肝癌診療現(xiàn)狀

1、原發(fā)性肝細(xì)胞癌原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療現(xiàn)狀的診療現(xiàn)狀內(nèi)容概要內(nèi)容概要1. 流行病學(xué)流行病學(xué)2. 診斷診斷 3. 腫瘤分期腫瘤分期4. 治療現(xiàn)狀治療現(xiàn)狀肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀肺癌肺癌乳腺癌乳腺癌結(jié)腸結(jié)腸/直腸癌直腸癌胃癌胃癌前列腺癌前列腺癌肝癌肝癌宮頸癌宮頸癌食道癌食道癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤膀胱癌膀胱癌卵巢癌卵巢癌子宮體癌子宮體癌口腔癌口腔癌其它其它肝癌肝癌:全球第六位最常見惡性腫瘤全球第六位最常見惡性腫瘤 肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因1 HCC是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21. Park

2、in DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2. Pons-Renedo F, Llovet JM. Med Gen Med 2003;5:11最常見惡性腫瘤最常見惡性腫瘤1世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率: 存在存在地區(qū)差異地區(qū)差異每每100,000人口的發(fā)病率人口的發(fā)病率*南亞中部南亞中部北歐北歐南美洲南美洲澳大利亞澳大利亞/新西蘭新西蘭北非北非西亞西亞中美洲中美洲北美北美東歐東歐西歐西歐南非加勒比海地區(qū)南歐西非世界世界東南亞東非中非東亞0510152025303540 男性男性女性地區(qū)地區(qū)*標(biāo)準(zhǔn)化年齡標(biāo)準(zhǔn)化年齡世界上不同地區(qū)的肝癌

3、發(fā)病率世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率 (2002)GLOBOCAN 2002 database. Available at http:/www-dep.iarc.fr/ 中國為中國為HCCHCC高發(fā)地區(qū)高發(fā)地區(qū)Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 2002年全球新發(fā)病年全球新發(fā)病例例 626,162 中國病例占中國病例占55，約約344,000 男性高發(fā)于女性男性高發(fā)于女性 (2.67 : 1)HCC的危險因素的危險因素: 地域差異地域差異20% 50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%1

4、0%丙肝丙肝亞洲亞洲/ /非洲非洲* * *日本除外日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717酒精酒精其他其他乙肝乙肝日本日本歐洲歐洲/ /北美北美所有地區(qū)所有地區(qū)肝癌的診斷及分期肝癌的診斷及分期HCC的診斷的診斷 常見的常見的HCCHCC診斷性檢查診斷性檢查: :超聲超聲其它放射學(xué)檢查其它放射學(xué)檢查CTCTMRIMRI胸部胸部X X線片線片活檢活檢腫瘤標(biāo)記物腫瘤標(biāo)記物血清血清AFPAFP檢測檢測體格檢查與病史體格檢查與病史肝功能檢測肝功能檢測 腫瘤HCC的的CT檢測圖像檢測圖像CT = computed tomography電子計(jì)算機(jī)斷層攝影法

5、 ; MRI = magnetic resonance imaging(核)磁共振影像學(xué); AFP = alfa-胎兒球蛋白早期診斷率低，確診時多數(shù)已達(dá)到中晚期早期診斷率低，確診時多數(shù)已達(dá)到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后不良早期診斷率低、預(yù)后不良疾病分期疾病分期總生存率總生存率%1年年2年年3年年中期中期806550晚期晚期291682 2個隨機(jī)研究中未經(jīng)治療的個隨機(jī)研究中未經(jīng)治療的HCCHCC患者的自然生存時間（患者的自然生存時間（n n102102）2-42-41. Llovet JM. Gatroenterology 2005;40:225352. Ll

6、ovet JM. Hepatology 1999;29:6273. Bruix J, et al. Hepatology 1998;27:1578834. Castells A, et al. Gastroenterology 1995;109:917225. Cancer Facts & Figures 2004. American Cancer Society. Available at: . Accessed April 6, 2005. 5年生存率低：年生存率低：216, 1992-19995HCC分期分期: 簡介簡介 對腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期

