán)境和工作環(huán)境v原來有無肝病，有無病毒性肝炎和其他肝病的證據(jù)原來有無肝病，有無病毒性肝炎和其他肝病的證據(jù)v原發(fā)病是否有可能累及肝臟原發(fā)病是否有可能累及肝臟v以往有無過敏史或過敏性疾病史以往有無過敏史或過敏性疾病史 除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性細胞增多對診斷藥源性肝病是十分重要的性細胞增多對診斷藥源性肝病是十分重要的40藥源性肝病的診斷需符合發(fā)病的時間過程藥源性肝病的診斷

32、需符合發(fā)病的時間過程特點并排除其他因素：特點并排除其他因素： v其時間特點包括以下幾個方面：其時間特點包括以下幾個方面：l可疑藥物的給藥到出現(xiàn)肝損傷的時間間隔可疑藥物的給藥到出現(xiàn)肝損傷的時間間隔l停藥后肝功能異常和肝損傷好轉(zhuǎn)情況停藥后肝功能異常和肝損傷好轉(zhuǎn)情況l偶然再次給予損傷藥物引起肝臟異常的復(fù)發(fā)偶然再次給予損傷藥物引起肝臟異常的復(fù)發(fā)v需排除其他能夠解釋肝損傷的病因需排除其他能夠解釋肝損傷的病因l如急性肝炎、心功能不全、膽道梗阻和感染、自身免疫如急性肝炎、心功能不全、膽道梗阻和感染、自身免疫性肝炎等，在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型性肝炎等，在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解

33、肝損程度和了解肝損程度41藥源性肝損害的鑒別診斷藥源性肝損害的鑒別診斷v藥源性肝損害主要應(yīng)注意與病毒性肝炎、酒精性肝藥源性肝損害主要應(yīng)注意與病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鑒別。另外，在一些可伴有肝炎、自身免疫性肝炎鑒別。另外，在一些可伴有肝損害的全身性疾病，在服藥時出現(xiàn)肝損害，應(yīng)注意損害的全身性疾病，在服藥時出現(xiàn)肝損害，應(yīng)注意區(qū)別是原有疾病伴發(fā)肝損害，還是藥源性肝損害區(qū)別是原有疾病伴發(fā)肝損害，還是藥源性肝損害42與病毒性肝炎的鑒別與病毒性肝炎的鑒別v急性藥源性肝損害需與甲型和戊型肝炎鑒別急性藥源性肝損害需與甲型和戊型肝炎鑒別l甲型和戊型肝炎有肝炎接觸史，在發(fā)病初期可有發(fā)熱，甲型和戊型肝

34、炎有肝炎接觸史，在發(fā)病初期可有發(fā)熱，一般一般3 35 5天體溫恢復(fù)正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)天體溫恢復(fù)正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)黃疸黃疸l藥源性肝損害一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在出現(xiàn)肝損害的藥源性肝損害一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在出現(xiàn)肝損害的同時發(fā)熱，并伴有皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛等過敏性表現(xiàn)同時發(fā)熱，并伴有皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛等過敏性表現(xiàn)v慢性藥源性肝損害需與乙型和丙型肝炎鑒別慢性藥源性肝損害需與乙型和丙型肝炎鑒別l乙型肝炎和丙型肝炎多為隱襲起病，多有肝病的家族史乙型肝炎和丙型肝炎多為隱襲起病，多有肝病的家族史或輸血史等或輸血史等l無用藥史及藥物過敏史無用藥史及藥物過敏史l肝炎病毒學(xué)檢查為陽性肝炎病

35、毒學(xué)檢查為陽性43與酒精性肝炎的鑒別與酒精性肝炎的鑒別v酒精性肝炎的患者有長期大量飲酒史；藥源性肝損害患者有酒精性肝炎的患者有長期大量飲酒史；藥源性肝損害患者有服藥史服藥史v酒精性肝炎患者多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害；藥源性肝損酒精性肝炎患者多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害；藥源性肝損害患者可有皮疹、瘙癢等過敏性表現(xiàn)害患者可有皮疹、瘙癢等過敏性表現(xiàn)v酒精性肝炎患者的血清酒精性肝炎患者的血清-GT-GT明顯升高，明顯升高，AST/ALTAST/ALT升高升高v酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒斷反應(yīng)明顯，戒酒后肝病好酒精性肝炎患者戒酒后，酒精戒斷反應(yīng)明顯，戒酒后肝病好轉(zhuǎn)；藥源性肝損害停藥后肝功能好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)；藥源性

