膽堿受體激動(dòng)劑1PPT課件

1、膽堿酯類：乙酰膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿，醋甲膽堿生物堿類：毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿M膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥第1頁(yè)/共69頁(yè)CH2CH2C-O-CH3N+CH3CH3CH3O乙酰膽堿第2頁(yè)/共69頁(yè)M、N膽堿受體激動(dòng)藥：乙酰膽堿M樣作用（小劑量）(1)心血管系統(tǒng)：心率減慢（負(fù)性頻率），心搏力減弱，血管平滑肌擴(kuò)張。總效應(yīng)使血壓下降(迷走神經(jīng))。(2)平滑肌：胃腸道運(yùn)動(dòng)增加，小支氣管、膀胱、尿道及子宮收縮。虹膜括約肌收縮。(3)腺體分泌：消化腺、唾液腺、胃腺、胰腺、腸腺、膽汁、汗腺、淚腺分泌增加。2021-11-193第3頁(yè)/共69頁(yè)第4頁(yè)/共69頁(yè)M、N膽堿受體激動(dòng)藥：乙酰膽堿N樣作用（大劑

2、量）(1)NN受體激活：全部植物神經(jīng)節(jié)興奮，亦激活腎上腺素髓質(zhì)，釋放腎上腺素?？傂?yīng)：副交感效應(yīng)占優(yōu)：胃腸道、泌尿道平滑肌收縮、腺體分泌增多； 交感效應(yīng)占優(yōu)：心縮力增強(qiáng)增快，小血管收縮，血壓上升。(2)NM受體激活：骨骼肌收縮。第5頁(yè)/共69頁(yè)【藥理作用】 靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維的作用：心率減慢、血管舒張、能神經(jīng)節(jié)后纖維的作用：心率減慢、血管舒張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔括約肌收縮、腺體分泌增加。括約肌收縮、腺體分泌增加。 劑量增大，產(chǎn)生類似興奮全部植物神經(jīng)劑量增大，產(chǎn)生類似

3、興奮全部植物神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿作用下，全部神經(jīng)節(jié)興奮的結(jié)果是胃腸道、膀作用下，全部神經(jīng)節(jié)興奮的結(jié)果是胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓升高。收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓升高。 無(wú)臨床應(yīng)用，常作藥理實(shí)驗(yàn)工具藥！無(wú)臨床應(yīng)用，常作藥理實(shí)驗(yàn)工具藥！第6頁(yè)/共69頁(yè)問(wèn)題：給犬注射M受體阻滯劑（阿托品）后，再注射大劑量Ach，犬的血壓、心率將有何改變？第7頁(yè)/共69頁(yè)ACh AC

4、h 阿托品阿托品 ACh ACh2g 50g 2mg 50g 5mgACh對(duì)犬血壓的影響對(duì)犬血壓的影響第8頁(yè)/共69頁(yè)毛果蕓香堿第9頁(yè)/共69頁(yè)眼球眼球壁內(nèi)容物 外膜中膜內(nèi)膜角膜鞏膜虹膜睫狀體脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜房水晶狀體玻璃體第10頁(yè)/共69頁(yè)眼球壁分為外膜，中膜和內(nèi)膜；外膜又可分為角膜和鞏膜，中膜分為虹膜，睫狀體和脈絡(luò)膜，內(nèi)膜只有一層視網(wǎng)膜第11頁(yè)/共69頁(yè)眼球的內(nèi)容物包括房水，晶狀體和玻璃體。第12頁(yè)/共69頁(yè)視覺(jué)的形成 外界物體反射來(lái)的光線，經(jīng)過(guò)角膜、房水，由瞳孔進(jìn)入眼球內(nèi)部，再經(jīng)過(guò)晶狀體和玻璃體的折射作用，在視網(wǎng)膜上能形成清晰的物象。物象刺激了視網(wǎng)膜上的感光細(xì)胞，這些感光細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)，

