無(wú)菌制劑生產(chǎn)技術(shù)

1、任務(wù)四 空氣凈化技術(shù)潔凈度級(jí)別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)0.5m5m浮游菌/ m3沉降菌/ m33 50005110 000級(jí)350 0002 0001003100 000級(jí)3 500 00020 00050010300 000級(jí)10 500 00060 0001 00015100級(jí)級(jí)一、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)一、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)各種各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊笞⑸鋭┘肮ば驅(qū)崈舳鹊囊?00級(jí)最終滅菌的藥品：大體積注射劑的灌封。非最終滅菌的藥品：灌裝前不需無(wú)菌濾過(guò)的產(chǎn)品的配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 無(wú)菌制劑、注射原料藥的精制、烘干、分裝

2、。10 000級(jí)最終滅菌的藥品：注射液的稀配、濾過(guò)；小體積注射液的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。非最終滅菌的藥品：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液的配制。100 000級(jí)最終滅菌的藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌的藥品：扎蓋；直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對(duì)空氣濾塵凈化，并進(jìn)行加熱或冷卻、加濕或去濕等各種處理的系統(tǒng)?？諝鈨艋O(shè)備與裝置分為以下幾類：空氣濾過(guò)器空調(diào)系統(tǒng)緩沖室空氣吹淋室潔凈工作臺(tái)任務(wù)二 小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)一、工藝流程注射劑生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料準(zhǔn)備、配注射劑生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料準(zhǔn)備、配液（過(guò)濾）、灌封、滅菌、質(zhì)檢、印

3、液（過(guò)濾）、灌封、滅菌、質(zhì)檢、印字、包裝等。字、包裝等。二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質(zhì)玻璃制成的安瓿。式樣有直頸與曲頸兩種，其容積瓿。式樣有直頸與曲頸兩種，其容積通常有通常有1、2、5、10mL等幾種。等幾種。安瓿應(yīng)滿足以下要求安瓿應(yīng)滿足以下要求應(yīng)無(wú)色透明，便于澄明度、雜質(zhì)、藥液變質(zhì)情況檢查應(yīng)具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數(shù)要有足夠的物理強(qiáng)度，耐受熱壓滅菌的壓力，并避免生產(chǎn)、操作、保存過(guò)程中破損。化學(xué)穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥業(yè)的PH熔點(diǎn)低，易于熔封不得有氣泡、麻點(diǎn)、沙粒等1、安瓿的質(zhì)量檢查：物理檢查、化學(xué)檢查、裝藥試驗(yàn)2、安瓿的洗滌安瓿的洗滌（1）甩水洗

4、滌法：三次，）甩水洗滌法：三次， 5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）（質(zhì)量高） 氣氣-水水-氣氣-水水 （4-8次），大安瓿次），大安瓿 最后一遍：濾過(guò)的注射用水最后一遍：濾過(guò)的注射用水（3）超聲波洗滌法）超聲波洗滌法3、安瓿的干燥與滅菌安瓿的干燥與滅菌干燥：干燥：120-140 C，2h滅菌：滅菌：180 C，90分鐘分鐘 無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿 24小時(shí)內(nèi)使用小時(shí)內(nèi)使用三、小容量注射劑的生產(chǎn)工藝（1）注射液的配制注射液的配制1）原料的質(zhì)量要求、投料計(jì)算）原料的質(zhì)量要求、投料計(jì)算符合藥典：符合藥典：注射注射原料標(biāo)準(zhǔn)原料標(biāo)準(zhǔn)小樣試制小樣試制

5、不同批號(hào)原輔料不同批號(hào)原輔料投料：兩人核對(duì)投料：兩人核對(duì) 結(jié)晶水，含量下降（滅菌），結(jié)晶水，含量下降（滅菌），2）配制用具的選擇、處理）配制用具的選擇、處理配液缸配液缸清洗、滅菌清洗、滅菌3）配制方法）配制方法濃配法濃配法：雜質(zhì)多、過(guò)濾時(shí)間：雜質(zhì)多、過(guò)濾時(shí)間 稀配法稀配法：原料質(zhì)量：原料質(zhì)量好好新鮮注射用水新鮮注射用水 12h半成品檢測(cè)后，灌裝。半成品檢測(cè)后，灌裝。（1）濾器種類與特點(diǎn) 粗濾（預(yù)濾）及精濾（末端濾過(guò)）。粗濾濾器包括砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器包括垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。 2、注射液的濾過(guò)注射液的濾過(guò)砂濾棒：硅藻土濾棒主要成分為SiO2、Al2O3。粗號(hào)

