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文檔簡(jiǎn)介
1、淺談樹(shù)突狀細(xì)胞在中醫(yī)藥治療艾滋病中意義摘要:樹(shù)突狀細(xì)胞是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原呈 遞細(xì)胞,在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。本文從中藥可以影響 樹(shù)突狀細(xì)胞的功能及相關(guān)的免疫應(yīng)答,中醫(yī)藥治療艾滋病與 樹(shù)突狀細(xì)胞功能的改變有一定的關(guān)聯(lián)來(lái)分析樹(shù)突狀細(xì)胞在 中醫(yī)藥治療艾滋病臨床研究中的意義,為中醫(yī)藥治療艾滋病 臨床研究提供參考。關(guān)鍵詞:樹(shù)突狀細(xì)胞;中醫(yī)藥;艾滋病中圖分類號(hào):r512.91文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:a 文章編號(hào):1007-2349 (2011) 03-0079-03艾滋病(aids )是人類免疫缺陷病毒(humanlmmunodeficiencyvirus, hiv)侵入人體后破壞人 體免疫功能,使人
2、體發(fā)生多種不可治愈的感染和腫瘤,最后 導(dǎo)致被感染者死亡的一種嚴(yán)重傳染病,嚴(yán)重威脅著人類健康 和社會(huì)穩(wěn)定發(fā)展。自1981年首次發(fā)現(xiàn)該病例以來(lái),人們對(duì) 于其發(fā)病機(jī)制、病理變化等做了深入的研究。樹(shù)突狀細(xì)胞 (dendriticcell, dc)是目前已知的人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的 抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcells, apc),可攝取、 加工處理和提呈抗原,啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。dc也是重要的 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,是唯一可以啟動(dòng)初始t細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng) 的一類細(xì)胞,其激發(fā)t細(xì)胞增殖及抗原提呈能力是巨噬細(xì)胞 和b細(xì)胞的1001000倍,在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著 重要的作用1。1樹(shù)突狀細(xì)胞
3、的表型和功能23樹(shù)突狀細(xì)胞分布于整個(gè)淋巴或非淋巴組織,表型和功能 各異。dc細(xì)胞經(jīng)刺激后可表達(dá)mhc類分子,輔助分子cd40、 cd80、cd86及早期活化標(biāo)記cd83。根據(jù)來(lái)源不同,dc 可分為dc1髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mdc)和dc2淋巴樣樹(shù)突狀 細(xì)胞和濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(pdc) o dc1表達(dá)髓源性抗原 cd11c、cd13、cd33,來(lái)源于cd34+骨髓前體細(xì)胞, 與單核巨噬細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞,其前體細(xì)胞為pdc1, 主要表面標(biāo)志為 lin-、cd4+、cdllc+、hla-dr+、il-3r-、 cd45ro+、cdla+。dc2缺乏髓源性標(biāo)志,與t細(xì)胞、b 細(xì)胞和nk細(xì)胞有共同的前體細(xì)
4、胞,主要表面標(biāo)志為hla-dr+ > lin-、 cd3-、 cdlie-、 cd4+、 il-3r+. cd令45ra+、 cdla-°dc1有很強(qiáng)的吞飲和吞噬能力,主要功能是針對(duì)細(xì)菌 感染產(chǎn)生抗原捕獲和提呈功能;經(jīng)cd40l激活能產(chǎn)生大量 的il-12,促使cd4+t細(xì)胞分化為th1細(xì)胞。dc2的吞噬 能力較弱,主要針對(duì)病毒感染產(chǎn)生i型干擾素,同時(shí)它也具 有抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫的功能。dc2能刺激初始t細(xì)胞產(chǎn)生 il-4,有利于t細(xì)胞分化為th2細(xì)胞。dc1和dc2的誘導(dǎo) 分化直接影響th1和th2的平衡。dc還能夠誘導(dǎo)cd4+、 cd25+調(diào)節(jié)性t細(xì)胞的形成,與nk相互作用
