第十九章癌癥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

1、The Genetic Basis of CancerCancer is now recognized as a genetic disorder at the cellular level that involves mutation of a relatively small number of genes. Many of these genes normally regulate passage through the cell cycle, and loss or inactivation of theses genes cause uncontrolled cell divisio

2、n and tumor formation. Environmental factors including viruses also play a role in the genetic alterations that causes the transition of normal cells into cancerous cells.一、細(xì)胞周期（一、細(xì)胞周期（cell cycle）1. 細(xì)胞周期的控制點(diǎn)（細(xì)胞周期的控制點(diǎn)（Checkpoints）The G1 checkpoint:DNA是否有損傷？是否有損傷？The G2 checkpoint: DNA 是否有損傷？是否有損傷？MG2

3、SG1The M checkpoint:紡紡錘體是否形成，動(dòng)粒錘體是否形成，動(dòng)粒是否與紡錘絲相連？是否與紡錘絲相連？The S checkpoint: DNA是否都復(fù)制了？是否都復(fù)制了？ G1/S過(guò)渡（過(guò)渡（transition）決定細(xì)胞是否進(jìn)行決定細(xì)胞是否進(jìn)行DNA復(fù)制。復(fù)制。（1）細(xì)胞周期的主要）細(xì)胞周期的主要checkpoints有兩個(gè)：有兩個(gè)： G2/M過(guò)渡（過(guò)渡（transition）決定細(xì)胞是否進(jìn)行分裂。決定細(xì)胞是否進(jìn)行分裂。2. 對(duì)細(xì)胞周期控制點(diǎn)的控制對(duì)細(xì)胞周期控制點(diǎn)的控制主要通過(guò)兩類蛋白質(zhì)之間的相互作用。主要通過(guò)兩類蛋白質(zhì)之間的相互作用。蛋白激酶（蛋白激酶（protein ki

4、nases）：）：當(dāng)自身被激活后，能選擇性地將靶當(dāng)自身被激活后，能選擇性地將靶蛋白磷酸化。蛋白磷酸化。（控制細(xì)胞周期的）蛋白激酶。（控制細(xì)胞周期的）蛋白激酶。它們的活性隨著細(xì)胞周期的進(jìn)展而增它們的活性隨著細(xì)胞周期的進(jìn)展而增加或降低。加或降低。（1 1）CDKs（cyclin-dependent kinases）（2）cyclins通過(guò)調(diào)節(jié)通過(guò)調(diào)節(jié)CDK的活性而控制細(xì)胞周期。的活性而控制細(xì)胞周期。它們的合成與降解隨著細(xì)胞周期的進(jìn)它們的合成與降解隨著細(xì)胞周期的進(jìn)展而呈周期性變化。展而呈周期性變化。（3）CDK與與cyclin的相互作用的相互作用 對(duì)對(duì)G1/S 控制點(diǎn)的作用控制點(diǎn)的作用CDK4與與c

5、yclin D結(jié)合成復(fù)合物，激活結(jié)合成復(fù)合物，激活一系列的基因轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)一系列的基因轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)DNA復(fù)制。復(fù)制。 對(duì)對(duì)G2/M 控制點(diǎn)的作用控制點(diǎn)的作用大多數(shù)真核細(xì)胞中：大多數(shù)真核細(xì)胞中：CDK1與與cyclin B結(jié)合成復(fù)合物，激活結(jié)合成復(fù)合物，激活caldesmon，引起核膜破裂。，引起核膜破裂。許多種癌的細(xì)胞的許多種癌的細(xì)胞的G1 checkpoint都發(fā)都發(fā)生了異常。生了異常。第二節(jié)第二節(jié) 控制細(xì)胞分裂的基因控制細(xì)胞分裂的基因一、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的基因類型一、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的基因類型1. 抑制細(xì)胞分裂的基因抑制細(xì)胞分裂的基因又稱為又稱為腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因（tumor suppresso

