臨床研究設計的基本原則（下）

1、臨床研究設計的基本原則（下）關鍵詞臨床研究設計原則（一）重復的概念和意義“重復”即要求研究樣本對于相應的總體具有代表性，它包含研究樣本應具有與 相應總體的同質(zhì)性和足夠的樣本含量的兩個條件。這是為了保證從研究樣本所獲 取的信息、研究結論能外推及具有同一性質(zhì)的別的病人。從上面敘述可知，樣本的代表性既具有“性質(zhì)”方面的特征，也有“數(shù)量”面的 要求。臨床研究中，選取什么性質(zhì)的樣本，代表什么性質(zhì)的總體，是由研究目的 所規(guī)定的。不同的研究目的要求納入不同范圍、性質(zhì)、特征的研究對象。而同一 的研究目的，則要求納入具有相同范圍、性質(zhì)、特征的研究對象，這也稱研究對 象的“均一性”。與其說，研究樣本對于相應總體具

2、有“同質(zhì)性”，不如說，從研 究樣本所得到的結論只能推及于與樣本具有相同范圍、性質(zhì)、特征的人群。為了使從研究樣本獲取的研究結論具有外推性，除了 “同質(zhì)性”外，還必須有足 夠的樣本含量。由于臨床醫(yī)學的研究對象是人，生物學的差異是普遍地存在著， 并且無法以人為的方法加以控制和避免。同時，社會因素、自然環(huán)境、個體的思 維、情感等也都對個體的健康或疾病狀況起重要影響。即使是同一疾病，不同個 體的差異也常常異常明顯，表現(xiàn)為不同的臨床過程、類型和預后。因此，如果僅 僅從少數(shù)或極有限的研究對象獲取關于疾病病因、臨床過程、診治效能的信息， 并據(jù)此推導結論，顯然是片面、不完整的，有時甚至可能是錯誤的。臨床研究結

3、論只有建立在足夠的樣本含量基礎之上，才有可能盡量減少偏倚和控制或識別機 遇的影響。（二）臨床研究實施重復原則的常用措施1、嚴格按照研究目的規(guī)定研究對象的性質(zhì)與范圍臨床研究常是以疾病作為研究的客體。對此，有關研究對象的性質(zhì)與范圍涉及下 列幾個方面。（1 ）診斷標準（diagnostic criteria）:指能夠正確診斷一個疾病或證候的現(xiàn)行 公認的標準。其來源有：%1 國際統(tǒng)一標準：如世界衛(wèi)生組織（who）關于原發(fā)性高血壓的診斷標準 ；美國風濕病學會（ara）關于類風濕性關節(jié)炎的診斷標準；%1 國內(nèi)統(tǒng)一標準：包括政府主管部門，全國性學術組織制訂的診斷標準；%1 地方性學術組織制訂的診斷標準；研究

4、者可根據(jù)實際情況按上述先后順序進行選擇。中藥新藥的臨床試驗常以中醫(yī) 病、證為主體，或病、證結合為特征，因而中醫(yī)病、證的診斷標準是需要首先考 慮的，如評價對于現(xiàn)代醫(yī)學疾病的療效時，同時也要有關于現(xiàn)代醫(yī)學的疾病診斷 標準。（2）納入標準（inclusive criteria ）:指合格受試者所應具備的條件。在一項 具體研究中，被納入研究的對象，除應符合診斷標準外，研究者還必須根據(jù)具體 的研究目的及實施的可行性，對納入研究的對象的其它條件同時作出規(guī)定。一般包括：%1 對于病情、病型、病期、病程的規(guī)定；%1 對年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；%1 對職業(yè)、居住地、個人嗜好狀況等的規(guī)定。(3)排除標準(ex

