巨噬細胞活化綜合征

1、巨噬細胞活化綜合征l巨噬細胞活化綜合征(MAS)是一種嚴重的有潛在生命危險的風濕性疾病的并發(fā)癥,容易并發(fā)在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型( SOJ IA) 。臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱、肝睥淋巴結(jié)增大、全血細胞減少、肝功能急劇惡化、凝血功能異常以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為特征。實驗室檢查血沉降低、血清鐵蛋白增高,骨髓穿刺活檢可見吞噬血細胞。MAS可以突然急性發(fā)病,進展迅速,如未及時、有效治療,死亡率極高,是風濕科及ICU 遇到的急重癥之一。上世紀90年代之后國外較廣泛認識到MAS,國內(nèi)對該病的認識則更少。一、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查lMAS主要并發(fā)于SOJ IA,但也可以并發(fā)于其他全身炎癥性自身免疫性疾病, 如系統(tǒng)性紅

2、斑狼瘡( SLE) 、皮肌炎(DM) 、川崎病(KD)等。并發(fā)于SOJ IA的MAS,起病常常急驟,有時毫無預兆突然發(fā)生,迅速進展。常常并發(fā)在疾病的活動期,但也可以在疾病的靜止期,個別病例甚至是作為SOJ IA的首發(fā)癥狀。臨床表現(xiàn)n 不可緩解的高熱,往往持續(xù)不退,有的表現(xiàn)為SOJ IA時的弛張熱,但多為稽留熱,持續(xù)高熱常常是MAS的首發(fā)癥狀; n 肝脾增大,淋巴結(jié)增大,增大程度具體病例不同; n 肝功能急劇惡化,可以表現(xiàn)為惡心、嘔吐、黃疸及肝酶在短期內(nèi)迅速增高,程度可達數(shù)千甚至過萬國際單位每升,并可以出現(xiàn)肝臟其他代謝功能紊亂; n 皮膚黏膜易出血現(xiàn)象,可以表現(xiàn)為紫癜、易損傷、黏膜出血,消化道出

3、血,也可能出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血(D IC) ; n 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,可以有嗜睡、煩躁、定向力障礙、頭痛、抽搐、昏迷;n 偶有腎臟、肺臟及心臟受累。本病的臨床特征類似于膿毒敗血癥,或原發(fā)病的復發(fā),所以需要鑒別。實驗室檢查n 末梢血細胞減低,可以是白細胞減低、貧血、血小板減低,一系或三系減低; n 血清肝酶增高,ALT、AST、GGT等增高,可有血膽紅素增高; n 凝血功能異常,可有PT、APTT延長,纖維蛋白原降低, FDP增加,D - 二聚體增高; n 血液生化的改變,有甘油三酯、LDH增高, LDH可以迅速增高而且程度較高;其他肌酶可以增高;鈉離子、白蛋白減低; n ESR降低,由于血

4、液纖維蛋白原降低所致; n 血清鐵蛋白增高,是本病特點之一,增高程度往往達數(shù)千甚至上萬,可以作為檢查MAS病情變化的指標。l組織病理學特征可以在骨髓穿刺活檢、淋巴結(jié)活檢或肝脾活檢時發(fā)現(xiàn)分化完好的極度活躍增生的吞噬了血細胞的吞噬細胞。但并不是所有患者均可以發(fā)現(xiàn),尤其在疾病早期。但如果發(fā)現(xiàn)吞噬細胞,則對診斷有非常重要的意義。l該病的臨床表現(xiàn)的程度變化非常大,可以非常嚴重,由于腦功能、心臟功能、呼吸功能和腎臟功能衰竭而入ICU,也可以僅表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱,不伴有明顯的器官增大,血象相對降低,輕微的凝血功能障礙。二、發(fā)病情況及誘因lMAS在兒童全身性炎癥性疾病中的發(fā)病率并不十分清楚,以往認為是一種罕見的并

