胃癌相關(guān)細(xì)胞因子探究進(jìn)展

1、胃癌相關(guān)細(xì)胞因子探究進(jìn)展摘要細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一大類能在細(xì)胞間傳 遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。 在炎癥、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，細(xì)胞因子的作用越來越 受到關(guān)注，多種細(xì)胞因子(如il-1、il-6、il-8、tnf等) 在腫瘤尤其是胃癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療及預(yù)后等方面 發(fā)揮著重要的作用。本文就相關(guān)細(xì)胞因子與胃癌的研究來做 進(jìn)一步的綜述。關(guān)鍵詞胃癌；細(xì)胞因子中圖分類號r735. 2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼a 文章編號1673-9701 (2012) 32-0025-02胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居消化道惡性腫瘤之首，相關(guān)死亡率位居腫瘤第二位。我國是胃癌的高發(fā) 地區(qū)，

2、胃癌死亡率男性為40. 8/10萬，女性為18. 6/10萬，分別是歐美等發(fā)達(dá)國家的4. 2-7. 9和3. 8-8.0倍1。研究表明胃癌患者細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其細(xì)胞免疫功能的障礙 是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素?，F(xiàn)就與胃癌關(guān)系密切的細(xì)胞因 子的研究進(jìn)展作一綜述。1 il-1白細(xì)胞介素1 (interleukin-1, il-1)是一種單核細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，主要由淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞合成并分泌， 具有參與免疫反應(yīng)、致熱、介導(dǎo)炎癥等多種功能。il-1基因 家族包括 il-1a. il-1b 和 il-1rn,分別編碼 il-1 a、il-1 0 和il-1受體拮抗劑(il-lra) 2, 3 oelka

3、bets等4提出il-1 a不僅是一個(gè)重要的炎癥因 子，同時(shí)具有對機(jī)體新生腫瘤免疫監(jiān)視的調(diào)控作用，il-1b 則主要參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。許多腫瘤能分泌il-la來促 進(jìn)惡性細(xì)胞增殖，其又可刺激纖維、上皮等細(xì)胞分泌il-6、 il-8,從而使患者血清中il-6和il-8水平升髙。uefuji等 5發(fā)現(xiàn)在胃癌標(biāo)本中il-la mrna高表達(dá)，且伴隨浸潤深 度的增加il-la mrna表達(dá)水平亦顯著增高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)c0x-2 的表達(dá)與il-la mrna表達(dá)存在密切關(guān)聯(lián)。il-la同時(shí)可誘 導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子。ma等6發(fā)現(xiàn)，il-la可通 過上調(diào)胃癌細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子而促進(jìn)血管的生成，

4、并發(fā)現(xiàn)血漿il-la水平與胃癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。il-l0是最重要的炎癥細(xì)胞因子之一，其抑酸作用明顯，易導(dǎo)致全胃炎發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致胃萎縮及胃癌的發(fā)生7。il-1p通過調(diào)節(jié)fas抗原的表達(dá)打破了細(xì)胞增殖與凋亡之間存在的平衡，進(jìn)而促進(jìn)胃癌的發(fā)生。鄒衛(wèi)華等8研究結(jié)果 示正常人群和慢性胃炎患者血清il-13水平明顯低于胃癌 患者。正常人群和慢性胃炎患者血清中il-13水平卻未發(fā) 現(xiàn)顯著差異，結(jié)果提示il-1b對胃癌的發(fā)生、發(fā)展具有一 定促進(jìn)作用，其可能與腫瘤細(xì)胞自分泌有關(guān)，亦可能為腫瘤 患者體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞殺傷作用增強(qiáng)所致。2 il-6il-6最早于1980年被weissen-bach

5、發(fā)現(xiàn)，是一種分子量為21 kd的糖蛋白，人il-6基因定位于第七號染色體上,il-6具有多種生物學(xué)活性，也是機(jī)體復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵因子，具有調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的作用。yamaoka等研究發(fā)現(xiàn),早期伴活動(dòng)性hp感染的胃癌患者其il-6水平較無hp感染的早期胃癌患者明顯升高，但 在hp治療后明顯下降，說明il-6水平與hp感染密切相關(guān); 通過胃癌組織與正常胃黏膜組織相比，發(fā)現(xiàn)il-6水平明顯 升高，推斷il-6與伴有hp感染的胃癌有關(guān)。胃癌患者體內(nèi) 可能存在有促進(jìn)il-6產(chǎn)生的因素，il-6水平在胃癌患者中 呈現(xiàn)高表達(dá)，而在腫瘤切除后水平則明顯下降。在胃癌發(fā)生 發(fā)展的病理過程中,il-6表達(dá)