5、clusive criteria ):指不應該被納入研究的條件。其目的在 于排除其它情況對于研究結論的影響%1 不符合診斷標準和納入標準者。%1 雖符合診斷標準，但有下列情況之一者：a同時患有其它病、證或合并癥者；b已接受有關治療，可能影響對效應指標觀測者；c伴有影響效應指標觀測、判斷的其它生理或病理狀況，如月經(jīng)周期；心、肝、 腎損害，影響藥物體內(nèi)代謝者；d某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、 高齡患者、過敏體質(zhì)、病情危篤或疾病的晚期患者；e不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；f其它：如住地過遠，未能隨訪者。上述“排除標準”并非是絕對的。不

6、同的研究目的常有不同的排除標準。如果一 項研究旨在觀察藥物在肝腎功能損害人群中的劑量選擇，自然，排除標準中就不 應該將肝腎功能損害者列入其中。值得指出的是，臨床研究常需設立對照，若是不同總體間的比較，則對照人群也 應有相應的診斷、納入和排除標準。某些研究，以健康人為受試者或?qū)φ杖巳簳r, 必需根據(jù)具體研究目的，予“健康人”以定義和標準。診斷標準、納入標準和排除標準是確定合格受試對象的互為補充、不可分割的 必備條件。研究者在臨床研究的實施過程中必需十分嚴格地按照已制訂的標準選 擇研究對象，避免選擇性偏倚的產(chǎn)生?？梢栽O想，當進行一項旨在治療濕熱泄瀉 的臨床試驗時，將脾虛泄瀉者也納入研究，必然影響對于

7、該藥的療效評價。2、保證臨床研究足夠的樣本含量(sample size )(1)決定樣本含量的有關因素：一項臨床研究，樣本含量應該多大才能使樣本對 總體具有代表性，這是一個極為復雜的問題，通常需要根據(jù)研究目的、設計類型、 專業(yè)要求和統(tǒng)計學要求而確定。例如隊列研究與病例-對照研究，對樣本含量大小 估算要求不一樣。兩樣本比較和樣本與總體比較的樣本含量也不一樣。現(xiàn)通過對 臨床試驗樣本含量大小的估算加以說明。一般來說，隨機對照平行試驗所需的樣 本含量與下列因素有關：%1 樣本中所包含的個體的差異程度：個體之間的差異越大，所需觀察的病例數(shù) 越多；反之，若個體之間差異較小，則所需觀察之例數(shù)較少。例如，對于

8、某一個 疾病的研究，若包含了病情程度不一的輕、中、重型病例，則對比于僅觀察其中 單一的某一型所需的病例數(shù)要多。%1 組間效應差異的程度：組間效應差異越大，所需觀察病例數(shù)越少；反之，則 所需觀察病例數(shù)較多。預期兩組有效率差異為30%時較20%時所需的病例數(shù)為 少。當然，不能為了減少觀察病例數(shù)，不切合實際地過高估計試用藥物的預期療 效，因為這樣無補于事，無法獲得有意義的陽性結果。%1 統(tǒng)計資料的性質(zhì)：以計數(shù)資料或等級資料作組間效應比較時，所需的樣本含 量較以計量資料作比較時要大。%1 統(tǒng)計推斷的嚴格程度：即以顯著性檢驗為基礎所進行的統(tǒng)計推斷所得出的結 論與真實情況相符合的程度。用下列指標進行衡量。

9、al型錯誤：統(tǒng)計推斷拒絕了實際上成立的無效假設（ho）。i型錯誤的概率用a 表示，故又稱a錯誤。在這里，i型錯誤指的是，組間差異實際上是不存在，統(tǒng) 計推斷的結果，卻錯誤地承認組間差異的存在，又稱假陽性。進行統(tǒng)計推斷時研 究者需要對容許犯i型錯誤的大小作出規(guī)定，通常是p<0. 05,因為在這一范圍 內(nèi)，若作出拒絕h0的推斷，其所犯的i型錯誤概率已很小，故承認這一推斷 的正確性。p值越小，所需樣本含量越大。bll型錯誤:統(tǒng)計推斷的結果不拒絕實際上是不成立的h0,其出現(xiàn)的概率用卩表 示，故也稱13錯誤；或者說當組間的差異確實是存在時，統(tǒng)計推斷卻不承認該差 異的存在，故也稱假陰性。d值越小，則所