36、肝損害停藥后肝功能好轉(zhuǎn)44與身免疫性肝炎的鑒別與身免疫性肝炎的鑒別v自身免疫性肝炎多見于女性自身免疫性肝炎多見于女性v自身免疫性肝炎常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)自身免疫性肝炎常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)v自身免疫性肝炎血沉加快，血清球蛋白明顯升高自身免疫性肝炎血沉加快，血清球蛋白明顯升高v自身抗體檢查為陽性，有自身抗體檢查為陽性，有3030的患者可檢出狼瘡細的患者可檢出狼瘡細胞胞45鑒別是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療鑒別是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害藥物引起的肝損害v治療前無肝損害或肝損害不明顯，在治療后若原發(fā)治療前無肝損害或肝損害不明顯，在治療后若原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)，而出現(xiàn)肝損害，應(yīng)多考慮藥源性肝

37、損害；疾病好轉(zhuǎn)，而出現(xiàn)肝損害，應(yīng)多考慮藥源性肝損害；若有原發(fā)疾病加重時，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝若有原發(fā)疾病加重時，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝損害損害v發(fā)生肝損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害發(fā)生肝損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害較小的藥物。在原來的藥物停用后，肝損害減輕，較小的藥物。在原來的藥物停用后，肝損害減輕，多考慮藥源性肝損害；若停藥后，肝損害不好轉(zhuǎn)，多考慮藥源性肝損害；若停藥后，肝損害不好轉(zhuǎn)，應(yīng)注意可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害應(yīng)注意可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害46本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 影響藥源性肝

38、損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害47藥源性肝損害的治療原則藥源性肝損害的治療原則v1.1.立即停用引起肝損害的藥物或可疑藥物立即停用引起肝損害的藥物或可疑藥物v2.2.加速藥物的排泄加速藥物的排泄l急性期的患者（服藥急性期的患者（服藥6 6小時以內(nèi)），可通過洗胃、小時以內(nèi)），可通過洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘留的藥物，導(dǎo)瀉、活性炭吸附

39、等措施清除胃腸殘留的藥物，還可通過滲透性利尿、血液透析促進血液中肝毒還可通過滲透性利尿、血液透析促進血液中肝毒性藥物的清除性藥物的清除v3.3.根據(jù)致病藥物情況選用特殊解毒藥根據(jù)致病藥物情況選用特殊解毒藥48藥源性肝損害的治療原則藥源性肝損害的治療原則v4.4.促進黃疸消退。促進黃疸消退。v5.5.促進肝細胞再生促進肝細胞再生v6.6.當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶升高或血漿白蛋白降低時，當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶升高或血漿白蛋白降低時，可酌情應(yīng)用護肝藥物可酌情應(yīng)用護肝藥物v7.7.加強支持療法加強支持療法v8.8.應(yīng)盡量防止各種并發(fā)癥應(yīng)盡量防止各種并發(fā)癥 49藥源性肝損害的預(yù)防藥源性肝損害的預(yù)防v藥源性肝損害的預(yù)防的重點是

40、藥源性肝損害的預(yù)防的重點是l注意安全用藥，保護易感人群，避免危險注意安全用藥，保護易感人群，避免危險因素，嚴(yán)密監(jiān)測肝功，一旦發(fā)現(xiàn)及時處理。因素，嚴(yán)密監(jiān)測肝功，一旦發(fā)現(xiàn)及時處理。這樣才可以防患于未然，把藥源性肝損害這樣才可以防患于未然，把藥源性肝損害的發(fā)生率減少到最低限度的發(fā)生率減少到最低限度50預(yù)防措施：預(yù)防措施：1.1.注意安全用藥注意安全用藥 要了解哪些藥物容易引起肝損害。對已知有肝毒性的藥要了解哪些藥物容易引起肝損害。對已知有肝毒性的藥物，應(yīng)慎重應(yīng)用物，應(yīng)慎重應(yīng)用治療時，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書中規(guī)定的安全劑量應(yīng)用，治療時，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書中規(guī)定的安全劑量應(yīng)用，盡量避免大劑量、長療程使用