5、沿著視神經(jīng)傳入到大腦皮層的視覺(jué)中樞，就形成視覺(jué)第13頁(yè)/共69頁(yè)M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿(pilocarpine，匹魯卡品)作用機(jī)制：直接激動(dòng)M受體藥理作用：對(duì)眼睛和腺體作用最明顯。 眼睛：縮瞳 降低眼內(nèi)壓 調(diào)節(jié)痙攣 腺體(汗腺、唾液腺）：分泌增加第14頁(yè)/共69頁(yè)擬膽堿藥和抗膽堿藥對(duì)眼的作用擬膽堿藥和抗膽堿藥對(duì)眼的作用上：抗膽堿藥的作用上：抗膽堿藥的作用 下：擬膽堿藥的作用下：擬膽堿藥的作用箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向擬膽堿藥和抗膽堿藥對(duì)眼的作用擬膽堿藥和抗膽堿藥對(duì)眼的作用上：抗膽堿藥的作用上：抗膽堿藥的作用 下：擬膽堿藥的作用下：擬膽堿

6、藥的作用箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向(2)(M)瞳孔括約肌瞳孔括約肌(M)瞳孔擴(kuò)大肌瞳孔擴(kuò)大肌(1)第15頁(yè)/共69頁(yè)第16頁(yè)/共69頁(yè)房水出路房水出路(箭頭示房水回流方向箭頭示房水回流方向)縮瞳后，擴(kuò)大了前房角的空隙，使眼內(nèi)壓降低第17頁(yè)/共69頁(yè)調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 晶狀體睫狀肌懸韌帶第18頁(yè)/共69頁(yè)臨床應(yīng)用1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。 特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。2.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用，防

7、止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。第19頁(yè)/共69頁(yè) N膽堿受體激動(dòng)藥 煙堿（Nicotine） 尼古丁， 由煙草中提取 第20頁(yè)/共69頁(yè) 煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國(guó)產(chǎn)曬煙中含煙堿38%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿12%。 煙堿在臨床上無(wú)實(shí)用價(jià)值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快。第21頁(yè)/共69頁(yè)藥理作用 小劑量興奮神經(jīng)節(jié)N受體,大劑量抑制。長(zhǎng)期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第22頁(yè)/共69頁(yè)第七章抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶(cholinesterase, ChE) 乙酰膽堿酯酶(

8、AChE) 存在于膽堿能神經(jīng)末梢，紅細(xì)胞和肌組織中，可在膽堿能神經(jīng)末梢與效應(yīng)器接頭或突觸間隙終止ACh作用，其水解活性極高。 假性膽堿酯酶 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，血漿及肝臟中，對(duì)ACh特異性較低，還能水解苯甲酰膽堿。第23頁(yè)/共69頁(yè)膽堿酯酶水解乙酰膽堿過(guò)程示意圖膽堿酯酶水解乙酰膽堿過(guò)程示意圖Glu：谷氨酸：谷氨酸 Ser：絲氨酸：絲氨酸 His：組氨酸：組氨酸第一步第二步第三步：水解第24頁(yè)/共69頁(yè) 抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明(neostigmine)難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類第25頁(yè)/共69頁(yè)抗膽堿酯酶藥作用抗膽堿酯酶藥作用易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥第26頁(yè)/

9、共69頁(yè)第27頁(yè)/共69頁(yè)第28頁(yè)/共69頁(yè)新斯的明(neostigmine)作用機(jī)制：可逆性抑制膽堿酯酶(ChE)， 使ACh大量堆積。藥理作用：產(chǎn)生M樣和N樣作用對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng)；其原因是：抑制AChE；直接激動(dòng)骨骼肌N2； 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh第29頁(yè)/共69頁(yè)新斯的明臨床應(yīng)用：重癥肌無(wú)力；手術(shù)后腹脹氣和尿潴留；陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速；非去極化型肌松藥過(guò)量中毒。不良反應(yīng)：膽堿能危象其它抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿（毒扁豆）、吡啶斯的明、酶抑寧、加蘭他敏（石蒜科）、依酚氯銨、安貝氯銨、地美溴銨、哈伯因和他克林、石杉?jí)A甲（96年批準(zhǔn)上臨床，千層塔）。

