抗腫瘤藥物臨床監(jiān)查

1、抗腫瘤藥物臨床監(jiān)查實(shí)戰(zhàn)培訓(xùn)薛新平2016年1月15日 前 言 本次培訓(xùn)僅僅針對抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)戰(zhàn)培訓(xùn)，關(guān)注目前腫瘤項(xiàng)目工作中需要改進(jìn)的地方，不涉及監(jiān)查員日常工作的流程和方法！試驗(yàn)文檔管理合并用藥管理安全性事件管理受試者的管理試驗(yàn)前的準(zhǔn)備試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的調(diào)研倫理頻率、機(jī)構(gòu)預(yù)審的頻率、倫理頻率、機(jī)構(gòu)預(yù)審的頻率、拿到批件的耗時、合同評審的拿到批件的耗時、合同評審的耗時等等耗時等等l 遞交文件清單、特殊文遞交文件清單、特殊文件的申請、郵寄的地址、件的申請、郵寄的地址、試驗(yàn)中物資（例如刻錄試驗(yàn)中物資（例如刻錄的光盤、切片盒等等）的光盤、切片盒等等）l 是否中心藥房、發(fā)藥流是否中心藥房、發(fā)藥流程等等程等等

2、l 腫瘤評價和刻盤的流程腫瘤評價和刻盤的流程機(jī)構(gòu)預(yù)審、倫理上會、協(xié)機(jī)構(gòu)預(yù)審、倫理上會、協(xié)議審評等等議審評等等l 預(yù)審費(fèi)用、倫理費(fèi)用、再次上預(yù)審費(fèi)用、倫理費(fèi)用、再次上會或者備案的費(fèi)用；會或者備案的費(fèi)用；l 合同打包簽署還是按周期簽署、合同打包簽署還是按周期簽署、稅費(fèi)、管理費(fèi)、光盤刻錄、生稅費(fèi)、管理費(fèi)、光盤刻錄、生物標(biāo)本、受試者補(bǔ)償、藥物發(fā)物標(biāo)本、受試者補(bǔ)償、藥物發(fā)放費(fèi)用等等放費(fèi)用等等l 項(xiàng)目成員表、項(xiàng)目成員表、CV、各種簽字、各種簽字l 執(zhí)行執(zhí)行PI的調(diào)查：職稱、病床、門的調(diào)查：職稱、病床、門診量、研究經(jīng)驗(yàn)、是否有在研項(xiàng)診量、研究經(jīng)驗(yàn)、是否有在研項(xiàng)目、研究的目的性等等目、研究的目的性等等倫理上會

3、的提前準(zhǔn)備5安慰劑對照l指導(dǎo)原則lGlobal研究l診療規(guī)范替代治療l 診療規(guī)范l 充分的知情，避免醫(yī)鬧l 研究者的既往臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)受試者補(bǔ)償受試者補(bǔ)償l交通費(fèi)l不良事件處理費(fèi)l保險(xiǎn)l喪葬知情同意描述l提前獲得研究中心知情同意模版l小問題自行修改，標(biāo)注該院特有版本提前和負(fù)責(zé)上會的研究者進(jìn)行溝通，避免研究者不了解方案導(dǎo)致再次上會！中心啟動會6lTMF上傳lEDC賬戶申請l重要問題的回復(fù)lFPIl記錄關(guān)鍵問題l重要問題的反復(fù)強(qiáng)調(diào)l科室醫(yī)生l護(hù)士l機(jī)構(gòu)l其他l方案簽字頁l正常值范圍l授權(quán)表l啟動會簽到表會后的工作會后的工作會議期間的紀(jì)錄會議期間的紀(jì)錄人員的通知人員的通知啟動會前的文件準(zhǔn)備啟動會前的文

4、件準(zhǔn)備試驗(yàn)文檔管理合并用藥管理安全性事件管理受試者的管理試驗(yàn)前的準(zhǔn)備知情同意充分知情試驗(yàn)內(nèi)容聯(lián)系溝通依從性l受試者是否了解自己的疾病l受試者和家屬充分的考慮l可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，不能回避l獲益不能描述太多l(xiāng)絕不勉強(qiáng)l試驗(yàn)流程的耐心講解l試驗(yàn)終點(diǎn)的告知l哪些是免費(fèi)，哪些是自費(fèi)l替代治療l受試者聯(lián)系方式l家屬聯(lián)系方式l受試者正確的住址l研究者辦公室電話l安全性事件及時反饋l隨訪時間窗l(fā)規(guī)范用藥l合并用藥只有被授權(quán)的人員才能進(jìn)行知情同意！只有被授權(quán)的人員才能進(jìn)行知情同意！隨訪點(diǎn)時間窗隨訪依從性隨訪依從性提前短信提前短信通知通知適當(dāng)?shù)倪m當(dāng)?shù)难a(bǔ)助補(bǔ)助隨機(jī)后的隨機(jī)后的隨訪日歷隨訪日歷無法完成無法完成隨訪時提隨

