家族性高膽固醇血癥科普

1、家族性高膽固醇血癥趙旺一什么是家族性高膽固醇血癥人體內(nèi)的脂類物質(zhì)主要分為兩大類。 一類是脂肪， 是人體內(nèi)含量最多的脂類；另一類叫類脂，其中一種叫膽固醇。膽固醇又分為HDL膽固醇和低密度脂蛋白(low density lipoprotein , LDD膽固醇。前者對心血管有保護(hù)作用，通常稱為“好膽固醇” ； 后者偏高， 冠心病的危險性就會增加， 通常稱之為 “壞膽固醇” 。 膽固醇的作用有： 1. 形成膽酸、 2. 構(gòu)成細(xì)胞膜、 3. 合成激素。家族性高膽固醇血癥(Familial Hypercholesterolemia,以下簡稱FH是一種常染色體顯性遺傳性疾病。 其臨床表現(xiàn)為高膽固醇血癥，

2、特征性黃色瘤， 如 肌腱黃色瘤、皮膚黃色瘤；角膜弓；早發(fā)冠心病和陽性家族史等。上世紀(jì)30 年代后期，挪威醫(yī)生最早描述了 FH的臨床表現(xiàn)。1974年，國外研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì) 胞膜表面的LDL受體，并證實(shí)FH的發(fā)病機(jī)制是細(xì)胞膜表面的LDL受體基因突變， 導(dǎo)致的LDL受體功能缺陷或異常，LDL代謝異常、生成增加和分解減慢，使得患 者體內(nèi)膽固醇和LDL堆積，水平升高。而膽固醇和LDL水平升高則會導(dǎo)致動脈粥 樣硬化，心肌缺血，心肌重構(gòu)，直至出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死。根據(jù),患者LDL受體的數(shù)目，F(xiàn)H分為兩種類型：純合子型和雜合子型。純合 子型FH患者癥狀明顯，而且極其罕見，發(fā)病率為百萬分之一。這類

3、患者由于從 父母各遺傳獲得一個異常的LDL受體基因，所以患者幾乎沒有正常的 LDL受體,血清總水平很高，一般在/ L之間。雜合子型FH患者癥狀則較輕，在人群中 并不少見，發(fā)病率為1/500。這類患者LDL受體數(shù)目僅為正常數(shù)目的一半左右， 故其水平較正常人明顯升高，大部分患者水平為/L。患者常常過早發(fā)生冠心病，但癥狀較輕。FH主要為常染色體顯性遺傳，其次為多基因遺傳。父母任何一方均可遺傳給男女后代， 雜合子的父母至少一個是該病患者， 而純合子的雙親必定都是患者。二如何治療家族性高膽固醇血癥目前，F(xiàn)H勺治療策略是，早期加強(qiáng)對Fhft者的控制，改善飲食，改變生活方 式和藥物治療。使患者膽固醇和LD冰

4、平得到有效降低，減緩或部分消除血管病 變的發(fā)展，降低發(fā)生心血管疾病的危險，改善患者預(yù)后和生活治療。但是，藥物治療主要對雜合子FHt效；衛(wèi)合子FH5物治療效果較差。FHa往在兒童時發(fā)病，容易給患者造成很大的心理負(fù)擔(dān)，體現(xiàn)在以下幾個方 面：被貼上了疾病的標(biāo)簽(心理壓抑)；學(xué)習(xí)，生活和工作沒有保障；直 系親屬的道德責(zé)難；對后代的擔(dān)憂。所以對Fhffi者及其家族成員進(jìn)行必要的心 理輔導(dǎo)也有很重要的作用。任何藥物治療FH， 都必須以改善生活方式和控制飲食為基礎(chǔ)，包括加強(qiáng)鍛煉，保持合理的體重指數(shù)， 戒煙限酒， 低鹽低脂飲食， 減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。FH空制飲食的目的在于在保證人體正常代謝需要的營養(yǎng)

5、的前提下， 盡量降低 膽固醇和LD冰平，減輕患者癥狀?？刂骑嬍车淖畹湍繕?biāo)是血膽固醇，LD冰平低 于治療前水平，理想目標(biāo)是患者LDL<L(110mg/dl) ，膽固醇 <L(170mg/dl) 。低膽固醇食物，有鰻魚、娼魚、鯉魚、豬瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鴨肉等；中度膽固醇食物，有草魚、鯽魚、鰱魚、黃鱔、河鰻、甲魚、蟹肉、豬排、雞肉等；高膽固醇食物，有豬腎、豬肝、豬肚、蚌肉、蛀肉、蛋黃、蟹黃等。高膽固醇血癥的患者應(yīng)盡量少吃或不吃高膽固醇的食物。治療FH的首選藥物是他汀類(Statin)降脂藥。他汀對FH治療作用包括降 低膽固醇和LDL水平，改善血管內(nèi)皮功能，治療血管炎癥等。他汀類降脂藥

6、有很 好的安全性和耐受性，對青少年生長發(fā)育無明顯影響，可用于所有 8 至 18 歲青 少年的FH治療。但是，由于純合子及部分雜合子 FH病人膽固醇及LDL非常高，單用任何一種降脂藥不能達(dá)到理想的降脂目標(biāo)。 臨床上常采用其他藥物與他汀聯(lián)合使用， 以更好地控制膽固醇和LDL水平。這些藥物主要包括下面這些：煙酸能夠增加膽汁中膽固醇的排泄，促進(jìn) LDL 的分解。貝特(或稱苯氧芳酸類)能抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，增強(qiáng) LDL受體活性。普羅布考 (Probncol) 又名丙丁酚， 其調(diào)節(jié)血脂機(jī)制至今未明。 它是一種強(qiáng)烈的抗氧化劑，有助于抑制動脈粥樣硬化，改善FH患者癥狀和預(yù)后。依折麥布 (ezetimibe)