7、有利于判定預(yù)后及指導(dǎo)治療1 HCC的準(zhǔn)確期難度較大：1 大多數(shù)患者有潛在的肝臟疾病 患者預(yù)后的關(guān)鍵評價指標(biāo)尚不完全明確 不同疾病階段的預(yù)后指標(biāo)可能不同 治療指南推薦較好的HCC分期系統(tǒng)應(yīng)同時考慮2 腫瘤發(fā)展階段 肝臟功能 患者健康狀況 治療對患者的影響 目前已經(jīng)制定了多種分期系統(tǒng)1. Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:225352. Marrero JA, et al. Hepatology 2005;41:70716常見常見HCC分期系統(tǒng)分期系統(tǒng): 概述概述分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量瘤體數(shù)量腫瘤腫瘤大小大小侵襲血管侵襲血管組織學(xué)分級組織學(xué)分級肝

8、臟功能肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀腫瘤癥狀TNM1 Okuda2 JISS3 CLIP4 BCLC5 CUPI6 1. AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition. 2002; 2. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet 1999;353:12537; 3. Makuuchi M, Kokudo N. World J Gastroenterol 2006;12:8289; 4. CLIP. Hepatology 1998;28:7515; 5. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis 1999;19:3

9、2938; 6. Leung T, et al. Cancer 2002;94:17609TNM =TNM =腫瘤腫瘤- -區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)域淋巴結(jié)- -轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移tumortumornodemetastases; JISS =nodemetastases; JISS =日本綜合分期系統(tǒng)日本綜合分期系統(tǒng) Japanese Integrated Staging System; CLIP = Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌評分系統(tǒng)意大利肝癌評分系統(tǒng)Cancer of the Liver Italian Program;Cancer of

10、the Liver Italian Program; BCLC = BCLC = 巴塞羅那臨床分期巴塞羅那臨床分期; CUPI = ; CUPI = 香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)Chinese Chinese University Prognostic IndexUniversity Prognostic Index巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC)極早期極早期 (0)早期早期(A)PS 0中期中期(B)PS 0晚期晚期(C)PS 1-2終末期終末期(D)肝移植肝移植化療栓塞化療栓塞新藥治療新藥治療手術(shù)切除手術(shù)切除PEI/RF系統(tǒng)治療系統(tǒng)治療

11、治愈性療法治愈性療法 (30%)隨機(jī)對照試驗(yàn)隨機(jī)對照試驗(yàn) (50%)門脈轉(zhuǎn)移門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1伴隨疾病伴隨疾病有有無無3 個瘤體個瘤體 3cm上升上升正常正常單個單個HCC,70%的患者在的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā) 輔助療法尚未被證實(shí)輔助療法尚未被證實(shí)早期早期HCC的治療的治療: 肝臟移植肝臟移植作者作者,年份年份n1年生存率年生存率 (%)5年生存率年生存率(%)Mazzaferro et al, 1996488474Bismuth et al, 1999458274Llovet et al, 1999878469Jonas et al, 20011209071Llovet JM,

12、 et al. J Gastroenterol 2005;40:22535肝臟移植肝臟移植: 回顧性研究中患者的生存率回顧性研究中患者的生存率 肝移植的局限性肝移植的局限性 肝源不足肝源不足 適于年輕且無其他重大疾病的患者適于年輕且無其他重大疾病的患者 適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化）適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化） 移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問題移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問題早期早期HCC治療：經(jīng)皮消融治療：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者用于不適合手術(shù)的早期患者化學(xué)或加熱消融使腫瘤細(xì)胞壞死化學(xué)或加熱消融使腫瘤細(xì)胞壞死PEI （經(jīng)皮

13、無水酒精注射）被廣泛應(yīng)用（經(jīng)皮無水酒精注射）被廣泛應(yīng)用對于對于ChildPugh A且單一病灶且單一病灶3cm的患者療效最好的患者療效最好（5年生存率達(dá)年生存率達(dá)4050）射頻消融（射頻消融（RFA）：）：對于病灶對于病灶2cm的患者，其疾病控的患者，其疾病控 制率和生存率比制率和生存率比PEI更好，不過并發(fā)癥較多更好，不過并發(fā)癥較多Llovet JM, et al. J Gastroenterol 2005;40:22535Bruix J, Hepatology 2005;42:1208-36晚期晚期HCC治療：動脈栓塞治療：動脈栓塞/化療栓塞化療栓塞Adapted from Llovet