6、500 ml/min中號(hào) 500300 ml/min細(xì)號(hào)300 ml/min以下。質(zhì)地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的濾過(guò)。多孔素瓷濾棒白陶土燒結(jié)而成，質(zhì)地致密，濾速慢，特別使用于低粘度液體的濾過(guò)。砂濾棒特點(diǎn)：價(jià)廉易得，濾速快但易于脫沙，對(duì)藥液吸附性強(qiáng)，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產(chǎn)中一般作粗濾之用。砂濾棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用熱水抽洗等處理。 垂熔玻璃濾器：系用硬質(zhì)玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。規(guī)格有16號(hào)精濾或膜濾前的預(yù)濾例如上海玻璃廠的垂熔玻璃濾過(guò)器，3號(hào)（1540 m）多用于常壓濾過(guò)，4號(hào)（515 m）可用于減

7、壓或加壓濾過(guò)，6號(hào)(2 m)作無(wú)菌濾過(guò)。 特點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)，對(duì)藥液的pH值無(wú)影響；濾過(guò)時(shí)無(wú)渣脫落，對(duì)藥物無(wú)吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。但價(jià)格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過(guò)98 kPa。 微孔濾膜濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過(guò)介質(zhì)?？讖綇?.02514 m特點(diǎn)：孔徑小、均勻、截留能力強(qiáng)；質(zhì)地輕而薄(0.10.15 mm)而且孔隙率高(微孔體積占薄膜總體積的80%左右)，阻力小、濾速快，濾過(guò)時(shí)無(wú)介質(zhì)脫落也不影響藥液的pH值；濾膜吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液之間不會(huì)產(chǎn)生交叉污染等。但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜的濾過(guò)器： 圓盤(pán)形膜濾器 濾膜安放時(shí)

8、，反面朝向被濾過(guò)液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應(yīng)放在注射用水中浸漬潤(rùn)濕12 h(70)以上。安裝時(shí)，濾膜上還可以加23層濾紙，以提高濾過(guò)效果。 2、注射液、注射液的濾過(guò)裝置的濾過(guò)裝置高位靜壓濾過(guò)：質(zhì)量好、慢高位靜壓濾過(guò)：質(zhì)量好、慢2、注射液、注射液的濾過(guò)裝置的濾過(guò)裝置（三）、（三）、注射液的灌封注射液的灌封1）灌注藥液）灌注藥液2）封口）封口100級(jí)，灌立即封級(jí)，灌立即封-減少污染減少污染4、注射液的灌封、注射液的灌封1）灌注藥液）灌注藥液劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶、不污染劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶、不污染增加裝量增加裝量試灌試灌4、注射液的灌封、注射液的灌封2）封口）封口拉封拉封、頂封、頂封不漏

9、氣、不漏氣、頸端圓整光滑、頸端圓整光滑、無(wú)焦頭、尖頭、鼓泡無(wú)焦頭、尖頭、鼓泡4、注射液的灌封、注射液的灌封（1）手工灌封：?jiǎn)蜗蚧钊┦止す喾猓簡(jiǎn)蜗蚧钊?）機(jī)械）機(jī)械 ：灌封機(jī)：灌封機(jī)影響灌封質(zhì)量的因素主要有：劑量不準(zhǔn)確封口不嚴(yán)大頭(鼓泡) 癟頭焦頭部分針劑車(chē)間圖片：部分針劑車(chē)間圖片：部分針劑車(chē)間圖片：部分針劑車(chē)間圖片：（四）、（四）、注射劑的滅菌、檢漏注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌）注射劑的滅菌滅菌效果滅菌效果-藥物穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性配制配制-滅菌滅菌 12h（2）檢漏）檢漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-顏料溶液顏料溶液四、四、注射液的質(zhì)量注射液的質(zhì)量檢查檢查（一）澄明度（一）澄明度 白點(diǎn)、纖維、玻璃屑白點(diǎn)、纖維、玻璃屑（二）熱原（二）熱原1、家兔法：與人一致、家兔法：與人一致對(duì)熱原的反應(yīng)對(duì)熱原的反應(yīng)2、鱟試驗(yàn)法：、鱟試驗(yàn)法：變形細(xì)胞溶解物變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素內(nèi)毒素-凝聚反應(yīng)凝聚反應(yīng)操作簡(jiǎn)單、靈敏度高操作簡(jiǎn)單、靈敏度高（10倍）倍） 特殊藥物特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