10、第30頁(yè)/共69頁(yè)雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會(huì)縮小？為哪只眼的瞳孔會(huì)縮??？兔第31頁(yè)/共69頁(yè)難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類 殺蟲(chóng)劑：敵百蟲(chóng)、樂(lè)果、敵敵畏等 毒氣：沙林、梭曼、塔崩等 工業(yè)增塑劑毒性作用機(jī)制：與膽堿酯酶（ChE）結(jié)合，持續(xù)抑制ChE，使體內(nèi)ACh大量堆積，產(chǎn)生一系列M樣和N樣癥狀。中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜。第32頁(yè)/共69頁(yè)中毒表現(xiàn) 急性毒性：輕癥：M樣癥狀為主：眼（瞳孔縮小）、腺體（分泌增加）、呼吸系統(tǒng)（支氣管平滑肌收縮，呼吸困難）、胃腸道（嘔心，嘔吐，腹痛，腹

11、瀉）、泌尿系統(tǒng)（大小便失禁）、心血管系統(tǒng)（心律減慢，血壓下降）。中度中毒：M樣+N樣癥狀；N樣癥狀有肌束顫動(dòng)，肌無(wú)力等。重度中毒：M樣+N樣+CNS癥狀；CNS由興奮到抑制直至昏迷。 慢性中毒：主要癥狀：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗、偶見(jiàn)肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小等。第33頁(yè)/共69頁(yè)有機(jī)磷酸酯類中毒的防治預(yù)防：加強(qiáng)管理急性中毒解救：消除毒物使用解毒藥及早、足量、反復(fù)使用阿托品(阿托品化)同時(shí)使用ChE復(fù)活劑(中、重度中毒者)慢性中毒的治療第34頁(yè)/共69頁(yè)ChE復(fù)活劑碘解磷定藥理作用：1、使磷?；疌hE游離，恢復(fù)活性。2、與游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合，阻止它們繼續(xù)抑制ChE。與ChE結(jié)合，減少有機(jī)磷酸酯與ChE結(jié)

12、合。該藥T1/2=1小時(shí)，故應(yīng)每小時(shí)反復(fù)給藥。氯磷定作用與碘解磷定相似，但副作用較小。第35頁(yè)/共69頁(yè)膽堿酯酶復(fù)活劑第36頁(yè)/共69頁(yè)第八章抗膽堿藥膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs)能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。分類：受體選擇性不同分：M13、N1、N2膽堿受體阻斷藥；用途不同分：平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥和中樞性抗膽堿藥。第37頁(yè)/共69頁(yè)東莨菪堿第38頁(yè)/共69頁(yè) 第一節(jié) 阿托品及阿托品合成代用品（M膽堿受體阻斷藥） 1. 阿托品及阿托品類生物堿：阿托品

13、山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿第39頁(yè)/共69頁(yè)阿托品藥理作用 阿托品可競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗乙酰膽堿，或其它M膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M受體的激動(dòng)作用。阿托品和乙酰膽堿均可和M受體結(jié)合，不同的是阿托品與受體結(jié)合后，并不能激動(dòng)受體，反而阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，因此阻斷了乙酰膽堿的活性。抑制腺體的分泌（唾液腺、汗腺） 眼：瞳孔擴(kuò)大，眼內(nèi)壓升高，調(diào)節(jié)麻痹。松弛內(nèi)臟平滑肌解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制擴(kuò)張血管改善微循環(huán)作用中樞興奮作用劑量第40頁(yè)/共69頁(yè)第41頁(yè)/共69頁(yè)腺體對(duì)唾液腺、呼吸道腺體分泌抑制明顯胃酸分泌作用弱，但哌侖西平作用明顯抑制汗腺分泌用于全身麻醉前給藥嚴(yán)重盜汗、流涎癥。臨床應(yīng)用第42頁(yè)/共69頁(yè)眼阻斷瞳孔括約