5、對(duì)體內(nèi)病毒感染 過(guò)程中免疫細(xì)胞表達(dá)和激活起重要作用。2樹(shù)突狀細(xì)胞與hiv-1感染的相互作用4iiiv-1能否感染靶細(xì)胞,首先取決于病毒與細(xì)胞表面特 異性受體的識(shí)別和吸附。dc有cd4、ccr令5、cxcr令4等 受體,能夠感染hiv-1、hiv-2和變異的hiv-lo dc表達(dá)的 特 異 性 表 面 分 子 (dendriticcell-specificicam-3grabbingnon-integrin, dc-sign)是 c2 類凝集素受體(c-typelectinreceptor, clr) 中的gpl20結(jié)合受體,dc也可以通過(guò)dc-sign與hiv-1結(jié)合, 這種結(jié)合不僅可以穩(wěn)定病
6、毒,維持和延長(zhǎng)病毒感染活性,而 且體外實(shí)驗(yàn)表明,低滴度的hiv-1在沒(méi)有dc-sign協(xié)助下并 不能感染靶細(xì)胞,因而dc-sign還起著富聚病毒促進(jìn)感染的 作用。它可能代替cd4成為mdc感染hiv-1的主要受體。hiv-1可以通過(guò)與dc-sign的結(jié)合,誘導(dǎo)某種相應(yīng)的機(jī) 制,破壞dc的功能,從而逃避免疫監(jiān)視。hiv-1編碼的蛋白 nef、tat作用于dc,誘導(dǎo)dc分化及改編細(xì)胞表面基因表達(dá), 上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,增強(qiáng)t細(xì)胞的招募和活化, 從而促進(jìn)病毒傳播和復(fù)制,并在hiv的免疫耐受中發(fā)揮作用o dc-sign可保護(hù)dc免受大量病毒感染和抑制與病毒的融合。 這種抑制作用很可能使內(nèi)吞的
7、病毒顆粒得到保存從而維持 其長(zhǎng)期復(fù)制能力,延長(zhǎng)了 hiv-1的感染性??筪c表面dc-sign 的抗體能抑制病毒與dc的黏附,阻止hiv-1的感染和傳播。在機(jī)體抗hiv-1感染中,dc具有雙重作用,一方面dc1 可激活th令1反應(yīng)和ctl反應(yīng),dc2可針對(duì)hiv-1產(chǎn)生大量 干擾素,這些機(jī)制在抑制hiv-1復(fù)制和清除hiv-1的過(guò)程中 發(fā)揮重要的作用。但另一方面,hiv-1容易侵犯dc而使其功 能受到損害,而且dc可能有播散hiv-1作為hiv-1儲(chǔ)存庫(kù) 的作用。dc在hiv-1感染中的這種雙重作用,導(dǎo)致了機(jī)體內(nèi) dc數(shù)量減少及功能削弱。首先,感染初期dc促使t細(xì)胞增 殖和ctl反應(yīng)的保護(hù)性免
8、疫使dc的功能逐步受到削弱;其 次,hiv-1病毒庫(kù)的作用,使抗病毒治療療效受到影響和病 情遷延不愈。3中醫(yī)藥治療艾滋病對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞功能的影響介于dc在抗hiv中的重要作用,為了治療hiv感染, 有人開(kāi)始把目光轉(zhuǎn)向恢復(fù)患者體內(nèi)的dc功能上來(lái)。研究提示56, dc數(shù)量與hiv-1的病毒載量呈負(fù)相關(guān), dc2在病程早期下降,而dc1在病程晚期才出現(xiàn)數(shù)量降低。 barmn等7研究發(fā)現(xiàn),與未感染者相比,hiv感染者外周 血中的mdc和pdc所占比例及絕對(duì)值均出現(xiàn)下降,并具有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義。此外,還發(fā)現(xiàn)hiv感染者體內(nèi)的mdc及pdc絕對(duì) 值與cd4t淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)。hiv-1感染者dc功能變化 的原因
9、目前仍不很清楚。原因之一可能是dc本身能夠受 itiv-1侵犯,病情進(jìn)行性的變化導(dǎo)致dc數(shù)量的不斷下降。對(duì) 于hiv感染者來(lái)說(shuō),樹(shù)突狀細(xì)胞頻率和功能的降低常常預(yù)示 著機(jī)會(huì)性感染和aids期的到來(lái)。近期臨床研究發(fā)現(xiàn),hiv患 者外周血dc數(shù)量下降和功能損傷從而影響著病程的進(jìn)展和 預(yù)后,尤其是pdc數(shù)量下降和功能損傷與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸密 切相關(guān)。免疫系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),任何環(huán)節(jié)都是相關(guān)聯(lián)的, 在hiv感染的情況下,其復(fù)雜性更加難以想象,正是這種復(fù) 雜的網(wǎng)絡(luò)型結(jié)構(gòu),為中藥抗hiv/aids的研究提供了可能。 中藥在任何一個(gè)環(huán)節(jié)介入,都可以使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,改 變其不平衡的病理狀態(tài),使機(jī)體進(jìn)入良性循