5、訪時提前溝通前溝通SAEl 及時上報(bào)l 規(guī)范填寫l 邏輯判斷l(xiāng) 隨訪報(bào)告和總結(jié)報(bào)告SAEl 發(fā)生SAE后，及時獲得終點(diǎn)指標(biāo)出組后的工作Your Textl停止用藥不代表試驗(yàn)結(jié)束l告知受試者我們的電話訪視Your Textl安全性事件轉(zhuǎn)歸lSAEl試驗(yàn)文件全部完成填寫和錄入Your TextlOS隨訪l電話無法接通時需要其他聯(lián)系方式l實(shí)在聯(lián)系不上，則通過公安系統(tǒng)或其他方式了解OSYour Textl后續(xù)治療的隨訪lPFS隨訪lOS隨訪l一定要真實(shí)的結(jié)果！停止用藥30d1m2m試驗(yàn)文檔管理合并用藥管理安全性事件管理受試者的管理試驗(yàn)前的準(zhǔn)備及時的獲知和對癥處理l 不良事件不可怕l 不及時對癥處理的不

6、良事件很可怕l 直到不耐受出組才得知的不良事件最可怕及時獲知AE！不良事件的判斷和記錄l 和試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷l(xiāng) 規(guī)范記錄不良事件的判斷和記錄l 和試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷l(xiāng) 規(guī)范記錄SAE的上報(bào)上報(bào)的原則u PD，不應(yīng)作為SAE報(bào)告；但是在試驗(yàn)或安全性報(bào)告期限內(nèi)由于疾病進(jìn)展發(fā)生死亡的，疾病進(jìn)展仍需要作為SAE報(bào)告，即導(dǎo)致死亡的事件必須作為SAE且評級為CTC5級來報(bào)告。u 由于疾病進(jìn)展的癥狀和體征而住院的，也不應(yīng)作為SAE報(bào)告。比如腹水或者腫瘤破裂。但是危機(jī)生命的話，仍需按照SAE來處理。u 重要醫(yī)學(xué)事件的明確： 重要醫(yī)學(xué)事件雖不一定立即危及生命和/或?qū)е滤劳龌蜃≡海侨绻浔淮_定為可能危害受試

7、者或需要醫(yī)療介入以防止其它AE的發(fā)生，那么此時應(yīng)作為SAE報(bào)告。比方說：上消化道出血（III級），肝性腦病前期癥狀；u 住院治療：包括院內(nèi)轉(zhuǎn)科治療，化療科轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)；內(nèi)科轉(zhuǎn)傳染科等。住院不包括：康復(fù)機(jī)構(gòu)，臨終關(guān)懷機(jī)構(gòu)；u 與不良事件惡化無關(guān)的住院治療或住院時間延長，本身非SAE： 如，支持治療住院的，試驗(yàn)期間內(nèi)方案規(guī)定住院的、原有疾病加重住院的等等SAE報(bào)告的審核l 仔細(xì)評價SAE和藥物的關(guān)系試驗(yàn)文檔管理合并用藥管理安全性事件管理受試者的管理試驗(yàn)前的準(zhǔn)備合并用藥的注意事項(xiàng)注意：u 通用名！u 需要記錄全部的合并用藥；u 注意合并用藥的目的 既往疾病史:如合并有高血壓、高血脂、糖尿病等; 疾病本

8、身:比如腫瘤患者長期服用鎮(zhèn)痛藥; 預(yù)防用藥:為了減輕試驗(yàn)藥物的一些常見副作用,而預(yù)防性使用的藥物，比如止吐藥,保肝藥等 不良事件用藥:因治療不良事件而使用的藥物。 u 中藥如何記錄？比如口服人參、中國南方的藥膳。u 營養(yǎng)用藥、電解質(zhì)（除電解質(zhì)是針對于低鉀或低鈉等血癥）、支持治療等合并用藥是否需要記錄？u 每個療程合并用藥未改變，是否仍需要記錄？u 記錄合并用藥的起始時間，需要看清楚醫(yī)囑中的起始時間，區(qū)分長期醫(yī)囑和臨時醫(yī)囑。腫瘤項(xiàng)目合并用藥的特點(diǎn)腫瘤項(xiàng)目受試者多為住院病人，合并用藥眾多，記錄繁瑣，且易發(fā)生AEl 異常的合并用藥需要詳細(xì)咨詢醫(yī)生，用藥的原因：預(yù)防性？還是針對AE？還是常規(guī)性用藥？特