10、需的樣本含量越大。根據(jù)實際情況， 通常規(guī)定p <0. 10,必要時可取p =0. 20c把握度（power）：或稱檢驗效能。當組間確實存在差異時，按所規(guī)定的co水平, 能發(fā)現(xiàn)組間差異的能力。把握度與ii型錯誤互補，兩者的概率之和為1。若卩= 0. 10,則把握度=1 - 0. 10 = 0. 90,表示若組間確有差別時，通過1 0 0次的試驗, 有9 0次能得出組間有差別的結論。把握度越高，則其所需樣本含量越大。（2 ）樣本含量的估算：%1 進行樣本含量的估算的有關信息：a由樣本推及總體的信息：在臨床試驗中，主要是關于比較組的效應及其差異。 如比較兩組率時應知道兩組的率p1與p2及它們的

11、總體率之差§ （一般以p1 -p2估計之）；要比較兩均數(shù)時應知道兩均數(shù)ul和u2及兩總體均數(shù)之差與標 準差之比（ul- u2） / 6 （一般用1、2分別估計總體均數(shù)ul、u2,用兩樣本 的合并標準差估計& ）。b統(tǒng)計推斷的要求：確定a, （3 （或檢驗效能，power）;雙側檢驗或單側檢驗。 上述參數(shù)和信息可以通過查閱有關類似研究的資料，或作預初試驗而獲得。研究 者也可根據(jù)專業(yè)知識要作出合理的假設。%1 樣本含量估算的舉例：關于樣本的估算，統(tǒng)計學家為此制定了各種計算公式和 專用表，各種情況下計算樣本大小的方法和原理較為繁復，現(xiàn)僅結合例題介紹兩 種臨床試驗常用的樣本大小估算簡

12、查表。“計數(shù)資料樣本的估計（查表法）：可查兩樣本率比較時所需樣本含量簡查表（見表5-2）在使用此表時應事先做到：了解比較組（指對照組）的反應率，p 1 （ % ）；根據(jù)所需由研究者自擬試驗組的期望反應率，p 2 （ % ）;得兩率差值5, 8 = p2- p1;根據(jù)所需，確定oc、d、power;查表5-2：表左側p1 （較小率）欄縱行內(nèi) 找到較小的反應率或相近似數(shù)值所在，從該數(shù)起向右與相應的5行相交，按所規(guī) 定的power （檢驗效能）讀取相應數(shù)字，即為每組所需的最少個體數(shù)。例：設青霉素治療慢性氣管炎近期控制率僅為20%,現(xiàn)擬用某中藥治療，要求 該中藥近期控制率須達40%才能有推廣意義，設o

13、t =0. 05,檢驗效能為90%,問 需多少病例才能得到兩組比較具有顯著性差異的結論？已知 p1 = 20 p 2 = 40 6 = p2- pl = 40 - 20 = 20a = 0. 05 power = 90%因該藥療效可高于或低于青霉素，故應查雙向試驗用表得：n=105,則兩組共 需105x2 = 210（人），即至少需210人才能得到兩組比較具有顯著性差異的結論。b計量資料樣本的估計（查表法）：可使用兩樣本均數(shù)比較時所需樣本含量簡查 表（見表5-3）。使用時應事先做到：了解比較組的標準差s;擬定實驗組均數(shù)與比較組均數(shù)的期望差值6 ；求出差值與對照組標準差的比值§ /s;

14、確定 a, p , power;例：假定根據(jù)以往經(jīng)驗，某型動脈硬化病人血清膽固醇含量標準差為30mg%, 現(xiàn)擬用某中藥降低膽固醇，要求至少降低膽固醇50m g %才能應用于臨床，問最 少需用多少病例才能使真正有效的中藥能得出顯著結果而被應用？（規(guī)定a = 0. 05, power = 90% ）。已知對照組標準差s = 30mg%差值 6 = 50mg%則 6 /s = 50/ 30 = 1.7按雙側檢驗查表5-3得n =9共需9 x 2 = 18例即共需病人至少1 8例。以上僅簡單介紹適合于臨床試驗時計數(shù)資料和計量資料樣本含量估算的查表法。 實際上，有關這方面的專用表為數(shù)不少，適用于不同情況