5、發(fā)癥,但目前來看,MAS的實際發(fā)病情況可能更高。雖然也有其他風濕性疾病并發(fā)MAS的報道,但與SOJ IA相比少得多。引起MAS的原因并不十分清楚, 可能與患者本身免疫細胞功能紊亂有關(guān)。發(fā)生MAS有時有誘因,如:疾病的復發(fā),應用阿司匹林等NSA ID藥物,應用金制劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤(MTX)及D-青霉胺等,病毒感染(常見的有單純皰疹病毒、EB病毒等) 22 ,但也可以毫無誘因,毫無預兆。三、發(fā)病機理與HLH的關(guān)系lMAS的確切機理并不完全清楚,由于MAS與HLH在臨床表現(xiàn)上非常相似,所以目前大部分有關(guān)MAS的發(fā)病機理的假說都源自HLH,近年來有關(guān)SOJ IA和MAS的研究也得出了相似的結(jié)

6、論。根據(jù)美國血液病學協(xié)會的分類 ,HLH分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類,原發(fā)性是指家族性等與遺傳相關(guān)的免疫缺陷狀態(tài),繼發(fā)性則是后天獲得所致。lT淋巴細胞和分化完好的巨噬細胞的增生和過度活化是HLH和MAS發(fā)病的基礎,持續(xù)的過度增生可以造成細胞因子,如TNF-、L-1、L-6在短期內(nèi)的瀑布樣釋放,導致了上述的臨床特征和實驗室改變,如:持續(xù)發(fā)熱、肝功異常、全血細胞降低,肺、腎、腦等臟器損傷和凝血功能異常以及骨髓的改變,已有研究證明TNF-水平增加與凝血功能紊亂有非常大的相關(guān)性。四、診斷與鑒別診斷l(xiāng)MAS是一種威脅生命的并發(fā)癥,所以早期診斷及快速和有效的治療是搶救生命的關(guān)鍵。MAS并沒有定論的和普遍接受的

7、診斷標準,以前臨床借用HLH的診斷標準,但存在一定的問題。因為MAS與HLH的原發(fā)病不同,出現(xiàn)的臨表現(xiàn)及實驗室指標也不完全相同,MAS的早期,部分患者可能在骨髓穿刺發(fā)現(xiàn)不了吞噬血細胞,由于原發(fā)病的末梢血象白細胞及血小板較高,纖維蛋白原較高,所以末梢血象及凝血功能的變化將達不到HLH的標準,如果完全套用,將會延誤許多早期MAS患者。另外活動性SOJ IA患者本身的血清鐵蛋白已經(jīng)非常高,所以發(fā)生MAS時,血清鐵蛋白會較HLH時高十倍左右,該標準也不適用于MAS?？梢詤⒖糝avelli2002年和2005年的初步診療方案l從上述診斷標準中可見,MAS的標準與HLH不同,有些指標異常變化的程度較輕,這

8、與其原發(fā)病的改變有關(guān),也是為了能夠早期診斷。在臨床中密切觀察病情的動態(tài)變化,可能更有意義。在診斷中尚需要鑒別診斷,如:疾病的活動和復發(fā)、繼發(fā)感染及藥物副作用。五、治療與預后lMAS是一個重癥,有報道死亡率達20% 60% ,早期診斷積極治療可以極大的改善預后。目前常用的治療方法為:l1.腎上腺皮質(zhì)激素:靜脈應用腎上腺皮質(zhì)激素是治療MAS的首選治療方法,常常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療。l2.環(huán)孢素A :激素耐藥者要應用環(huán)孢素A治療,已有報道治療重癥MAS,有的患者在1224 h出現(xiàn)明顯的臨床及實驗室改善,常用劑量為28 mg/ ( kgd) ,急性期靜脈用藥為佳,病情控制后改為口服治療,應用本藥需要監(jiān)測血藥濃度。l3.生物制劑 22, 35237 :治療MAS的生物制劑為細胞因子拮抗劑,依那西普( Etanercept)是TNF受體拮抗劑,阿那白滯素(Anakinra)是L-1拮抗劑,有報道應用這些藥物有很好的治療作用,尤其是Anakinra對MAS和難治性SOJ IA都有較好效果。另一類細胞因子拮抗