14、肌M受體，a 受體相對(duì)占優(yōu)勢(shì)擴(kuò)瞳，可持續(xù)7-10日阻斷睫狀肌的M受體調(diào)節(jié)麻痹，視近物不清（可維持7 12日)可致眼內(nèi)壓虹膜、睫狀體炎驗(yàn)光 配鏡（兒童, ,準(zhǔn)確測(cè)出 晶狀體屈光度) ) 青光眼禁用。第43頁(yè)/共69頁(yè)平滑肌胃腸平滑肌胃腸平滑肌 降低胃腸平滑肌的降低胃腸平滑肌的收縮收縮幅度和幅度和頻率頻率 蠕動(dòng)蠕動(dòng) 胃腸括約肌胃腸括約肌 幽門括約肌若處于收縮狀態(tài)，幽門括約肌若處于收縮狀態(tài)，則可松弛則可松弛膀胱膀胱 膀胱逼尿肌松弛、三角肌收縮，減少膀胱逼尿肌松弛、三角肌收縮，減少排尿排尿 輸尿管輸尿管 作用弱，對(duì)輸尿管和腎絞痛效果差作用弱，對(duì)輸尿管和腎絞痛效果差 膽管膽管 對(duì)膽道系統(tǒng)作用不明顯對(duì)膽道

15、系統(tǒng)作用不明顯 支氣管支氣管 作用弱作用弱, ,支氣管哮喘主要用擬腎上支氣管哮喘主要用擬腎上腺素藥腺素藥 第44頁(yè)/共69頁(yè)心臟心率增快: 阻斷心臟M2受體,心率 ，青壯年增加更明顯（2mg 心率 35-40次/分)心率減慢？0.4-0.6mg 心率 4-8次/分。阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸前膜M1受體，抑制了負(fù)反饋效應(yīng)，使Ach釋放增多。治療竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯引起的治療竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯引起的緩慢型心律失常。如竇性心動(dòng)過(guò)緩等緩慢型心律失常。如竇性心動(dòng)過(guò)緩等第45頁(yè)/共69頁(yè)其他阻斷M受體,解救磷酸酯類中毒和1-2mg 興奮延腦和大腦，4 mg 中樞興奮明顯，10 mg 以上，中樞中

16、毒癥狀明顯。第46頁(yè)/共69頁(yè)不良反應(yīng)及其防治 阿托品作用廣泛，當(dāng)利用某一作用時(shí),其他作用便可成為副作用。 一般治療量時(shí)，常見(jiàn)的副作用有口干、視力模糊、心悸等 過(guò)量中毒時(shí)，上述癥狀加重，還會(huì)出現(xiàn)高熱、呼吸加快、煩躁不安、幻覺(jué)、驚厥等。 嚴(yán)重中毒時(shí)，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人為80-130mg。 誤服中毒量的顛茄果、曼佗羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可出現(xiàn)上述中毒癥狀。 中毒解救除洗胃等排出胃內(nèi)藥物的措施外，可注射擬膽堿藥。第47頁(yè)/共69頁(yè)第48頁(yè)/共69頁(yè)第49頁(yè)/共69頁(yè) 山莨菪堿 作用與阿托品相似，稍弱，對(duì)胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性較高，毒性低主要用于感染性休克和內(nèi)臟平滑肌

17、絞痛。 東莨菪堿 外周作用與阿托品相似，對(duì)眼和腺體作用較阿托品強(qiáng)，其特點(diǎn)是對(duì)中樞有較強(qiáng)的抑制作用，可用于暈動(dòng)病、麻醉前給藥及震顫麻痹的治療。第50頁(yè)/共69頁(yè)2. 阿托品的合成代用品 為克服阿托品不良反應(yīng)較多的缺點(diǎn)，通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行的改造，合成了一些副作用較少的代用品，主要有兩類： 擴(kuò)瞳藥后馬托品：適用于一般眼科檢查。 解痙藥 異丙托溴銨第51頁(yè)/共69頁(yè)哌侖西平（pirenzepine）NNCOCH2NCHONNCH3.2HCl .H2O 哌侖西平是一選擇性M1受體阻斷藥，可選擇性地阻斷胃壁細(xì)胞上的M1受體，抑制胃酸分泌，但對(duì)M2、M3受體的阻斷作用較弱。用于治療消化性潰瘍。第52頁(yè)/共69