10、環(huán)的軌跡。樹(shù)突 狀細(xì)胞是一組形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能異質(zhì)性的專職抗原遞呈細(xì) 胞,它既能啟動(dòng)初始免疫應(yīng)答,也能負(fù)向調(diào)控免疫反應(yīng)。dc 這種獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能,是機(jī)體免疫穩(wěn)定的平衡機(jī)制;但 在病理狀態(tài)下,dc上述特性及自身紊亂,又可成為免疫炎癥 性疾病,以及病原體與腫瘤等逃逸免疫監(jiān)視的一個(gè)重要始動(dòng) 因素及病理機(jī)制。中藥作為免疫調(diào)節(jié)劑,在提高機(jī)體免疫功 能方面起到不可忽視的作用。因此有無(wú)可能利用中藥增強(qiáng)艾 滋病患者體內(nèi)dc的功能,增加dc數(shù)量,成為中醫(yī)藥治療艾 滋病的新靶點(diǎn)。近年來(lái),對(duì)中藥促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞功能方面的研究逐漸開(kāi) 展,駱殊等8用外周血來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞體外培養(yǎng)中加 入或不加入黃茂多糖,動(dòng)態(tài)觀察樹(shù)突狀
11、細(xì)形態(tài)、數(shù)量的變化 及用流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫學(xué)活性的不同,結(jié)果dc的數(shù)量在 200ug/ml黃茂注射液干預(yù)濃度內(nèi)各黃茯組和對(duì)照組的細(xì)胞 數(shù)量均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。而在300ug/ml的黃英組中,可見(jiàn) 到細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組及其余各黃英組為低。對(duì)照組及各黃英 組在細(xì)胞形態(tài)方面,除300ug/ml濃度時(shí)鏡下觀察到從d4 開(kāi)始細(xì)胞減少,后期部分死亡,其余未見(jiàn)顯著差異。在對(duì)于 各組dc免疫表型的檢測(cè)中,發(fā)現(xiàn)在黃茯多糖200ug/ml濃度 內(nèi),對(duì) cdla、hla-dr. cd80、cd86、cd40 的表達(dá), 有黃茂多糖干預(yù)的實(shí)驗(yàn)組均高于對(duì)照組,在混合淋巴細(xì)胞反 應(yīng)中,黃茂多糖干預(yù)的dc的吸光度均高于未經(jīng)黃茂多
12、糖干 預(yù)的對(duì)照組,并隨著黃英多糖劑量遞增,od值也呈遞增趨勢(shì)。 研究結(jié)果提示在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)dc時(shí)用黃英多糖進(jìn)行干預(yù)可 以促進(jìn)dc的成熟及對(duì)t細(xì)胞的增殖反應(yīng)。此外,淫羊矍昔 (icariin,ica)可刺激臍血單個(gè)核細(xì)胞來(lái)源dcs的分化和 成熟,增強(qiáng)dcs的免疫學(xué)活性9 。中藥當(dāng)歸多糖( angelicapolysaccharide , anps )、 枸 杞多糖 (lyciumbararumpolysaccharides , lbp )、 靈 芝多糖 (ganodermapolysaccharides, gp)> 香菇多糖 (lentinan, lnt)、車前子多糖 (semenplan
13、taginispolysaccharides, spp) 竣甲基茯苓多糖(carboxymethytlpachymaram, cmp)、 豬苓多糖(polyporuspolysaccharide, pps)等能增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞功能1011。除研究發(fā)現(xiàn)單味中藥具有增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞功能的作用 外,復(fù)方中藥制劑也有可增強(qiáng)dc的抗原提呈能力。鄭紅剛 等12采用中藥肺瘤平膏聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌,發(fā) 現(xiàn)聯(lián)合組比單純化療組:治療后的髓系dc數(shù)量及與淋巴系 dc比值顯著提高;cd3+、cd4+、nk細(xì)胞數(shù)量及 cd4+/cd8+比值均提高,cd8+細(xì)胞數(shù)下降。何欣等13 報(bào)道,采用溫陽(yáng)散寒補(bǔ)氣養(yǎng)血中藥聯(lián)合化療
