CCB在腎病高血壓應(yīng)用的問題與澄清

1、CCB在腎病高血壓應(yīng)用的問題與澄清在腎病高血壓應(yīng)用的問題與澄清應(yīng)正確評價應(yīng)正確評價CCB在腎科的地位和價值在腎科的地位和價值nCCB降壓作用良好降壓作用良好n臨床腎病中幾乎每天使用臨床腎病中幾乎每天使用CCB在腎病高血壓治療中已在腎病高血壓治療中已明確明確的的優(yōu)勢優(yōu)勢 嚴(yán)格控制血壓嚴(yán)格控制血壓 保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展保護(hù)腎臟，延緩腎病進(jìn)展 降低心血管疾病危險降低心血管疾病危險 可與多種降壓藥聯(lián)用可與多種降壓藥聯(lián)用 無絕對禁忌癥，適合伴各種危險因素的腎病患者無絕對禁忌癥，適合伴各種危險因素的腎病患者2009年：對年：對2007ESC/ESH指南指南再評價：再評價：抗高血壓治療抗高血壓治療“去繁就

2、簡去繁就簡”CCB指南地位指南地位再次鞏固！再次鞏固！長效二氫吡啶長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用在慢性腎臟病高血壓中應(yīng)用的專家共識的專家共識長效長效CCB 降壓效果明確，保護(hù)腎功能，降壓效果明確，保護(hù)腎功能，腎衰治療中具有重要地位腎衰治療中具有重要地位長效長效CCB 是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一合并高血壓最常用的選擇之一Chinese General Practice, 2006. 20.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個問題應(yīng)用中需要澄清的幾個問題n擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？n如何看待新型多通道藥

3、物的腎臟保護(hù)作用？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？nCCB對蛋白尿影響如何？對蛋白尿影響如何？nCCB與與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？有怎樣的關(guān)系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個問題應(yīng)用中需要澄清的幾個問題n擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？n如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？nCCB對蛋白尿影響如何？對蛋白尿影響如何？nCCB與與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？有怎樣的關(guān)系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？CCB對跨膜壓無不良影響對跨膜壓無不良影響n在全身

4、有效降壓前提下腎小球在全身有效降壓前提下腎小球內(nèi)灌注壓明顯下降內(nèi)灌注壓明顯下降nCKD時入球動脈已代償性擴(kuò)張時入球動脈已代償性擴(kuò)張nCCB以擴(kuò)張入球小動脈為主，以擴(kuò)張入球小動脈為主，但也不同程度擴(kuò)張出球小動脈但也不同程度擴(kuò)張出球小動脈Journal of Hypertension 2009, 27:11211122出球小動脈出球小動脈入球小動脈入球小動脈動物模型證實：動物模型證實：用用CCB后腎小球跨膜壓并不升高后腎小球跨膜壓并不升高5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx對照組CCB組CCB對不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用對不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用E

5、psteinKI 1998 April Nephrology forum硝苯地平與氨氯地平硝苯地平與氨氯地平對出入球小動脈的影響基本一致對出入球小動脈的影響基本一致Hypertens Res.1996;19:31-6.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個問題應(yīng)用中需要澄清的幾個問題n擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？n如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？nCCB對蛋白尿影響如何？對蛋白尿影響如何？nCCB與與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？有怎樣的關(guān)系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？電壓門控性鈣通道的亞型、分布和作

6、用電壓門控性鈣通道的亞型、分布和作用n鈣離子通道主要有鈣離子通道主要有L、N、T、P/Q等亞型：等亞型：L型受體廣泛分布于型受體廣泛分布于血管平滑肌血管平滑肌。N型鈣通道分布于神經(jīng)原與神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的型鈣通道分布于神經(jīng)原與神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌分泌T型鈣通道分布于心、腦、腎等組織，參與心臟起搏等調(diào)控型鈣通道分布于心、腦、腎等組織，參與心臟起搏等調(diào)控P/Q型鈣通道分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放型鈣通道分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放只有阻斷只有阻斷L型鈣通道型鈣通道才能有效地降低系統(tǒng)血壓才能有效地降低系統(tǒng)血壓阻斷阻斷L L通道通道鈣拮抗劑鈣拮抗劑有效降低有效降