18、頁(yè) N膽堿受體阻斷藥 N2膽堿受體阻斷藥又稱為骨骼肌松弛藥，簡(jiǎn)稱肌松藥。肌松藥與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭的運(yùn)動(dòng)終板膜（突觸后膜）上的N2受體結(jié)合后，阻礙神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，可作為麻醉輔助劑用于全身麻醉。應(yīng)用肌松藥后，可在較淺的全身麻醉下，獲得外科手術(shù)所需的肌肉松弛度，因此能減少全麻藥的用量。根據(jù)作用機(jī)制的不同，此類藥物可分為去極化型和非去極化型 兩類。第53頁(yè)/共69頁(yè)N膽堿受體阻斷藥的常用藥： 琥珀膽堿（除極化型肌松藥）NCH3CH3CH3+CH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2NOO+CH3CH3CH3NCH2OCH2OHMeOONOMeOHHCH3+(CH

19、3)2筒箭毒堿（非除極化型肌松藥）第54頁(yè)/共69頁(yè)N膽堿受體阻斷藥 除極化型肌松藥作用機(jī)制：和神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜N2受體結(jié)合，產(chǎn)生與ACh相似的持久除極化，使突觸后膜的N2膽堿受體不能對(duì)ACh引起反應(yīng)，而引起骨骼肌松弛。特點(diǎn)：先有短暫的肌震顫,很快轉(zhuǎn)為松馳；易產(chǎn)生快速耐受性；抗ChE藥不能對(duì)抗此類藥的肌松作用，反能加強(qiáng)；治療量無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷作用。第55頁(yè)/共69頁(yè)作用機(jī)理作用機(jī)理琥珀膽堿和N2受體結(jié)合離子通道開(kāi)放，Na+內(nèi)流引起終板膜去極化(類似Ach)，但去極化時(shí)間長(zhǎng)于Ach引起的去極化。？因?yàn)殓昴憠A由假性膽堿酯酶水解,水解速度慢（需0.12分鐘,而水解Ach只需100s)。導(dǎo)致Na+通

20、道持續(xù)開(kāi)放和持續(xù)去極化。此期降低琥珀膽堿濃度可恢復(fù)對(duì)Ach的敏感性，強(qiáng)的電刺激可使肌肉收縮。相阻斷：第56頁(yè)/共69頁(yè) 相阻斷（去敏感阻滯，高頻電刺激也不引起肌肉收縮）：琥珀膽堿代謝慢，持續(xù)去極化未及時(shí)復(fù)極，動(dòng)作電位不能擴(kuò)布。雖然N受體對(duì)Ach具有親和力，但Ach不能使離子通道打開(kāi)，其表現(xiàn)類似非去極化藥物引起的作用（如筒箭毒箭） 。第57頁(yè)/共69頁(yè)特點(diǎn)：(1)(1)初始短期肌束顫動(dòng)而后肌肉麻痹 （肌肉癱瘓）：為什么？ 因?yàn)殓昴憠A可激活N2受體，使離子通道打開(kāi)，引起終板膜去極化。 因琥珀膽堿在突觸間隙分布不勻，不能使運(yùn)動(dòng)終板膜同步去極化，其電位變化也不能同步，不能產(chǎn)生擴(kuò)布性動(dòng)作電流。 病人清醒時(shí)用有窒息感，應(yīng)先用硫噴妥鈉麻醉后，再用琥珀膽堿。第58頁(yè)/共69頁(yè)(2)(2)抗AchE藥，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒時(shí)不能用新斯的明解救。琥珀膽堿由假性AcE水解，假性AchE分布廣，但在神經(jīng)肌肉接頭處濃度低，代謝慢（0.1-2min）而ACh為真性AchE水解（100秒），新斯的