6、r genes）功能：功能：抑制細(xì)胞分裂。抑制細(xì)胞分裂。在細(xì)胞分裂時(shí)必須失活。在細(xì)胞分裂時(shí)必須失活。但如果永久性失活，細(xì)胞分裂就失去控制。但如果永久性失活，細(xì)胞分裂就失去控制。2. 促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因又稱為又稱為原癌基因原癌基因（proto-oncogenes）。）。功能：功能：?jiǎn)?dòng)細(xì)胞分裂。啟動(dòng)細(xì)胞分裂。當(dāng)細(xì)胞分裂需要停止時(shí)，必須失活。當(dāng)細(xì)胞分裂需要停止時(shí)，必須失活。如果這些基因永久性如果這些基因永久性“on”時(shí)，細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞分裂就失去控制。就失去控制。原癌基因原癌基因癌基因（癌基因（oncogene）突變突變二、二、 癌的易患性（癌的易患性（predispositio

7、n）基因）基因三、腫瘤抑制基因三、腫瘤抑制基因1. 腫瘤抑制基類型腫瘤抑制基類型（1）細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子）細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子如如P16。調(diào)節(jié)或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂的某個(gè)特調(diào)節(jié)或抑制細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂的某個(gè)特定時(shí)期。定時(shí)期。（2）抑制細(xì)胞增殖的激素受體）抑制細(xì)胞增殖的激素受體 如腫瘤來(lái)源生長(zhǎng)因子如腫瘤來(lái)源生長(zhǎng)因子 的受體。的受體。（3）細(xì)胞周期控制點(diǎn)的蛋白）細(xì)胞周期控制點(diǎn)的蛋白當(dāng)當(dāng)DNA損傷或染色體異常時(shí)停止細(xì)胞分裂。損傷或染色體異常時(shí)停止細(xì)胞分裂。2. 幾種常見腫瘤抑制基因幾種常見腫瘤抑制基因（4）促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡（）促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡（apoptosis）的蛋白。）的蛋白。（5）

8、參與）參與DNA修復(fù)的酶類修復(fù)的酶類盡管盡管DNA修復(fù)酶類不直接抑制細(xì)胞增殖，但修復(fù)酶類不直接抑制細(xì)胞增殖，但DNA突變會(huì)使其它基因失活（如控制增殖的突變會(huì)使其它基因失活（如控制增殖的基因）而引起癌變?；颍┒鸢┳?。（1）RB（retinoblastoma）基因）基因RB（視網(wǎng)膜瘤、眼癌）（視網(wǎng)膜瘤、眼癌）發(fā)病率：發(fā)病率：1/14000-1/20000發(fā)病年齡：發(fā)病年齡：1-3歲歲 RB基因基因常染色體常染色體隱性隱性基因。位于基因。位于13q。 RB的遺傳的遺傳i）家族性）家族性RB占眼癌的占眼癌的40%。常為雙眼眼癌。常為雙眼眼癌。呈常染色體呈常染色體顯性顯性遺傳（病人的子女易患病）。

9、遺傳（病人的子女易患?。B呈顯性遺傳的原因呈顯性遺傳的原因通過(guò)遺傳獲得其中通過(guò)遺傳獲得其中RB基因，雖然并不發(fā)病，基因，雖然并不發(fā)病，但很容易通過(guò)一次體但很容易通過(guò)一次體細(xì)胞突變成為純合體細(xì)胞突變成為純合體而發(fā)病。在系譜上反而發(fā)病。在系譜上反而呈現(xiàn)顯性遺傳特征！而呈現(xiàn)顯性遺傳特征?。愃频那闆r還有結(jié)腸癌（類似的情況還有結(jié)腸癌的的APC基因、基因、 乳腺癌的乳腺癌的BRCA1基因）。基因）。ii）非家族性）非家族性RB占占60%。常為單眼眼癌。常為單眼眼癌。發(fā)病年齡很大。發(fā)病年齡很大。同一個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞同一個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞的兩個(gè)的兩個(gè)RB基因都發(fā)基因都發(fā)生突變！生突變！ RB基因的產(chǎn)物基因的產(chǎn)物p