7、低系統(tǒng)血壓系統(tǒng)血壓降壓獲益阻斷T通道阻斷N通道Mancia & Grassi 2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平 (mmHg)血壓水平 (mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHT高選擇性高選擇性L通道療效確切：降壓幅度最大通道療效確切：降壓幅度最大新型多通道新型多通道CCB循證證據(jù)不足，風(fēng)險大循證證據(jù)不足，風(fēng)險大n對對T/N型鈣通道選擇性高的型鈣通道選擇性高的CCB，不直接影響血管，不直接影響血管平滑肌的收縮功能平滑肌

8、的收縮功能nL/N/PQ通道藥物通道藥物：西尼地平西尼地平（cilnidipine）、）、福尼地平福尼地平（efonidipine）等僅有動物等僅有動物研究，無大型臨床循證研究研究，無大型臨床循證研究nL/T型通道藥物：型通道藥物：米貝地爾，上市僅僅一年即退市米貝地爾，上市僅僅一年即退市 原因：嚴(yán)重的藥物間相互作用原因：嚴(yán)重的藥物間相互作用Circ. Res. 2007;100;342-353 Circulation. 1998;98:831-2.Pharmacol Rev. 1992;44:363-76.國際藥理學(xué)聯(lián)合會：國際藥理學(xué)聯(lián)合會：作用于不同亞型鈣離子通道的作用于不同亞型鈣離子通道的

9、CCB的分類的分類作用于L型通道硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；尼群地平；尼莫地平；拉西地平；地爾硫卓；維拉帕米等作用于N型通道Conotoxins等作用于T型通道Flunarizine； tetrandine等作用于P型通道funnel web spider toxins等硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型鈣通道型鈣通道CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個問題應(yīng)用中需要澄清的幾個問題n擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？n如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作

10、用？nCCB對蛋白尿影響如何？對蛋白尿影響如何？nCCB與與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？有怎樣的關(guān)系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？CCB可減少蛋白尿可減少蛋白尿n除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機(jī)制有關(guān)除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機(jī)制有關(guān)nCCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害減輕損害n臨床研究顯示臨床研究顯示CCB對蛋白尿影響與對蛋白尿影響與ACEI相似相似血管內(nèi)皮、足突細(xì)胞異常是蛋白尿形成的基礎(chǔ)血管內(nèi)皮、足突細(xì)胞異常是蛋白尿形成的基礎(chǔ)Physiology Review 2008，88：451 腎小球屏障示意圖腎小球屏障示意圖

11、足突細(xì)胞足突細(xì)胞腎小球基底膜腎小球基底膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層內(nèi)皮細(xì)胞表層血漿經(jīng)腎小球屏障濾過形成原尿ESL（內(nèi)皮細(xì)胞表面層）在蛋白尿選擇性濾過中起（內(nèi)皮細(xì)胞表面層）在蛋白尿選擇性濾過中起重要作用重要作用Physiology Review 2008，88：451 CCB可通過抑制氧化應(yīng)激而減少蛋白尿生成可通過抑制氧化應(yīng)激而減少蛋白尿生成 各種損傷各種損傷（高糖，（高糖，ROS，AngII TGFb 剪切剪切力力改變等等）改變等等）足突細(xì)胞VEGF-2Angiopoietin-2內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙活性氧TGFb：轉(zhuǎn)化生長因子VEGF-2：血管內(nèi)皮生長因子2Angiopoietin2:血管生成

12、素2ROS：活性氧簇長效硝苯地平減少蛋白尿與長效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當(dāng)相當(dāng)250200150100500尿蛋白尿蛋白(mg/24h)治療前治療前 治療后治療后37%*治療前治療前 治療后治療后37%*長效硝苯地平ACEICardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42J-MIND 試驗試驗NICE-Combi：硝苯地平控釋片：硝苯地平控釋片ARB組比組比ARB加量更有效降低加量更有效降低 UAE7525中位數(shù)P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 聯(lián)合聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150

13、200UAE（ mg/g Cr）UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.CCB應(yīng)用中需要澄清的幾個問題應(yīng)用中需要澄清的幾個問題n擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？擴(kuò)張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？n如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護(hù)作用？nCCB對蛋白尿影響如何？對蛋白尿影響如何？nCCB與與ACEI/ARB有怎樣的關(guān)系？有怎樣的關(guān)系？nCCB是否能被透析清除？是否能被透析清除？L型鈣通道參與血管緊張素型鈣通道參與血管緊張素II的的血管收縮血管收縮作用作用L型鈣通道血管收縮血管收縮血管緊張素血管緊張素II使細(xì)胞