41、一種藥物治療盡量避免大劑量、長療程使用一種藥物治療2.2.保護易感人群保護易感人群 注意藥源性肝損害的易感因素注意藥源性肝損害的易感因素應(yīng)特別注意詢問患者的既往用藥史和藥物過敏史應(yīng)特別注意詢問患者的既往用藥史和藥物過敏史注意原有疾病可能誘發(fā)藥源性肝損害，對肝腎功能不良注意原有疾病可能誘發(fā)藥源性肝損害，對肝腎功能不良的患者應(yīng)注意減量應(yīng)用的患者應(yīng)注意減量應(yīng)用51預(yù)防措施：預(yù)防措施：3.3.避免危險因素避免危險因素 注意避免加重藥物肝毒性的一些誘因注意避免加重藥物肝毒性的一些誘因應(yīng)盡量避免同類藥物的重復(fù)使用應(yīng)盡量避免同類藥物的重復(fù)使用4.4.嚴(yán)密監(jiān)測肝功嚴(yán)密監(jiān)測肝功 對藥源性肝損害保持高度的警惕性，

42、及早發(fā)現(xiàn)肝功對藥源性肝損害保持高度的警惕性，及早發(fā)現(xiàn)肝功能的變化能的變化根據(jù)各種藥物肝毒性的特征，應(yīng)制訂相應(yīng)的監(jiān)測周根據(jù)各種藥物肝毒性的特征，應(yīng)制訂相應(yīng)的監(jiān)測周期期5.5.及時發(fā)現(xiàn)處理及時發(fā)現(xiàn)處理52本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷v藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性肝損害的治療與預(yù)防v藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥

43、物所致肝損害53藥源性黃疸藥源性黃疸v黃疸是高膽紅素血癥的臨床表現(xiàn)，即血中膽黃疸是高膽紅素血癥的臨床表現(xiàn)，即血中膽紅素濃度增高使鞏膜、皮膚、粘膜以及其他紅素濃度增高使鞏膜、皮膚、粘膜以及其他組織和體液發(fā)生黃染的現(xiàn)象組織和體液發(fā)生黃染的現(xiàn)象v由藥物誘發(fā)的黃疸稱為藥源性黃疸由藥物誘發(fā)的黃疸稱為藥源性黃疸54一、正常膽紅素的生成、轉(zhuǎn)運與代謝一、正常膽紅素的生成、轉(zhuǎn)運與代謝555657585960二、藥源性黃疸的致病機制二、藥源性黃疸的致病機制v藥物可干擾上述過程的任何一個環(huán)節(jié)而藥物可干擾上述過程的任何一個環(huán)節(jié)而引起黃疸引起黃疸61二、藥源性黃疸的致病機制二、藥源性黃疸的致病機制v干擾血清膽紅素的轉(zhuǎn)運

44、干擾血清膽紅素的轉(zhuǎn)運 水楊酸鹽類、磺胺類等藥物能在血清競爭性結(jié)合白蛋白，水楊酸鹽類、磺胺類等藥物能在血清競爭性結(jié)合白蛋白，取代膽紅素而進入組織，致使血清中非結(jié)合膽紅素水平取代膽紅素而進入組織，致使血清中非結(jié)合膽紅素水平增高，引起黃疸增高，引起黃疸v干擾肝細胞攝取膽紅素干擾肝細胞攝取膽紅素 如果載體蛋白如果載體蛋白Y和和Z這兩種蛋白先天不足或因藥物如膽囊這兩種蛋白先天不足或因藥物如膽囊造影劑膽影葡胺等的競爭結(jié)合而相對不足時，血清中非造影劑膽影葡胺等的競爭結(jié)合而相對不足時，血清中非結(jié)合膽紅素水平即增高從而發(fā)生黃疸結(jié)合膽紅素水平即增高從而發(fā)生黃疸62二、藥源性黃疸的致病機制二、藥源性黃疸的致病機制v