10、RB存在于所有的細(xì)胞類型的細(xì)胞核中；存在于所有的細(xì)胞類型的細(xì)胞核中；也存在于細(xì)胞周期的所有階段。也存在于細(xì)胞周期的所有階段。i）pRB的存在的存在ii）pRB的作用的作用在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1S起重要作用。起重要作用。pRB在非磷酸化形式時(shí)，與在非磷酸化形式時(shí)，與E2F轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄因子家族成員結(jié)合，抑制子家族成員結(jié)合，抑制DNA復(fù)制所需的復(fù)制所需的蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞停留在蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞停留在G1期。期。cyclin D激活激活CDK4，CDK4使使pRB磷酸化，磷酸化，不能再與不能再與E2F結(jié)合，細(xì)胞進(jìn)入結(jié)合，細(xì)胞進(jìn)入S期。期。（2）p53 基因組的監(jiān)護(hù)人（基因組的監(jiān)護(hù)人（gu

11、ardian）視網(wǎng)膜瘤細(xì)胞中，兩個(gè)視網(wǎng)膜瘤細(xì)胞中，兩個(gè)RB基因突變導(dǎo)致不基因突變導(dǎo)致不能產(chǎn)生能產(chǎn)生pRB，E2F永遠(yuǎn)激活永遠(yuǎn)激活DNA合成所需合成所需的基因，使細(xì)胞通過(guò)的基因，使細(xì)胞通過(guò)G1/S checkpoint。編碼一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。編碼一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。p53突變存在于多種癌（肺癌、乳腺癌、突變存在于多種癌（肺癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌等）。膀胱癌、結(jié)腸癌等）。估計(jì)估計(jì)50-60%的癌與的癌與p53的突變有關(guān)。的突變有關(guān)。 p53的作用的作用主要的功能是能夠激活某些特殊基因的表達(dá)，主要的功能是能夠激活某些特殊基因的表達(dá)，其中最重要的是其中最重要的是P21蛋白。蛋白。P21是一個(gè)是一個(gè)CDK的抑

12、制因子，能與的抑制因子，能與G1 期的期的Cdk-cyclin復(fù)合物結(jié)合，并抑制復(fù)合物結(jié)合，并抑制Cdk的活性的活性（如（如CDK4/cyclin D），結(jié)果細(xì)胞被阻止在），結(jié)果細(xì)胞被阻止在G1期直到期直到DNA損傷被修復(fù)，然后損傷被修復(fù)，然后P53和和P21減少，細(xì)胞周期才能繼續(xù)進(jìn)行。減少，細(xì)胞周期才能繼續(xù)進(jìn)行。p35p21CDK4/cyclin DE2F激活激活抑制抑制磷酸化磷酸化RB/E2F釋放釋放DNA復(fù)制復(fù)制 p53的遺傳的遺傳p53的活性形式是的活性形式是4聚體。只要一個(gè)單體分子聚體。只要一個(gè)單體分子有突變，就不能形成有突變，就不能形成4聚體。聚體。等位基因中的一個(gè)突變就會(huì)使整個(gè)等

13、位基因中的一個(gè)突變就會(huì)使整個(gè)4聚體聚體不能形成，呈顯性遺傳。不能形成，呈顯性遺傳。p53雜合子導(dǎo)致癌癥的頻率是雜合子導(dǎo)致癌癥的頻率是90-95%。（3）乳腺癌基因（）乳腺癌基因（Breast cancer genes） BRCA1基因基因位于位于17q。85%的戴有一個(gè)的戴有一個(gè)BRCA1突變的婦女，都會(huì)突變的婦女，都會(huì)由于另一個(gè)由于另一個(gè)BRCA1等位基因的突變而導(dǎo)致等位基因的突變而導(dǎo)致乳腺癌。（與卵巢癌也有關(guān)）乳腺癌。（與卵巢癌也有關(guān)）雖然是隱性基因，但呈顯性遺傳。雖然是隱性基因，但呈顯性遺傳。位于位于13q。 BRCA2基因基因BRCA1和和BRCA2與與10%的乳腺癌有關(guān)。的乳腺癌有關(guān)

14、。BRCA1和和BRCA2基因產(chǎn)物的作用基因產(chǎn)物的作用 與與DNA雙連斷裂的修復(fù)有關(guān)。雙連斷裂的修復(fù)有關(guān)。BRCA1被磷酸化后與被磷酸化后與BRCA2、mRAD51等蛋白參與等蛋白參與DNA修復(fù)。修復(fù)。DNA損傷也同時(shí)激活損傷也同時(shí)激活p53，使，使DNA停止復(fù)制。停止復(fù)制。四、癌基因（四、癌基因（oncogenes）1. 原癌基因（原癌基因（proto-oncogenes）：）：正常情況下促進(jìn)細(xì)胞分裂。正常情況下促進(jìn)細(xì)胞分裂。2. 癌基因（癌基因（oncogenes）：）：原癌基因的突變形式，導(dǎo)致細(xì)胞分裂失原癌基因的突變形式，導(dǎo)致細(xì)胞分裂失去控制。去控制。3. 遺傳特點(diǎn)：遺傳特點(diǎn)：只需要一個(gè)

