格列喹酮合成工藝

1、.1格列喹酮合成工藝研究的設(shè)計.2概況概況l格列喹酮是第二代磺酰脲類口服降血糖藥，其主要作用機理為刺激胰島素分泌和加強胰島素作用，格列喹酮適用于單純飲食治療無效的型糖尿病。l該藥的特點：主要是代謝物隨膽汁進入腸道系統(tǒng)后排出體外，只有5經(jīng)腎由泌尿系統(tǒng)排出，受腎小球濾過率影響弱，藥物代謝可減輕腎臟負擔(dān)，適合腎功能輕度損傷的病人；l一般患者耐受性好，副作用較小，格列喹酮治療效果優(yōu)于二甲雙胍和聯(lián)用二甲雙胍，對腎功能也有良好的保護作用，是老年或伴腎功能輕中度障礙患者安全有效的理想口服降糖藥物。.3實驗思路實驗思路l本實驗以4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺和環(huán)己異氰

2、酸酯為原料經(jīng)一步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物格列喹酮，通過單因素和正交試驗分別研究了反應(yīng)中各個影響因素的較佳反應(yīng)條件，最終確定了一條合成格列喹酮的較佳工藝路線 。并對其結(jié)構(gòu)采用核磁共振進行確證。.4一、實驗部分l11 儀器與試藥儀器與試藥l所用試劑均為化學(xué)純，水為重蒸餾水，數(shù)字熔點儀(WRS一1B，上海易測儀器設(shè)備有限公司)，電子分析天平(FA2004，上海精密科學(xué)股份有限公司)，循環(huán)水式真空泵(SHZD，河南鞏義市英峪儀器廠)，直熱電熱套(DM，山東鄄城華魯有限公司)，定時電動攪拌器($7401，山東鄄城華魯有限公司)，電熱鼓風(fēng)干燥箱(BPG-9070A，上海一恒科技有限公司)，核磁共振儀(BRUKER

3、 ARX500MHz德國BRUKER公司)等.5l12 實驗原理實驗原理l4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與環(huán)己異氰酸酯經(jīng)一步縮合反應(yīng)制得格列喹酮如圖1所示.6l13 實驗步驟實驗步驟l在帶有攪拌器和溫度計的四口瓶中加入DMF，然后將4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺加入，攪拌，然后加入甲醇鈉，攪拌至溶解，降溫至3左右，滴加環(huán)己異氰酸酯，滴加完畢，0左右再繼續(xù)反應(yīng)至結(jié)束，反應(yīng)液加入適量冰水，調(diào)pH值為9，靜置，過濾，水洗，母液調(diào)pH值為3，靜置，過濾，水洗，干燥得目標(biāo)產(chǎn)物，粗產(chǎn)品用甲醇-氨溶液溶解，過濾，母液用甲醇-

4、鹽酸溶液調(diào)pH值為3，靜止析晶，過濾，水洗，干燥得白色粉末，熔點為179182 .7二、討論l本實驗以4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺和環(huán)己異氰酸酯為原料經(jīng)一步反應(yīng)合成格列喹酮，根據(jù)參考文獻，在合成格列喹酮時反應(yīng)溫度控制在05時收率最高，本實驗在固定反應(yīng)溫度的基礎(chǔ)上，通過單因素實驗考察了反應(yīng)過程中反應(yīng)時間、環(huán)己異氰酸酯用量、甲醇鈉的用量3種因素對實驗的影響，并在此基礎(chǔ)上進行了正交實驗，現(xiàn)分別討論如下：.821 單因素實驗單因素實驗l211 反應(yīng)時間對收率的影響l將175 g 4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺溶于25

5、0 mL DMF中，然后加入甲醇鈉28 g，攪拌至溶解，降溫至3左右，滴加環(huán)己異氰酸酯84 g，滴加完畢，0左右再繼續(xù)反應(yīng)，設(shè)定不同的反應(yīng)時間，按已定方法進行處理，研究不同的反應(yīng)時間對反應(yīng)收率的影響l假設(shè)，通過實驗得出反應(yīng)時間在ab小時為最適合的反應(yīng)時間，此時產(chǎn)率較高，且副反應(yīng)發(fā)生較少。.9l212 原料投料比對收率的影響l將4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺175 g溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇鈉28 g，攪拌至溶解，降溫至3左右，然后分別加入不同量的環(huán)己異氰酸酯，按已定方法進行實驗，研究不同的4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代

6、-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與異氰酸酯配比對于反應(yīng)收率的影響l假設(shè)通過實驗得出：當(dāng)兩種原料的投料比達到cd時，繼續(xù)增大或減少原料投料比，產(chǎn)率開始下降，則此時的值為最佳原料投料比。.10l213 甲醇鈉投料量對收率的影響l將4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺175 g溶于250 mL DMF中，然后分別加入不同量的甲醇鈉，按已定方法進行實驗，研究不同的4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代一異喹啉基)乙基苯磺酰胺與甲醇鈉配比對于反應(yīng)收率的影響。.11l假設(shè)實驗得出當(dāng)4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與甲醇鈉摩爾投料

7、比達到ef時，產(chǎn)物收率最高，繼續(xù)增大甲醇鈉的用量，反而使反應(yīng)產(chǎn)率下降，則此時的投料比為最佳投料比。.1222 正交實驗正交實驗l在上述單因素實驗的基礎(chǔ)上，采用正交實驗進一步考察各因素對目的產(chǎn)物產(chǎn)率的影響lA為反應(yīng)時間；B為環(huán)己異氰酸酯；C甲醇鈉投料比；分別取ab，cd，ef范圍內(nèi)進行正交實驗。以產(chǎn)物收率為考察指標(biāo)，確定最佳工藝條件為：A B C：，即反應(yīng)時間為xh（ax b），4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與環(huán)己異氰酸酯的摩爾比為y (c y d)，4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與甲醇鈉的摩爾比為z (e z f)時為反應(yīng)收率最高的工藝條件，最后得出各因素對目標(biāo)產(chǎn)物收率影響的主次順序.13l23 工藝驗證性實驗l為了考察上述優(yōu)選工藝的穩(wěn)定性，按優(yōu)選工藝條件重復(fù)3次，經(jīng)過一系列