45、干擾肝細胞內(nèi)膽紅素的結(jié)合干擾肝細胞內(nèi)膽紅素的結(jié)合 有些藥物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使上述結(jié)合過有些藥物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使上述結(jié)合過程不能實現(xiàn)而引起黃疸程不能實現(xiàn)而引起黃疸利福平也可在肝細胞的微粒體中干擾膽紅素代謝，并能干擾肝細利福平也可在肝細胞的微粒體中干擾膽紅素代謝，并能干擾肝細胞自血中攝取膽紅素而引起黃疸胞自血中攝取膽紅素而引起黃疸v干擾肝細胞分泌膽紅素干擾肝細胞分泌膽紅素 有些藥物如甲基睪酮、乙基去甲睪酮、炔諾酮、炔雌烯醇、美雄有些藥物如甲基睪酮、乙基去甲睪酮、炔諾酮、炔雌烯醇、美雄酮等藥物，均能干擾結(jié)合膽紅素從微粒體分泌入毛細膽管，從而酮等藥物，均能干擾

46、結(jié)合膽紅素從微粒體分泌入毛細膽管，從而可致黃疸可致黃疸63二、藥源性黃疸的致病機制二、藥源性黃疸的致病機制v溶血反應(yīng)溶血反應(yīng) 有些藥物如磺胺類、水楊酸鹽、奎寧、伯氨喹、有些藥物如磺胺類、水楊酸鹽、奎寧、伯氨喹、非那西丁、大劑量青霉素非那西丁、大劑量青霉素G（用量（用量1千萬千萬u/d）、）、合成維生素合成維生素K等有時導(dǎo)致溶血反應(yīng)，增加非結(jié)合等有時導(dǎo)致溶血反應(yīng)，增加非結(jié)合型膽紅素的形成，引起溶血性黃疸，并能加重肝型膽紅素的形成，引起溶血性黃疸，并能加重肝臟負擔(dān)，促使肝功能受損臟負擔(dān)，促使肝功能受損64v不同藥物可引起不同類型的肝損害不同藥物可引起不同類型的肝損害v各類型肝損害均可導(dǎo)致黃疸和肝功

47、能異常各類型肝損害均可導(dǎo)致黃疸和肝功能異常 65三、藥源性黃疸的診斷三、藥源性黃疸的診斷v發(fā)病前日或數(shù)月有連續(xù)或間斷服用某種可能引起膽發(fā)病前日或數(shù)月有連續(xù)或間斷服用某種可能引起膽紅素代謝障礙或肝損害的藥物紅素代謝障礙或肝損害的藥物v臨床表現(xiàn)以黃疸、皮膚瘙癢、陶土色大便為主，可臨床表現(xiàn)以黃疸、皮膚瘙癢、陶土色大便為主，可伴有藥物過敏現(xiàn)象，消化道癥狀及全身乏力較輕，伴有藥物過敏現(xiàn)象，消化道癥狀及全身乏力較輕，黃疸加深時肝臟不縮小反而增大，而病情不加重黃疸加深時肝臟不縮小反而增大，而病情不加重v血清膽固醇及堿性磷酸酶增高，血清膽固醇及堿性磷酸酶增高，ALT輕度至中度增輕度至中度增高，血膽紅素中度到顯

48、著增高高，血膽紅素中度到顯著增高v具有上述具有上述3項，又可排除肝外阻塞性黃疸者，則可項，又可排除肝外阻塞性黃疸者，則可初步診斷為藥源性黃疸初步診斷為藥源性黃疸66四、藥源性黃疸的治療四、藥源性黃疸的治療v由藥物干擾膽紅素代謝所致黃疸，一般是可逆的，由藥物干擾膽紅素代謝所致黃疸，一般是可逆的，停藥后能逐漸消退停藥后能逐漸消退v新生兒腦核性黃疸，除停藥外可靜脈輸注白蛋白，新生兒腦核性黃疸，除停藥外可靜脈輸注白蛋白，以提高未結(jié)合膽紅素與白蛋白的結(jié)合率，降低顱內(nèi)以提高未結(jié)合膽紅素與白蛋白的結(jié)合率，降低顱內(nèi)膽紅素水平膽紅素水平v由藥物引起的各類型肝損害重癥患者，需要積極護由藥物引起的各類型肝損害重癥患