7、 是一種新的調(diào)血脂藥物 , 強(qiáng)效抑制小腸吸收膽固醇， 減少肝臟合成膽固醇。 依折麥布不影響其他營養(yǎng)物質(zhì)的吸收 , 不增加膽汁酸的分泌而且胃腸道不良反應(yīng)少。 有研究證實(shí) , 依折麥布與他汀聯(lián)合使用治療純合子FH，可額外降低21%勺LDL這種聯(lián)合治療方案是目前降低 LDL水平效果最強(qiáng)的藥物組合。對于雜合子FH,可以通過藥物來刺激LDL受體的表達(dá)，使LD-C水平下降。但對于純合子FH 及嚴(yán)重雜合子FH 患者， 僅用藥物治療難以達(dá)到治療的目的。 對于藥物治療效果不佳患者，可使用LDL凈化療法。此治療方法采用免疫吸附或肝素沉淀等方法清除血液中的膽固醇和LDL, 一次治療可使LDL下降65%- 70%有效

8、的延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。已有患者接受此種治療超過十年的報道，這些患者童年時期血漿膽固醇水平高達(dá)25mmol/L(985mg/dl), 但 30年后仍無冠心病的表現(xiàn)。FH1一種遺傳性疾病，因而基因治療應(yīng)該是最為直接和有效的治療方法。近年來隨著分子克隆、 人類基因組計劃的完成和基因轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)的發(fā)展， 遺傳性疾病的基因治療有了長足的進(jìn)展， 有望從根本上解決患者遺傳缺陷。 但是， 總體來看，基因治療要應(yīng)用到臨床仍需要很長時間。三、病例介紹曾某，女， 17 歲，因發(fā)現(xiàn)皮膚黃色瘤10 余年，活動后胸痛 1 年入院。患者于 10 年前無明顯誘因臀部出現(xiàn)黃色散在腫塊，大小不一，具體數(shù)目不詳，未予重視?；?/p>

9、者腫塊進(jìn)行性發(fā)展，由臀部發(fā)展至雙肘關(guān)節(jié)，指間關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)，踝關(guān)節(jié)， 無壓痛， 紅腫， 破潰， 流膿。 患者于 1 年前無明顯誘因出現(xiàn)劇烈活動后胸痛，活動較常人減少，無暈厥，心悸等不適，休息 5 至 6 分鐘后自行緩解，未予以重視。2007年1月18日患者于某大醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)血膽固醇 L, L。診斷為“家族性高膽固醇血癥”，予以阿托伐他汀20mg/d等藥物治療，定期醫(yī)院復(fù)檢。現(xiàn)加服普羅布考，每日二次，依折麥布10 mg/d 等藥物治療，為求進(jìn)一步診治入院?；颊吣赣H膽固醇L。父親膽固醇L。兩個弟弟中，一弟弟膽固醇L,另一弟弟于 2005 年 10 月因發(fā)現(xiàn)黃色瘤近10 年，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)膽固醇

10、L， 2006年 12 月于溜冰時猝死（ 14 歲） 。尸檢證明死因?yàn)榧毙孕募」Ｋ?。其余家族成員體鍵，無特殊傳染病及遺傳病史。陽性體征：患者雙肘關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)屈伸面，兩側(cè)臀部，雙指間關(guān)節(jié)，雙踝關(guān)節(jié)可見散在分布，突出皮膚表面黃色腫塊，大小如黃豆大小，質(zhì)中，無壓痛，無出血點(diǎn)及皮疹，其余檢查均正常?；颊哐瑱z查（） ：膽固醇 L ， LDL L， TG L， HDL-C L入院診斷：1、家族性高膽固醇血癥；2、胸痛查因：冠心病治療方案： 1、低脂飲食、加強(qiáng)運(yùn)動、控制體重。2 、聯(lián)合降脂治療：聯(lián)合使用多種調(diào)脂藥物：阿托伐他汀20mg，每天一次；依折麥布10mg。每天一次；普羅布考，每日二次；定期復(fù)查血脂

11、、 肝功能、肌酸激酶。3、其他治療：阿司匹林，每天一次。加用B受體阻滯劑。四、病例點(diǎn)評該患者符合典型的FH診斷：（1）典型臨床表現(xiàn)：高膽固醇血癥、特征性黃色瘤、早發(fā)冠心??；（2）陽性家族史；（3）血脂表現(xiàn)為LDL和膽固醇升高。這類患者的主要危險為動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病如冠心病等，可在年輕時死于急性心肌梗死或心臟性猝死。治療上主要以降低膽固醇和 LDL為主，并強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早診治。該患者10 年前曾發(fā)現(xiàn)“黃色瘤” ，但因其未予重視，延誤了早期診治的時機(jī)，已發(fā)生冠心病。若無禁忌證， 他汀類藥物被推薦為治療 FH 的首選降脂藥。 該藥主要降低LDL，并能有效降低膽固醇。從現(xiàn)有研究和用藥經(jīng)驗(yàn)來看，在治療 FH時，他汀開始用 藥時必須用足劑量，以使LDL和膽固醇降低至目標(biāo)值。對成人患者而言，若無冠 心病危險因素，建議將LDL和膽固醇控制在合適水平，即 LDL& L(130 mg/dL)和 膽固醇& L(200 mg/dL) 0 一旦患者出現(xiàn)了冠心病或冠心病等危癥，則需進(jìn)行強(qiáng)化 降脂治療，要求將