15、。實際工作中，常碰到 許多情況是不能靠查表來解決的，應借助公式計算，最好是請教統(tǒng)計學家或有關 人員。最后，請大家在閱讀醫(yī)學文獻時，對于某些臨床試驗的結論，特別是得出陰性結 論的臨床試驗，有必要根據(jù)試驗的樣本例數(shù)n和所規(guī)定的a水平去檢驗該試驗的 檢驗效能是否過低（即樣本含量不足）。只有在檢驗效能較高的條件下，我們才能 比較有把握地接受這個結論。表5-2兩樣本率比較時所需樣本量（雙側）較小率6 =兩組率之差（%）(%)10 152010 2601307915 3301609520 390185105表5-3兩樣本均數(shù)比較時所需樣本量雙側cc0. 05檢驗6 /sp0. 05 0. 1 0. 21.

16、 51311 91. 61210 81. 7119 71. 8108 6四、盲法（blind method）的原則（一）盲法的概念和意義“盲法”是指臨床研究過程指標的觀測、數(shù)據(jù)的收集和結論的判斷時，應在不知 道研究對象的分組前提下進行。臨床研究的目的在于對提出的假說得到一個可靠的，無偏倚的論證。偏倚，如前 所述，可以來自設計到結果分析的每一環(huán)節(jié)，既可以來自研究人員方面，也可以 來自研究對象方面。進行盲法的臨床研究其主要目的就是為了克服可能來自研究 者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。此外，在非盲性臨床治療試驗中，受試者 可能對新療法尚有懷疑或?qū)鹘y(tǒng)療法已失去信心而中途退出試驗，使研究結果難 以得

17、到正確的評價。（二）盲法的實施1、盲法的種類（1）單盲法：在實施一個試驗方案時，對于研究對象的分組或者所施加的研究 因素（如選用藥物），只有研究者知道，而研究對象不知道。單盲法可以避免來自 受試者主觀因素所導致的偏倚，但仍然無法克服來自研究者方面的偏倚。在實施 過程中，研究者還可能由于心理因素或其它原因?qū)嶒灲M和對照組給予不同的關 注；以安慰治療作對照的研究中，出于某些原因，有些研究者很可能給予對照組 添加“補償治療”，而影響了研究結果的真實性。（2）雙盲法：在實施一個試驗方案時，對于研究者的分組或者所施加的研究因 素（如選用藥物），研究者（包括資料分析者）和研究對象雙方都不知道。雙盲試 驗大

18、大減少了來自研究者和研究對象兩方面主觀因素所造成的偏倚。2、實施雙盲方法的具體要求（1）關于藥物劑型與給藥方法：實施雙盲方法要求各組的藥物在外觀的形狀、 大小、顏色，給藥的途徑、方法、次數(shù)上保持一致。藥物臨床試驗時，若試驗藥 與對照藥的劑型不一樣，雙盲法的實施可采取：試驗藥+與對照藥劑型一樣的安 慰劑；對照藥+與試驗藥劑型一樣的安慰劑，并分別編上密碼。這稱之為“雙盲 雙摸擬”方法。在不等的隨機對照中，可按研究對象接受試驗藥物或?qū)φ账?、?研究對象的組別及其進入研究的序號事先混合統(tǒng)一編碼。（2）雙盲方法的管理：實施雙盲法過程中，需要有“局外”的管理、監(jiān)督者、 他們僅參與設計、藥物編碼的控制與保密，資料的保管、分析等，他們并不直接 參加臨床研究的觀測和數(shù)據(jù)收集。臨床研究結束并完成數(shù)據(jù)分析時，密碼控制者 予以“揭盲”，“揭盲”時應有主要研究人員在場。在臨床研究過程中，如研究對 象出現(xiàn)可疑的嚴重不良反應或病情發(fā)生明顯的進展，應予以“破盲”，并同時使用 必要的治療措施破盲”應