49、者，需要積極護肝治療，補充維生素肝治療，補充維生素C及及B族，出血時加用維生素族，出血時加用維生素K及其他止血劑；給予足夠熱量，注意水、電解質(zhì)平及其他止血劑；給予足夠熱量，注意水、電解質(zhì)平衡，適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時可透析治療衡，適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，必要時可透析治療 67本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的流行病學(xué)藥源性肝損害的發(fā)生機制藥源性肝損害的發(fā)生機制 影響藥源性肝損害的相關(guān)因素影響藥源性肝損害的相關(guān)因素藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型藥源性肝損害的病理變化、臨床表現(xiàn)及分型 藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的診斷和鑒別診斷藥源性肝損害的治療與預(yù)防藥

50、源性肝損害的治療與預(yù)防藥源性黃疸藥源性黃疸 v各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害68各類藥物所致肝損害各類藥物所致肝損害 69一、抗菌藥物一、抗菌藥物v致病機制致病機制l直接損傷：直接損傷：包括抑制包括抑制P450酶活性、影響肝細胞代謝、變酶活性、影響肝細胞代謝、變態(tài)反應(yīng)等所致肝損害態(tài)反應(yīng)等所致肝損害l代謝性激活致肝損害：代謝性激活致肝損害：穩(wěn)定狀態(tài)的抗生素進入機體后，穩(wěn)定狀態(tài)的抗生素進入機體后，經(jīng)代謝可被激活產(chǎn)生毒性產(chǎn)物經(jīng)代謝可被激活產(chǎn)生毒性產(chǎn)物l原有基礎(chǔ)肝臟疾病使肝損害容易產(chǎn)生：原有基礎(chǔ)肝臟疾病使肝損害容易產(chǎn)生：肝腎功能不全的肝腎功能不全的病人對抗生素的代謝能力降低、排泄延緩，使抗生素在

51、病人對抗生素的代謝能力降低、排泄延緩，使抗生素在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生肝及其他臟器的病變體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生肝及其他臟器的病變70v抗菌藥物引起的肝損害，一般為肝炎型、單抗菌藥物引起的肝損害，一般為肝炎型、單純壞死型、淤膽型、肝炎并淤膽型、肝脂肪純壞死型、淤膽型、肝炎并淤膽型、肝脂肪變性型等類型變性型等類型v病理變化的類型與用藥種類、劑量、療程長病理變化的類型與用藥種類、劑量、療程長短及個體差異等密切相關(guān)短及個體差異等密切相關(guān)抗菌藥物抗菌藥物71v臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l早期可無自覺癥狀，亦可表現(xiàn)為乏力、納差、腹早期可無自覺癥狀，亦可表現(xiàn)為乏力、納差、腹脹等脹等l由于變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的肝損害可伴有發(fā)熱、皮疹和由于變態(tài)

52、反應(yīng)導(dǎo)致的肝損害可伴有發(fā)熱、皮疹和瘙癢，繼而出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝腫大、瘙癢，繼而出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝腫大、肝區(qū)壓痛，嚴(yán)重時可有休克肝區(qū)壓痛，嚴(yán)重時可有休克l大部分患者癥狀可在停藥后自行恢復(fù)，再次用藥大部分患者癥狀可在停藥后自行恢復(fù)，再次用藥時復(fù)現(xiàn)時復(fù)現(xiàn)抗菌藥物抗菌藥物72大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類v紅霉素紅霉素l無味紅霉素是惟一一種證實引起肝臟毒性反應(yīng)的紅霉素?zé)o味紅霉素是惟一一種證實引起肝臟毒性反應(yīng)的紅霉素衍生物，它可通過特異質(zhì)反應(yīng)引起以肝內(nèi)膽汁淤積為特衍生物，它可通過特異質(zhì)反應(yīng)引起以肝內(nèi)膽汁淤積為特征的肝損害征的肝損害l乳糖酸紅霉素、紅霉素硬脂酸酯、紅霉素乙基琥珀酸酯乳糖酸紅霉素、