14、內(nèi)鈣離子濃度升高使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高Hypertension January 2003血管緊張素血管緊張素II使神經(jīng)元細(xì)胞使神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)內(nèi)Ca2+濃度呈劑量依賴性濃度呈劑量依賴性升高升高AII：血管緊張素：血管緊張素II10pM和和100pM為兩個不同濃度為兩個不同濃度硝苯地平可降低血管緊張素所致的細(xì)胞內(nèi)硝苯地平可降低血管緊張素所致的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高鈣離子濃度升高Hypertension January 2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，觀察血管緊張素胞，觀察血管緊張素II對細(xì)胞內(nèi)對細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響和硝苯地平的濃度的影響和硝苯地平的作用作用硝苯

15、地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素硝苯地平可逆轉(zhuǎn)血管緊張素II引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高 細(xì)胞漿Ca2+ (nM)基線血管緊張素II硝苯地平* P140/90或接受抗高血壓治療高血壓= BP 150/85或接受抗高血壓治療美國 2003 n=253514%86%正常血壓高血壓SGH（新加坡綜合醫(yī)院） 2004 n=9712%88%正常血壓高血壓透析患者透析患者血壓控制不理想血壓控制不理想加拿大 金士頓 CKD 2-4期, n=317低清除率，臨床CKD 4-5期; n=329糖尿病 CKD 2-4期, n=73注：控制不佳 = BP130/80 mmHgBanerjee JASN

16、200475%控制不佳控制理想71%56%44%29%25%ESRD患者血壓控制策略患者血壓控制策略調(diào)節(jié)體重（限水、鈉、利尿、超濾）調(diào)節(jié)體重（限水、鈉、利尿、超濾）50%血壓得到控制血壓得到控制高血壓高血壓50%重估干體重重估干體重降壓藥物治療降壓藥物治療血壓得到控制血壓得到控制高血壓高血壓重估干重估干體重體重檢測檢測24hBP、PRA、NE改變透析方式改變透析方式腎腎切除（切除（0.05%)0.05%)妊娠、高血鉀癥、妊娠、高血鉀癥、雙側(cè)腎動脈雙側(cè)腎動脈狹窄狹窄ARB妊娠、血管神經(jīng)性水腫、妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄雙側(cè)腎動脈狹窄ACEI腎衰、高血鉀癥腎衰、高血鉀癥

17、醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑A-VA-V阻滯阻滯(2(2或或3 3度度) )心力衰竭心力衰竭非二氫吡啶類非二氫吡啶類CCB快速性心律失常、心力衰竭快速性心律失常、心力衰竭二氫吡啶類二氫吡啶類CCB外周血管病、代謝綜合征、糖耐外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運動員和強(qiáng)體力活動者量異常、運動員和強(qiáng)體力活動者、慢阻肺、慢阻肺哮喘哮喘 A-VA-V阻滯阻滯(2(2或或3 3度度) ) - -阻滯劑阻滯劑 代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠痛風(fēng)痛風(fēng)噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑相對禁忌癥相對禁忌癥 絕對禁忌癥絕對禁忌癥 CCB在透析患者中無禁忌在透析患者中無禁忌Giuseppe Manc

18、ia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536CCB類降壓藥不易被透析清除類降壓藥不易被透析清除 受體受體阻滯劑阻滯劑受體受體阻滯劑阻滯劑ACEI易被透析清除易被透析清除CCBARB不易被透析清除不易被透析清除Dialysis of Drugs權(quán)威透析參考書權(quán)威透析參考書Dialysis of Drugs是一本是一本權(quán)權(quán)威參考書，它以指南的形式收錄威參考書，它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對藥物影響的數(shù)血液和腹膜透析對藥物影響的數(shù)據(jù)，每年更新一版據(jù)，每年更新一版。Dialysis of Drugs： 拜新同不被透析清除拜新同不被透析清除藥品說明書藥品說明書具有法律效力的臨床用藥依據(jù)具有法律效力的臨床用藥依據(jù)慢性腎衰患者交感神經(jīng)活性顯著增強(qiáng)，加重慢性腎衰患者交感神經(jīng)活性顯著增強(qiáng)，加重高血壓和器官損害高