15、等位基因突變就可導(dǎo)致癌變。只需要一個(gè)等位基因突變就可導(dǎo)致癌變。顯性基因。顯性基因。4. 癌基因的種類癌基因的種類現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)36種多。種多。幾種有代表性的癌基因幾種有代表性的癌基因5. 癌基因的起源癌基因的起源（1）第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌基因）第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌基因1910年，年，F(xiàn)rancis Peyton Rous在研究記得在研究記得結(jié)締組織瘤（肉瘤）時(shí)發(fā)現(xiàn)：結(jié)締組織瘤（肉瘤）時(shí)發(fā)現(xiàn)：把肉瘤的提取液注射給健康的雞后，能把肉瘤的提取液注射給健康的雞后，能在健康的雞身上誘導(dǎo)出同樣的肉瘤。在健康的雞身上誘導(dǎo)出同樣的肉瘤。Rous認(rèn)為提取液中有某種物質(zhì)能夠傳播肉瘤！認(rèn)為提取液中有某種物質(zhì)能夠傳播肉

16、瘤！數(shù)十年后其他科學(xué)家分離到這種能引起肉瘤數(shù)十年后其他科學(xué)家分離到這種能引起肉瘤的病毒（的病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。）。但但Rous獲得獲得1966年年Nobel prize。 Rous的工作的工作 RSV 單鏈單鏈RNA病毒。病毒。 反轉(zhuǎn)錄病毒（反轉(zhuǎn)錄病毒（retrovirus）。）。 gag（病毒內(nèi)殼蛋白）病毒內(nèi)殼蛋白）, pol（反轉(zhuǎn)錄酶）反轉(zhuǎn)錄酶）, 和和 env（病毒外殼蛋白）病毒外殼蛋白）能感染雞，但不能引起腫瘤。能感染雞，但不能引起腫瘤。 RSV的生活史的生活史基因組基因組RNA反反轉(zhuǎn)錄成轉(zhuǎn)錄成DNA, 插入宿主基因插入宿主基因組中成為組中成為前病前病

17、毒毒，轉(zhuǎn)錄出，轉(zhuǎn)錄出RNA并合成外并合成外殼蛋白，組裝殼蛋白，組裝成新的病毒顆成新的病毒顆粒。粒。動(dòng)畫演示動(dòng)畫演示反轉(zhuǎn)錄病毒的生活史反轉(zhuǎn)錄病毒的生活史反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制反轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制反轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄反轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄 RSV的基因組的基因組線性線性RNA。LTR U5 gagpolenvU3 LTR正常正常RSV基因組包含基因組包含: gag（病毒內(nèi)殼蛋白）病毒內(nèi)殼蛋白）, pol（反轉(zhuǎn)錄酶）反轉(zhuǎn)錄酶）, env（病毒外殼蛋白）三個(gè)基因。病毒外殼蛋白）三個(gè)基因。兩頭各有一個(gè)兩頭各有一個(gè)LTR(長(zhǎng)末端重復(fù)長(zhǎng)末端重復(fù)) RSV引起腫瘤的原因：引起腫瘤的原因：v-src能夠引起肉瘤的能夠引起肉瘤的RS

18、V基因組中還有一個(gè)基因組中還有一個(gè)v-src基因。這是引起肉瘤的基因。也是基因。這是引起肉瘤的基因。也是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的癌基因。第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的癌基因。1977年，年，Michael Bishop 和和 Harold Varmus 在雞和其他生物的正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了在雞和其他生物的正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了v-src基因的同源基因，稱為基因的同源基因，稱為c-src。The landmark discovery showed that cancer may be induced by the action of normal, or nearly normal, genes. LTR U5 gagpolenvU3