53、紅霉素硬脂酸酯、紅霉素乙基琥珀酸酯引起肝臟毒性反應(yīng)的病例亦有報道，癥狀通常在用藥后引起肝臟毒性反應(yīng)的病例亦有報道，癥狀通常在用藥后13周內(nèi)出現(xiàn)，對于反復(fù)應(yīng)用紅霉素者癥狀亦可以在周內(nèi)出現(xiàn)，對于反復(fù)應(yīng)用紅霉素者癥狀亦可以在12天內(nèi)出現(xiàn)。多表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹痛，繼而出天內(nèi)出現(xiàn)。多表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹痛，繼而出現(xiàn)黃疸?；灆z查結(jié)果可發(fā)現(xiàn)嗜酸細胞增多、堿性磷酸現(xiàn)黃疸。化驗檢查結(jié)果可發(fā)現(xiàn)嗜酸細胞增多、堿性磷酸酶中度升高和轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高酶中度升高和轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高抗菌藥物抗菌藥物73大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類v克拉霉素、阿奇霉素克拉霉素、阿奇霉素l亦可引起膽汁淤積型和混合型肝損害亦可引起膽汁淤

54、積型和混合型肝損害v羅紅霉素羅紅霉素l日本較多報道其引發(fā)的肝細胞損害型肝損害日本較多報道其引發(fā)的肝細胞損害型肝損害抗菌藥物抗菌藥物74磺胺藥磺胺藥v磺胺類藥物磺胺類藥物引起肝臟損害約為引起肝臟損害約為0.6%v一些患者常在服藥一些患者常在服藥2周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、厭食、周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、厭食、惡心、嘔吐惡心、嘔吐v典型的病理改變?yōu)楦渭毎旌闲該p傷伴有中性粒細典型的病理改變?yōu)楦渭毎旌闲該p傷伴有中性粒細胞浸潤，嚴(yán)重者可出現(xiàn)小片或大片狀肝細胞壞死。胞浸潤，嚴(yán)重者可出現(xiàn)小片或大片狀肝細胞壞死。長期或反復(fù)服藥可誘發(fā)慢性肝損害長期或反復(fù)服藥可誘發(fā)慢性肝損害v孕婦和新生兒尤其是早產(chǎn)兒不宜使用磺胺藥，因為

55、孕婦和新生兒尤其是早產(chǎn)兒不宜使用磺胺藥，因為磺胺類藥物能進入胎兒血液循環(huán)，與膽紅素競爭血磺胺類藥物能進入胎兒血液循環(huán)，與膽紅素競爭血漿蛋白，使游離膽紅素濃度增加，引起腦核性黃疸漿蛋白，使游離膽紅素濃度增加，引起腦核性黃疸抗菌藥物抗菌藥物75頭孢菌素類頭孢菌素類v幾乎所有的頭孢菌素類藥物都可以引起輕度的肝臟幾乎所有的頭孢菌素類藥物都可以引起輕度的肝臟生化指標(biāo)改變，但有臨床癥狀者極為少見生化指標(biāo)改變，但有臨床癥狀者極為少見頭孢氨芐頭孢氨芐引起肝酶增高的發(fā)生率為引起肝酶增高的發(fā)生率為0.38%，少數(shù)可引起，少數(shù)可引起膽汁淤積性和混合性肝炎膽汁淤積性和混合性肝炎少數(shù)使用少數(shù)使用頭孢拉定頭孢拉定者可發(fā)生

56、肝酶增高，有使用頭孢拉定者可發(fā)生肝酶增高，有使用頭孢拉定后發(fā)生混合型肝炎和膽囊炎的個案報道后發(fā)生混合型肝炎和膽囊炎的個案報道頭孢他啶頭孢他啶用藥者用藥者7%有輕度肝酶升高，有輕度肝酶升高，3.7%有嗜酸細胞有嗜酸細胞增多增多頭孢曲松鈉頭孢曲松鈉其肝膽并發(fā)癥主要為膽石癥和肝腫大其肝膽并發(fā)癥主要為膽石癥和肝腫大頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢美唑頭孢唑啉、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢美唑引起的肝損引起的肝損害也有報道，多為肝細胞損害型、混合型、膽汁淤積型害也有報道，多為肝細胞損害型、混合型、膽汁淤積型抗菌藥物抗菌藥物76青霉素類青霉素類v天然型青霉素天然型青霉素極少能引起肝損害，偶爾可引致伴有極少能