14、JM, et al. Lancet 2003;362:190717Copyright 2003, reproduced with permission from Elsevier 試驗(yàn)試驗(yàn)患者人數(shù)患者人數(shù) 隨機(jī)效應(yīng)模型的優(yōu)勢比隨機(jī)效應(yīng)模型的優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間置信區(qū)間) Lin et al, 199863GETCH, 199596Bruix et al, 199880Pelletier et al, 199873Lo et al, 200279Llovet et al, 2002112總計(jì)總計(jì)503異質(zhì)性異質(zhì)性 p=0.140.010.10.51210100有利于治療組有利于治療組有利于對照

15、組有利于對照組p=0.017meta 分析顯示分析顯示TACETACE治療總體顯示生存獲益治療總體顯示生存獲益1 1介入治療的現(xiàn)狀：局限性介入治療的現(xiàn)狀：局限性 僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者患者 大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療 不適宜肝功能失代償者不適宜肝功能失代償者 可伴嚴(yán)重并發(fā)癥可伴嚴(yán)重并發(fā)癥 TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高 栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立 TACE后后VEGF上調(diào)、新生血管增生上調(diào)、新生血管增生1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hep

16、atocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成藥物可能抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率晚期晚期 HCC的治療的治療: 全身單藥化療全身單藥化療作者作者, 年份年份試驗(yàn)類試驗(yàn)類型型治治療藥療藥物物nPR (%)CR (%)生存期生存期Sciarrino et al, 1985回顧性試驗(yàn)回顧性試驗(yàn)阿霉素阿

17、霉素109911年年13%Tan et al, 1986II期期試驗(yàn)試驗(yàn)表柔比星表柔比星132302.75個月個月Hochster et al, 1985II期期試驗(yàn)試驗(yàn)表柔比星表柔比星18170NDPohl et al, 2001回顧性試驗(yàn)回顧性試驗(yàn)表柔比星表柔比星447216.2個月個月*Yin et al, 2005II期期試驗(yàn)試驗(yàn)氟尿嘧啶氟尿嘧啶261506個月個月Okada et al, 1993II期期試驗(yàn)試驗(yàn)順鉑順鉑28150NDPR = 部分應(yīng)答部分應(yīng)答; CR = 完全應(yīng)答完全應(yīng)答晚期晚期HCC的治療的治療:全身單藥化療全身單藥化療作者作者, 年份年份試驗(yàn)類試驗(yàn)類型型治治療藥

18、療藥物物nPR (%)CR (%)生存期生存期P值值差異差異Lai et al, 1988隨機(jī)臨床試驗(yàn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素阿霉素Vs60N/AN/A10.6周周0.036未進(jìn)行治療未進(jìn)行治療46N/AN/A7.5周周Yeo et al, 2005III期隨機(jī)臨床期隨機(jī)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)阿霉素阿霉素vs氟尿嘧啶氟尿嘧啶9410.5027.2周周0.839420.9034.8周周Choi et al, 1998隨機(jī)臨床試驗(yàn)隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素阿霉素vs2061714.4周周ND5-FU, 甲氨喋呤甲氨喋呤, 環(huán)磷環(huán)磷酰胺酰胺+ 長春新堿長春新堿 19N/AN/A6.5周周PIAF = 順鉑順鉑, 阿霉素阿霉

19、素, 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素與干擾素- (IFN-)晚期晚期HCC的治療的治療: 全身聯(lián)合化療全身聯(lián)合化療作者作者,年份年份試驗(yàn)類型試驗(yàn)類型治療藥物治療藥物nPR (%)CR (%)中位生存期中位生存期Morstyn et al, 1983II期試驗(yàn)期試驗(yàn)阿霉素阿霉素 + 鏈唑霉素鏈唑霉素23903個月個月Falkson et al, 1999II期試驗(yàn)期試驗(yàn)阿霉素阿霉素+氯苯吩嗪氯苯吩嗪28007周周Ikeda et al, 2005II期試驗(yàn)期試驗(yàn)5-FU,鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌+ 順鉑順鉑5127011.6個月個月Kim et al, 2006II期試驗(yàn)期試驗(yàn)表柔比星