6、逐步升高，尤其是在早期胃癌、 癌變進(jìn)展期中有較高表達(dá)。李冰等10發(fā)現(xiàn)，胃癌患者外周 血與癌組織、癌旁組織中的il-6水平顯著升高，且變化趨 勢一致，證實(shí)了 il-6可促進(jìn)腫瘤的生長。李冰等10亦提 示隨著胃癌惡性程度增加，可分泌和生成更多的il-6,可能 對促進(jìn)胃癌的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移具有一定作用。在腫瘤患者預(yù)后的 判斷上，研究發(fā)現(xiàn)胃癌、大腸癌的高濃度血清il-6水平往 往預(yù)示著腫瘤已到晚期，患者的生存時(shí)間短和腫瘤的治療效 果不佳11, 12o現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)il-6的分泌與多種惡性實(shí)體腫瘤的生長密切 相關(guān)，主要途徑：il-6vegf腫瘤血管形成；il-6-il-6 受體f腫瘤細(xì)胞等。通過干擾某一環(huán)節(jié)，都可能

7、對腫瘤形成 產(chǎn)生抑制，為胃癌等腫瘤的治療提供了新的方向。3 il-8il-8是1987年yoshimura發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)趨化因子，是 一種由thl細(xì)胞分泌的糖蛋白，成熟的il-8以69、72和77 個(gè)氨基酸三種形式存在。il-8主要通過與其受體cxcr1和 （或）cxcr2結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。幽門螺桿菌通過激活epk、mapk等多條通路促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌il-8,導(dǎo)致il-8的髙表達(dá)，其可不斷趨化炎 性細(xì)胞因子至胃黏膜局部，并促進(jìn)hp與胃黏膜的黏附，最 終導(dǎo)致慢性炎癥形成，并不斷循環(huán)13。慢性炎癥的持續(xù)存 在導(dǎo)致了 dna損害，抑制了 dna修復(fù)，并使宿主免疫反應(yīng)失調(diào)、腫瘤抑制基因功能失活

8、，進(jìn)而刺激了血管新生調(diào)節(jié)細(xì)胞 間黏附分子等多因素環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致正常體細(xì)胞的突變、增 殖而發(fā)生癌變14。研究發(fā)現(xiàn)il-8受體在絕大多數(shù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及胃癌細(xì) 胞中表達(dá)，提示il-8與血管再生密切相關(guān)。il-8及其受體 在人胃癌標(biāo)本中同樣被發(fā)現(xiàn)有過量表達(dá)的存在，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腫 瘤血管生成與il-8 mrna的表達(dá)水平存在密切關(guān)聯(lián)。kido等15研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌組織中的il-8的表達(dá)濃度明顯高于 癌旁胃黏膜，提示在胃癌患者中il-8的蛋白表達(dá)水平與其 腫瘤浸潤深度和淋巴浸潤轉(zhuǎn)移等存在密切關(guān)聯(lián)-konno等16 研究結(jié)果示在胃癌患者的腫瘤原發(fā)灶引流區(qū)內(nèi)的靜脈中,il-8的表達(dá)水平與腫瘤的大小、血管的浸潤程度

9、、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移以及短生存期的時(shí)間關(guān)系密切。song等17通過對low-third胃癌患者血液中il-8表達(dá)水平以及基因多態(tài)性的研究，示胃癌患者血液中il-8的表達(dá)水平明顯高于正常人 群,出現(xiàn)惡液質(zhì)的胃癌患者其il-8的表達(dá)水平則更高；同 時(shí)研究發(fā)現(xiàn)il-8基因遺傳型與惡液質(zhì)的發(fā)生存在正相關(guān)。il-8與胃癌浸潤轉(zhuǎn)移相關(guān)的可能機(jī)制，目前研究較少，尚不是很明確o4 tnf1975年car swell等發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡介苗注射或細(xì)菌內(nèi)毒素感 染的小鼠血清中含有一種可引起荷瘤動(dòng)物的腫瘤組織出血 壞死的物質(zhì)，并將該物質(zhì)命名為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, tnf)o天然的tnf是一種

