原發(fā)性肝癌介入治療與PLR關(guān)系

1、Y151015治療前血小板和淋巴細(xì)胞比值與原發(fā)性肝癌（肝細(xì)胞型）經(jīng)TACE治療療效及預(yù)后的相關(guān)性馬雙雙，宋金龍*，李金鵬，陳華，肖婉作者單位：250117 濟(jì)南，山東省腫瘤醫(yī)院外九科 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院；*通訊作者聯(lián)系電話要目的：評(píng)價(jià)治療前外周血血小板和淋巴細(xì)胞比值（PLR）與III期原發(fā)性肝癌TACE治療療效及預(yù)后的相關(guān)性。方法：回顧性分析我院收治的95例經(jīng)TACE治療原發(fā)性肝癌患者的臨床相關(guān)資料，繪制ROC曲線分析PLR與TACE治療療效的關(guān)系，并預(yù)測(cè)TACE治療療效的最佳臨界（cutoff）值。建立Logistic回歸模型分析影響TACE治療療效的獨(dú)立相關(guān)因素，采

2、用單因素及Cox回歸模型分析PLR和其他臨床病理因素與3年生存率的關(guān)系。結(jié)果：PLR與TACE的療效顯著相關(guān)，預(yù)測(cè)TACE治療療效的PLR最佳臨界值約為89，敏感性和特異性分別為0.869和0.676?；颊逷LR>89的3年生存率低于PLR89（48.3%vs. 87.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。通過(guò)單因素分析顯示肝硬化、PLR、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓、BCLC 分級(jí)是影響HCC 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，肝硬化、PLR、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓形成及合并肝動(dòng)脈-門靜脈瘺是影響 HCC 患者預(yù)后的獨(dú)立

3、危險(xiǎn)因素。結(jié)論：治療前PLR可作為預(yù)測(cè)肝癌TACE臨床療效的指標(biāo)之一，術(shù)前PLR作為一種全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可有效預(yù)測(cè)TACE治療療效并且對(duì)預(yù)后評(píng)估有一定的臨床價(jià)值。關(guān)鍵詞原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR) 門靜脈癌栓（PVTT）肝動(dòng)脈-門靜脈瘺 預(yù)后Association of pre-treatment platelet-to-lymphocyte ratios with response to transcatheter arterial ehemoembolization and clinical outcomes of hepatocellular c

4、arcinoma patients MA Shuangshuang, SONG Jinlong*, LI Jinpeng,et al.Department of Surgical Oncology (Interventional Therapy), Shandong Cancer Hospital and Institute, Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan, Shandong 250117, P.R. ChinaAbstract Objective: To evaluate the predictive value of pretrea

5、tmentplatelet-to-lymphocyte ratios (PLRs) in response to transcatheter arterial ehemoembolization and prognostic outcome in patients with Stages III hepatocellular carcinomacancer. Methods: An investigation was conducted on 95 patients with hepatocellular carcinomacancer, who underwent transcatheter

6、 arterial ehemoembolization in Shan Dong Tumor Hospital,Shan Dong. A receiver operating characteristic (ROC) curve was used to determine the best PLR cut-off value in predicting the response to transcatheter arterial ehemoembolization . The relationships between the pretreatment variables and the re

7、sponse to transcatheter arterial ehemoembolization were assessed in univariate and multivariate settings. The overall three-year survival rates were analyzed using the log-rank test and Cox regression model.Results: The response to transcatheter arterial ehemoembolization was associated with PLR. At

8、 the threshold of 89.0, the PLR was 86.9% sensitive and 67.6% specific. Multivariate analysis showed that the low independent PLR predicted the response to transcatheter arterial ehemoembolization well. Based on the log-rank test, the three-year survival rate was lower in patients with PLR >89.0

9、than those with PLR <89.0 (48.3% vs. 87.5%), the difference has statistics significance (P=0.026). Mono-factorial analysis showed that liver cirrhosis ,a tumor that is >5cm in diameter and complicated with portal vein tumor(PVTT) ,hepatic arterioportal fistulas (HAPFs) influenced the three-yea

10、r survival rate. In the Cox regression model, the distant metastasiswas identified as an independent risk factor for poor prognosis (RR: 3.770; 95% CI: 2.113-6.726; P=0.001). Conclusion: Pretreatment PLR can be predicted the clinical effect of transcatheter arterial ehemoembolization.As a kind of sy