9、別是夜間緊急用藥l CRF上合并用藥的記錄：需要記錄全部的合并用藥；營養(yǎng)用藥、電解質(zhì)（除電解質(zhì)是針對于低鉀或低鈉等血癥）、支持治療等合并用藥是否需要記錄？每個療程合并用藥未改變，是否仍需要記錄？這些作為CRA監(jiān)查前需要明確。l 醫(yī)囑、查房記錄、受試者日記卡、原始病歷中的合并用藥應(yīng)該一致。合并用藥記錄的樣板l 綜合上述的注意事項(xiàng)，可以發(fā)現(xiàn)合并用藥的記錄對于腫瘤項(xiàng)目非常重要l 合并用藥記錄是否規(guī)范完整，可以直接反應(yīng)研究者對于臨床試驗(yàn)的理解和認(rèn)真程度。提問：這張記錄單哪些值得我們學(xué)習(xí)？l 信息非常齊全l 記錄非常完整l 打印版，說明原始數(shù)據(jù)真實(shí)可靠l 研究者的及時簽名！試驗(yàn)文檔管理合并用藥管理安全性

10、事件管理受試者的管理試驗(yàn)前的準(zhǔn)備原始文件的注意事項(xiàng)24lICH-E6 里有明確的定義:“描述或記錄試驗(yàn)的方法、實(shí)施 和/或結(jié)果，影響試驗(yàn)的因素,以及采取的措施等的任何形式的記錄 (包括但不限于書面、電子、磁性和光學(xué)的記錄,以及掃描、X 射線 和心電圖)”l實(shí)際工作中，住院治療的受試者原始文件多指住院病歷(包括病 程記錄、醫(yī)囑、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)結(jié)果等)，門診治療的受試者原始文件多指門診病歷。l研究病歷是否能作為原始文件？可 以l 有研究者簽名l 作為替代病歷不可以l 沒有法律依據(jù)l 容易被造假在目前情況下，原始病歷依然是除了住院病歷、門診病歷以及電子資料外的可靠記錄載體原始文件溯源的“六個一致”2

11、5l 病程記錄和醫(yī)囑l 檢驗(yàn)報(bào)告以及其他l 患者基本信息和檢查結(jié)果l 合并用藥l 不良事件l 研究藥物使用情況試驗(yàn)中的不同文件六個一致l 病程記錄和檢查、檢驗(yàn)報(bào)告單一致l 病程記錄和醫(yī)囑一致l 合并用藥和檢查結(jié)果中的異常一致l 不良事件和檢查結(jié)果中的異常一致l 合并用藥和醫(yī)囑一致l 不良事件記錄和病程記錄一致最重要的是相互的邏輯關(guān)系！溯源案例26一名患者于 2012 年 1 月 1 日開始接受了某試驗(yàn)藥物治療，1 月 18 日檢查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到 1.2*109 個/L(4-10109 個 /L)，在病程里記錄為白細(xì)胞下降(CTC：3 級)，同時 1 月 19 日給予“重組人粒細(xì)胞

12、刺激因子注射液 300g 皮下注射 ”治療，1 月 22 號復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞計(jì)數(shù)：6.0*109個/L，1月23日停止使用“重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液”。提問：需要我們核對哪些數(shù)據(jù)和原始文檔？1. 病程、醫(yī)囑、及化驗(yàn)單的時間是否一致或符合。2. CRF 里檢查結(jié)果、不良事件、合并用藥的時間是否一致或符合;3. 合并用藥 CRF 上記錄與醫(yī)囑是否一致，不良事件記錄與病程記錄是否一致，化驗(yàn)單的數(shù)據(jù)與CRF 的記錄是否一致。 4. 同時需要進(jìn)行“邏輯監(jiān)查”，即核對檢查檢驗(yàn)結(jié)果、不良事件的發(fā)生、合并用藥的時間是否符合因果聯(lián)系的邏輯鏈。如果合并用藥發(fā)生在不良事件之前，或者不良事件發(fā)生很久后才開始合并用藥就要非常小心。 原始文檔的分類整理27臨床試驗(yàn)文件繁多，如果不分類整理、歸檔，那么肯定會亂成一鍋粥！腫瘤項(xiàng)目的療效評價28CT刻盤保存注意事項(xiàng)：l 很多醫(yī)院CT資料在一定的時間就會清除一次，所以不能保存5年l 對有懷疑的病例重新評估l 同一受試者