19、 LTRv-src 細(xì)胞癌基因：細(xì)胞癌基因：c-src v-src與與c-src的區(qū)別的區(qū)別c-src的第的第527位酪氨酸（位酪氨酸（Tyr527）（）（C末端末端倒數(shù)第倒數(shù)第6）通常被磷酸化使）通常被磷酸化使src失活。失活。磷酸化的磷酸化的Tyr527與與N端端SH2 domain結(jié)合，使結(jié)合，使激酶活性部位被包埋。激酶活性部位被包埋。當(dāng)當(dāng)Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整個(gè)蛋白的激酶活性。后就能激活整個(gè)蛋白的激酶活性。v-src中，中，Tyr527缺失或突變成其它氨基酸，使缺失或突變成其它氨基酸，使src成為結(jié)構(gòu)性激活蛋白。成為結(jié)構(gòu)性激活蛋白。 S

20、rc的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成細(xì)胞增殖和許多癌。造成細(xì)胞增殖和許多癌。以后又發(fā)現(xiàn)以后又發(fā)現(xiàn)v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等等病毒癌基因的正常細(xì)胞組分病毒癌基因的正常細(xì)胞組分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB6. 癌基因的形成機(jī)制癌基因的形成機(jī)制原癌基因通過(guò)三種機(jī)制轉(zhuǎn)化為癌基因原癌基因通過(guò)三種機(jī)制轉(zhuǎn)化為癌基因:（1）點(diǎn)突變）點(diǎn)突變?cè)┗虻狞c(diǎn)突變導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性激活原癌基因的點(diǎn)突變導(dǎo)致產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性激活的蛋白。的蛋白。c-Src的的Tyr527突變，成為突變，成為v-Src。c-ras的第的第12個(gè)氨基酸（甘氨酸）和

21、第個(gè)氨基酸（甘氨酸）和第61個(gè)氨基酸（谷氨酰胺）突變會(huì)激活成癌個(gè)氨基酸（谷氨酰胺）突變會(huì)激活成癌基因基因 v-ras。如：如：Ras是第一個(gè)被確認(rèn)的非病毒性癌基因。是第一個(gè)被確認(rèn)的非病毒性癌基因。（2）易位）易位染色體易位將生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因帶到其它啟動(dòng)子的染色體易位將生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因帶到其它啟動(dòng)子的控制下，導(dǎo)致基因不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)?？刂葡拢瑢?dǎo)致基因不適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)。Burkitt淋巴瘤淋巴瘤c-myc(8號(hào)染色體上）易位到號(hào)染色體上）易位到14、2、22號(hào)染色體的免疫球蛋白的強(qiáng)啟動(dòng)子下，號(hào)染色體的免疫球蛋白的強(qiáng)啟動(dòng)子下，導(dǎo)致過(guò)量表達(dá)。導(dǎo)致過(guò)量表達(dá)。慢性粒細(xì)胞白血?。粤＜?xì)胞白血病（CML）的的費(fèi)城染色體費(fèi)城

22、染色體，是是9和和22號(hào)染色體易位，導(dǎo)致號(hào)染色體易位，導(dǎo)致bcr-abl 原癌基原癌基因融合。因融合。（3）原癌基因的原位擴(kuò)增（原癌基因的原位擴(kuò)增（amplification）原癌基因的原位擴(kuò)增導(dǎo)致原癌基因的產(chǎn)物原癌基因的原位擴(kuò)增導(dǎo)致原癌基因的產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)。過(guò)量表達(dá)。人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中v-myc基因復(fù)本多（基因復(fù)本多（N-myc）。）。細(xì)胞癌基因的擴(kuò)細(xì)胞癌基因的擴(kuò)增增第三節(jié)第三節(jié) 癌的遺傳模型癌的遺傳模型結(jié)腸癌結(jié)腸癌一、結(jié)腸癌（一、結(jié)腸癌（colon cancer）的類型）的類型1. 家族性腺瘤息肉（家族性腺瘤息肉（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)