14、治療非小細(xì)胞肺 癌,聯(lián)合組較單純化療組:dc計(jì)數(shù)及與外周血單核細(xì)胞比值 升高;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率降低,生活質(zhì)量提高。楊莉等1415 報(bào)道,復(fù)方中藥可使正常人dc的cd83和cd86表達(dá)明顯 增高,對(duì)同種異體混合淋巴細(xì)胞的增殖作用增強(qiáng)。并選擇3 組臨床治療自身免疫性疾病有效的成熟組方,從體外研究復(fù) 方中藥對(duì)外周血dc分泌的細(xì)胞因子是否有調(diào)節(jié)作用,結(jié)果 顯示3組復(fù)方中藥對(duì)dc分泌th1型細(xì)胞因子有抑制作用, 而對(duì)th2型細(xì)胞因子的分泌雖略有升高。研究資料表明dc 通過(guò)分泌高水平il-12促進(jìn)th0向th1分化,從而產(chǎn)生 th1應(yīng)答和ctl應(yīng)答,表現(xiàn)為ifn-y等細(xì)胞因子的分泌和 細(xì)胞毒活性,即il-12
15、促進(jìn)th0向th1分化起關(guān)鍵作用。 3組復(fù)方中藥對(duì)dc產(chǎn)生th1型細(xì)胞因子起到強(qiáng)烈的抑制作 用,從而減弱th0向th1的分化,抑制th1細(xì)胞介導(dǎo) 的免疫應(yīng)答,另外th2型細(xì)胞因子雖無(wú)明顯增高,但有增高 趨勢(shì),也就是說(shuō)這3組復(fù)方中藥通過(guò)抑制th0向th1的 分化,促進(jìn)th0向th2分化,對(duì)機(jī)體th1/th2的平衡進(jìn) 行精細(xì)調(diào)節(jié),從而起到治療自身免疫性疾病的作用。危劍安等16觀察中藥艾靈顆粒治療艾滋病病毒(hiv) 感染者外周血樹(shù)突狀細(xì)胞亞群變化,結(jié)果治療后3個(gè)月、9 個(gè)月,髓系來(lái)源的髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞(mdc)頻率與治療前的 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后9個(gè)月,淋巴系來(lái)源的漿細(xì)胞樣 樹(shù)突狀細(xì)胞(pdc)
16、頻率與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均 從治療前低于健康對(duì)照水平恢復(fù)到治療后健康對(duì)照水平。治 療后9個(gè)月ifn-a均值升高,與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。提示艾靈顆??赡茉谝欢ǔ潭然謴?fù)mdc和pdc頻率,升 高pdc分泌ifn-a的作用,提高感染者免疫功能。上述研究表明:中藥可以影響樹(shù)突狀細(xì)胞的功能,對(duì)hiv 感染者來(lái)說(shuō),樹(shù)突狀細(xì)胞頻率和功能的降低常常預(yù)示著機(jī)會(huì) 性感染和aids期的到來(lái)。因此,對(duì)于hiv感染者,dc可能 是中藥影響免疫功能的關(guān)鍵所在。在中醫(yī)藥治療艾滋病研究 領(lǐng)域,應(yīng)開(kāi)展中藥影響樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量和功能與hiv感染者 的免疫功能之間的相關(guān)性研究。艾滋病涉及兩個(gè)方面,病毒和艾滋患者(免疫
17、)?,F(xiàn)代 醫(yī)學(xué)重病毒,中醫(yī)學(xué)重患者。艾滋病毒能破壞免疫系統(tǒng),抗 艾滋病藥自然有助于免疫系統(tǒng)的恢復(fù)。但有的學(xué)者認(rèn)為抗艾 滋病毒藥治療可以直接損傷免疫系統(tǒng)功能,也有的則認(rèn)為它 可增強(qiáng)細(xì)胞免疫,直接或間接地幫助宿主免疫系統(tǒng)行使抗艾 滋病毒活性。感染hiv長(zhǎng)期不進(jìn)展者,雖未經(jīng)任何治療,但 免疫系統(tǒng)仍未受損,主要是得益于免疫系統(tǒng)的作用。中醫(yī)的 優(yōu)勢(shì)在整體、在患者、在辨證論治、在正氣(現(xiàn)代指標(biāo)是免 疫),應(yīng)該是通過(guò)調(diào)整患者的陰陽(yáng)平衡,達(dá)到免疫功能的提 高。免疫系統(tǒng)范圍大,研究難度也很大,不如艾滋病毒,研 究對(duì)象集中在一個(gè)病毒,便于入手和深入研究。任何與免疫 調(diào)節(jié)相關(guān)的因素,有可能是中藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作
18、用靶 點(diǎn),所以,dc可能也是中藥影響hiv感染者免疫功能的靶點(diǎn) 之一。參考文獻(xiàn): 1 1 steinmanrm. thedendriticcellsystemanditsroleinimmuno genicity j . annurevimmunol,1991,9:271. 2 siegalfp,kadowakin,shodellm,eta1. thenatureoftheprin cipaltypelinterferon-producingcelisinhumanbloodj . science,1999,284:18351837.3 buentkee,d ?amatom,scheynius
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