57、引起肝損害，偶爾可引致伴有發(fā)熱和皮膚發(fā)紅等變態(tài)反應(yīng)癥狀的肝功能異常發(fā)熱和皮膚發(fā)紅等變態(tài)反應(yīng)癥狀的肝功能異常v合成青霉素合成青霉素較天然型的肝損害發(fā)生率高較天然型的肝損害發(fā)生率高抗菌藥物抗菌藥物77青霉素類青霉素類v苯唑西林苯唑西林的肝損害表現(xiàn)為可逆性肝酶升高，少數(shù)可引起膽汁淤的肝損害表現(xiàn)為可逆性肝酶升高，少數(shù)可引起膽汁淤積性肝炎積性肝炎v阿莫西林阿莫西林可引起細胞中毒性和膽汁淤積性肝炎，與用藥劑量無可引起細胞中毒性和膽汁淤積性肝炎，與用藥劑量無關(guān)，發(fā)生率為每萬人關(guān)，發(fā)生率為每萬人0.4v哌拉西林哌拉西林引起肝酶增高的發(fā)生率為引起肝酶增高的發(fā)生率為3%v美洛西林可美洛西林可引起引起25%的病人輕

58、度肝酶增高，僅見的病人輕度肝酶增高，僅見1例報道出現(xiàn)例報道出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸膽汁淤積性黃疸v阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林克拉維酸鉀所導(dǎo)致的重癥肝損害發(fā)生率約為所導(dǎo)致的重癥肝損害發(fā)生率約為1/10萬，萬，多呈膽汁淤積型并有死亡病例多呈膽汁淤積型并有死亡病例抗菌藥物抗菌藥物78碳青霉烯類碳青霉烯類v出現(xiàn)肝功能改變的幾率不足出現(xiàn)肝功能改變的幾率不足0.1%v有發(fā)生需要住院治療程度的肝損害病例有發(fā)生需要住院治療程度的肝損害病例抗菌藥物抗菌藥物79喹諾酮類喹諾酮類v發(fā)生需要住院治療程度的肝損害的概率：發(fā)生需要住院治療程度的肝損害的概率：1/數(shù)萬乃數(shù)萬乃至數(shù)十萬例至數(shù)十萬例v目前發(fā)現(xiàn)的是由目前發(fā)現(xiàn)的是由氧氟

59、沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星造成。發(fā)病多起于用藥的早期（造成。發(fā)病多起于用藥的早期（3-12日）日）v也有也有曲伐沙星曲伐沙星引起重癥肝損害的報道引起重癥肝損害的報道抗菌藥物抗菌藥物80氨基糖苷類氨基糖苷類v極少見由氨基糖苷類引起的肝損害極少見由氨基糖苷類引起的肝損害v已有的報道：已有的報道：l阿米卡星和慶大霉素阿米卡星和慶大霉素引起肝膽系酶檢測值升高引起肝膽系酶檢測值升高l妥布霉素妥布霉素引起膽汁淤積引起膽汁淤積l卡那霉素卡那霉素引起肝損害引起肝損害l至今至今未見鏈霉素未見鏈霉素引起肝損害的文獻引起肝損害的文獻抗菌藥物抗菌藥物81其他抗生素其他抗生素v已見已見磷霉

60、素磷霉素所致的肝損害報道十幾例，幾乎均為肝細胞損害所致的肝損害報道十幾例，幾乎均為肝細胞損害型型v氯霉素氯霉素引起的肝損害較為少見，但是卻可以導(dǎo)致細胞損害型引起的肝損害較為少見，但是卻可以導(dǎo)致細胞損害型和膽汁淤積型肝損害發(fā)病，發(fā)病機制尚待闡明和膽汁淤積型肝損害發(fā)病，發(fā)病機制尚待闡明v米諾環(huán)素米諾環(huán)素引起的肝損害概率較高并且多重癥化，并有致死病引起的肝損害概率較高并且多重癥化，并有致死病例報道例報道抗菌藥物抗菌藥物82v抗菌藥物所致肝損害的預(yù)防抗菌藥物所致肝損害的預(yù)防l合理選用抗菌藥物，嚴(yán)禁濫用合理選用抗菌藥物，嚴(yán)禁濫用l過敏體質(zhì)者，在選藥、藥物劑量、用藥途徑等方過敏體質(zhì)者，在選藥、藥物劑量、用