20、表柔比星, 順鉑順鉑, 優(yōu)優(yōu)福定與甲酰四氫葉福定與甲酰四氫葉酸酸5317024.6周周Tanaka et al, 2007II期試驗(yàn)期試驗(yàn)經(jīng)碘化油乳化的表經(jīng)碘化油乳化的表柔比星柔比星205012.4個月個月UFT = 尿嘧啶尿嘧啶 內(nèi)科治療現(xiàn)狀：問題內(nèi)科治療現(xiàn)狀：問題對化療藥物具有普遍耐藥性對化療藥物具有普遍耐藥性隨機(jī)對照試驗(yàn)中，尚沒有化療方案顯示出生存受益隨機(jī)對照試驗(yàn)中，尚沒有化療方案顯示出生存受益大量的毒性反應(yīng)限制了細(xì)胞毒性化療方案的使用大量的毒性反應(yīng)限制了細(xì)胞毒性化療方案的使用最常用的試驗(yàn)藥物是阿霉素最常用的試驗(yàn)藥物是阿霉素1.Lai cancer （1988）62：479-一項(xiàng)隨機(jī)對照

21、試驗(yàn)中，阿霉素治療組一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，阿霉素治療組25%25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥1 1迫切需要有效治療晚期迫切需要有效治療晚期HCCHCC的藥物的藥物HCC 的靶向治療：分子病理學(xué)的靶向治療：分子病理學(xué) 肝癌形成中的多種機(jī)制1 肝硬化后的組織損傷 1種或多種腫瘤基因或腫瘤抑制基因發(fā)生突變 細(xì)胞信號通路異常，包括2 血管原性信號通路 Wnt/-catenin通路 PI3K/AKT/mTOR通路 Raf/MEK/ERK通路 這些信號通路提供了分子靶向治療的理論依據(jù)AKT =蛋白激酶B protein kinase BPI3K =磷酸肌醇3激酶phosphoinositi

22、de 3-kinase ERK =細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶extracellular signal-regulated kinaseMEK =胞外促細(xì)胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinasemTOR =哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin 1. Marotta F, et al. Clin Ther 2004;155:187992. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684HCC發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號通路發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號通路細(xì)胞膜細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體受體Bc

23、L-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-BRasNF-BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活轉(zhuǎn)錄/翻譯-cateninHBxRTK: FGFR EGFR IGF-IRc-MET受體受體Adapted from Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:386684細(xì)胞增殖與存活的信號通路細(xì)胞增殖與存活的信號通路: Raf/MEK/ERK細(xì)胞膜細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2 -cateninGSK3 GBPDSHAktmTORRaf

24、PKCNF-BRasNF-BPLC PI3KPTENp53存活存活 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄/翻譯翻譯 -catenin1. Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339542. Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339463. Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg 2004;198:410214. Hwang YH, et al. Hepatol Res 2004;29:11321RTK: FGFREGFRIGF-IRc-MET受體受體rSHCGrB2GEFHBxx

25、xxx作用部位作用部位埃羅替尼埃羅替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼xxxxxx 在HCC中, 許多促血管生成因子過度分泌，包括： 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 血小板衍生生長因子(PDGF) 胎盤生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子與 基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 表皮生長因子(EGF) 肝細(xì)胞生長因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8HCC與血管發(fā)生與血管發(fā)生Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480HCC治療中的分子靶向藥物治療中的分子靶向藥物: 概述概述資料來源: Trial Trove, C

26、linicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack抗血管原性靶向作用抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用抗增殖靶向作用藥物名稱藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗貝伐單抗BMS-582664西地尼布西地尼布埃羅替尼埃羅替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼沙立度胺沙立度胺TSU-68新型分子靶向藥物治療新型分子靶向藥物治療HCC的進(jìn)展的進(jìn)展酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物-索拉非尼索拉非尼 RAF抑制劑抑制劑/VEGF 抑制劑抑制劑 (TKI) III- 陽性陽性-西奧骨化醇西奧骨化醇 維生素維生素D 樣抗增生樣抗增生 III- 陰性陰性-埃羅替尼埃羅替尼 /吉非替尼吉非替尼 EGFR 抑制劑抑制劑 (TKI) III- 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)-西妥昔單抗西妥昔單抗 EGFR 抑制劑抑制劑 (Ab) II- 進(jìn)行中進(jìn)行中 -