23、AP）常染色體顯性遺傳。常染色體顯性遺傳。2. 遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）占結(jié)腸癌的占結(jié)腸癌的1%。占結(jié)腸癌的占結(jié)腸癌的2-4%。占占59%。3. 散發(fā)病例散發(fā)病例1. 遺傳基礎(chǔ)遺傳基礎(chǔ)APC基因的突變所致?；虻耐蛔兯隆＃?）APC基因基因后期啟動(dòng)復(fù)合物（后期啟動(dòng)復(fù)合物（anaphase-promoting complex）基因是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂）基因是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的基因。的基因。 APC的功能：的功能：細(xì)胞分裂進(jìn)入分裂期（細(xì)胞分裂進(jìn)入分裂期（M）的）的中期中期后，姐妹后，

24、姐妹染色單體仍然被一些蛋白復(fù)合物連在一起。染色單體仍然被一些蛋白復(fù)合物連在一起。i）啟動(dòng)姐妹染色單體分裂）啟動(dòng)姐妹染色單體分裂APC能指導(dǎo)降解后期抑制劑（能指導(dǎo)降解后期抑制劑（anaphase inhibitors ），使阻礙姐妹染色單體分裂的蛋白），使阻礙姐妹染色單體分裂的蛋白質(zhì)失活。質(zhì)失活。中期中期后期后期ii）啟動(dòng)降解細(xì)胞分裂期的各種）啟動(dòng)降解細(xì)胞分裂期的各種CDK后期結(jié)束時(shí)，后期結(jié)束時(shí)，APC指導(dǎo)降解細(xì)胞分裂期的指導(dǎo)降解細(xì)胞分裂期的各種各種CDK，使分到兩極的染色體重新變細(xì)，使分到兩極的染色體重新變細(xì)變長(zhǎng)，核仁核膜形成。變長(zhǎng)，核仁核膜形成。5q是一個(gè)腫瘤抑制基因。是一個(gè)腫瘤抑制基因。（

25、2）APC的突變與結(jié)腸癌形成的突變與結(jié)腸癌形成結(jié)腸息肉（結(jié)腸息肉（polyp）是癌前狀態(tài)，其中的細(xì)是癌前狀態(tài)，其中的細(xì)胞都在胞都在APC等位基因上有一次或兩次突變。等位基因上有一次或兩次突變。使細(xì)胞分裂失去控制，成為息肉。使細(xì)胞分裂失去控制，成為息肉。FAP相關(guān)的結(jié)腸癌的形成過(guò)程：相關(guān)的結(jié)腸癌的形成過(guò)程：在在FAP情況中，情況中，APC的突變是遺傳而來(lái)的。的突變是遺傳而來(lái)的。APC突變雜合體就足以形成結(jié)腸息肉。突變雜合體就足以形成結(jié)腸息肉。但多數(shù)情況下，結(jié)腸息肉的晚期，另一但多數(shù)情況下，結(jié)腸息肉的晚期，另一個(gè)等位基因個(gè)等位基因APC也突變了。也突變了。 癌前狀態(tài)癌前狀態(tài)正常結(jié)腸壁正常結(jié)腸壁密集

26、的結(jié)腸密集的結(jié)腸息肉息肉 腫瘤（腫瘤（tumor）形成）形成息肉中的某個(gè)細(xì)胞的息肉中的某個(gè)細(xì)胞的ras基因突變使細(xì)胞分基因突變使細(xì)胞分裂更快，形成良性腺瘤。裂更快，形成良性腺瘤。 晚期腺瘤（晚期腺瘤（late adenoma）形成）形成再發(fā)生再發(fā)生DCC基因突變才能成為晚期腺瘤?；蛲蛔儾拍艹蔀橥砥谙倭?。ras位于第位于第12號(hào)染色體上。號(hào)染色體上。DCC位于位于18號(hào)染色體上。號(hào)染色體上。腺瘤癌化腺瘤癌化17p上的上的p53基因在發(fā)生突變，才能最終轉(zhuǎn)基因在發(fā)生突變，才能最終轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞。變成癌細(xì)胞。（3）FAP結(jié)腸癌形成過(guò)程的特點(diǎn)結(jié)腸癌形成過(guò)程的特點(diǎn)正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤需要經(jīng)過(guò)多次突正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤需要經(jīng)過(guò)多次突變。變。在人的一生中突變率是恒定的，如果只需一在人的一生中突變率是恒定的，如果只需一次突變就可以使細(xì)胞變成惡性，癌癥的發(fā)病次突變就可以使細(xì)胞變成惡性，癌癥的發(fā)病