10、糖蛋白，以兩 種形式存在，即tnf-a和tnf-b°tnf-a由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生, 又稱惡質(zhì)素，可引起腫瘤組織出血壞死。而t淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 的淋巴毒素(lymphotoxin, it)被命名為tnf-0 ,具有腫 瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能。目前關(guān)于tnf-a在腫瘤的發(fā)生、 發(fā)展中的作用研究較多，而關(guān)于tnf-b的研究較少。tnf-a對腫瘤的作用呈雙向性：tnf-a可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤壞死、縮小甚至消失；又可作為一種生長 因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，這可能與腫瘤細(xì)胞表面缺乏 與tnf-a相結(jié)合的tnf受體(tnfr)有關(guān)。孫寶峰18研 究結(jié)果表明在胃癌患者中存在免疫功能紊亂,tnf- a

11、過表達(dá) 可能與胃癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但其表達(dá)升高的具體機(jī)制目前 尚未完全闡明。張?zhí)毂氲?9研究顯示腫瘤的發(fā)生可誘導(dǎo)體 內(nèi)淋巴細(xì)胞過度釋放tnf- a ,其次腫瘤細(xì)胞自分泌也可導(dǎo)致 患者的tnf-a升高20；同時(shí)胃癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者tnf-a顯 著提高，提示其在腫瘤轉(zhuǎn)移中參與了一定機(jī)制。劉健等21研究表明tnf-a水平增高可能與胃癌患者年齡以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，未見胃癌患者tnf-b水平增髙。相關(guān)研究已表 明hp在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，通過檢測胃癌患 者的胃竇黏膜的tnf-a含量，并進(jìn)行hp感染的相關(guān)檢查, 發(fā)現(xiàn)tnf-a在hp感染過程中與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。參考文獻(xiàn)1 nccn clin

12、ical practice guidel ines in on colog y. 胃癌臨床實(shí)踐指南(中國版).2009.2 feng y, zhang j, dai l, et al. inflammatorycytokine gene poly-morphisms in gas trie cancer cases and controls， family members from chinese areas at high cancer prevalence j cancer lett, 2008, 270 (2)： 250-259.3 shin wg, jang js, kim hs, e

13、t al. polymorphisms of interleukin-1 and interleukin2 genes in patients with gastric cancer in koreaj. j gastroenterol hepatol, 2008, 23 (10)： 1567-1573.4 elkabets m , krelin y , dotan s , et al.host-derived interleukin-lalpha is important in determining the immunogenicity of 3-methycholantrene tumo

14、r cellsj. j immunol, 2009, 182 (8)： 4874-4881.5 uefuji k, ichikura t, mochizuki h increased expression of interleukin -lalpha and cyclooxygenase-2 in human gastric cancer: a possible role in tumor progressionj . anti cancer res, 2005, 25(5)： 3225-323 0.6 ma j , sawai h , matsuo y , et al.interleukin

15、-lalpha enhances angiogenesis and is associated with liver metastatic potential in human gastric cancer cell linesj. j surg res, 2008, 148(2)： 197-204.7 邢培祥，閾士鋒，王洪春，等.il-1p血清水平及il-1b和il-1受體拮抗劑基因多態(tài)性與胃癌關(guān)系探討j中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2008, 28 (5)： 435-439.8 鄒衛(wèi)華，金煒東，丁云，等.il-1p在胃癌患者血清中的表達(dá)及意義j中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012,9(12)： 57-58.

16、9 yamaoka y, kodama t, kita m, et al. relation between cytokines and h elicobacter pylori in gastrie cancerj. helicobacter, 2001, 6 (2)： 116-124.10 李冰，陳凜.il-6、il-6r及pcna的表達(dá)與胃癌 的臨床關(guān)系研究j.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2007, 32 (7)： 710-712.11 liao wc , lin jt , wu cy , et al. serum interleukin-6 level but not genotype predi

17、cts survival after resection in st ages ii and iii gastric carcinoma j. clin cancer res, 2008, 14 (2)： 428-434.12 knpfer h, preiss r serum interleuki門-6 levels in colorectai cancer patientsa summary of published resultsj. int j colorectal dis, 2010, 25 (2)： 135-140.13 zaidi sf, ahmed k, yamamoto t,

18、et al. effect of reseratrol on helicobacter pylori-induced interleukin-8 secretion , reactive oxygen species generation and morphological changes in human gastrie epithelial cellsj. biol pharm bull , 2009 , 32 : 1931-1935.14 hussain sp , harris cc. inflamniation and cancer： an ancient link with novel potentials j int j cancer, 2007, 121： 2373-2380.15 kido s ,kitadai y , hattori n ,et al.interleukin-8 andvascular endothelialgrowthfactor-prognosticfactorsin humangastriccarcinomasjeur j cancer, 2001, 37