11、stemic inflammatory response ,pretreatment PLR is a clinically significant factor for the assessment of hepatocellular carcinoma cancer prognosis.Keywords:hepatocellular carcinomacancer ,transcatheter arterial ehemoembolization(TACE) , platelet-to-lymphocyte ratio(PLR), portal vein tumor(PVTT),arter

12、ioportal fistulas ,prognosis原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在過(guò)去的十年里呈快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)它在全世界惡性腫瘤中排名第六位。在我國(guó)原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第3位，僅次于胃癌和食管癌，并且有逐年上升趨勢(shì)1。原發(fā)性肝癌起病隱匿，臨床癥狀明顯者，病情大多已進(jìn)入中、晚期，此時(shí)往往失去外科手術(shù)切除指征。因此對(duì)于中、晚期肝癌患者，TACE是治療的首選方案，據(jù)歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）統(tǒng)計(jì)，TACE療效肯定，可顯著提高患者的3年生存率2。然而有一部分肝癌患者對(duì)于TACE治療后臨床反應(yīng)欠佳，病情進(jìn)展迅速，患者生存質(zhì)量及生存期降低。近來(lái)以索拉非尼為代表

13、的抑制腫瘤血管生成分子靶向藥物為肝癌治療帶來(lái)新突破，并在臨床應(yīng)用中使部分患者受益。然而治療時(shí)選擇患者標(biāo)準(zhǔn)和治療方式阻礙患者臨床結(jié)果，尚無(wú)有效預(yù)測(cè)療效和預(yù)后的全身反應(yīng)指標(biāo)3。因此，在臨床治療過(guò)程當(dāng)中能夠?qū)ふ乙环N能在治療前有效評(píng)估原發(fā)性肝癌TACE治療療效的參數(shù)指標(biāo)，從而為介入科臨床醫(yī)師的治療決策提供依據(jù)顯得尤為重要。血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratios，PLR）是非特異性系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)之一。近年來(lái)， 越來(lái)越多的證據(jù)表明系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用， 與腫瘤的增殖、 侵襲、 轉(zhuǎn)移等方面密切相關(guān)4。新近國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道血液PLR影響部分惡性腫瘤

14、，如胃癌5-6、 結(jié)直腸癌7-8及卵巢癌9等多種惡性腫瘤的療效及預(yù)后。但到目前為止，PLR與原發(fā)性肝癌療效及預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)鮮有報(bào)道，相關(guān)性亦不明確。本研究的目的是評(píng)估治療前PLR對(duì)II-III期原發(fā)性肝癌患者TACE治療療效及預(yù)后的影響，為臨床治療提供參考。材料與方法1.1 一般資料回顧分析2011年2月至2014年6月山東省腫瘤醫(yī)院收治行TACE治療的95例原發(fā)性肝癌患者，其中男性75例，女性20例，平均年齡51（2676）歲。經(jīng)臨床、影像學(xué)及甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)確診，其中25例經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí)?；颊吒喂δ躢hild分級(jí)A級(jí)或B級(jí)，ECOG評(píng)分1分，未經(jīng)過(guò)手術(shù)治療的II-III期原發(fā)性肝

15、癌患者。1.2 TACE方法 所有患者采用 Seldinger 技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺插管至肝固有動(dòng)脈或其分支， DSA造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}后超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}造影，了解腫瘤數(shù)目、染色程度， 然后通過(guò)腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行先栓塞再序貫化療， 其中注射栓塞材料時(shí)根據(jù)腫瘤供血?jiǎng)用}位置，粗細(xì)、數(shù)量及走形選用普通導(dǎo)管或微導(dǎo)管，在DSA嚴(yán)密監(jiān)視下緩慢注入，直至腫瘤血管床被完全填充，注射速度以不造成碘油返流為限，總量以靶動(dòng)脈血流明顯減慢或幾乎停滯為止；化療藥物表柔比星、 奧沙利鉑、替加氟注射液、 羥基喜樹堿和超液態(tài)碘油 1520 mL視病灶情況而定， 混懸液藥物和碘油劑量根據(jù)肝動(dòng)脈顯示腫瘤大小及血管富乏程度而定

16、。少數(shù)患者加用明膠海綿及鋼圈栓塞， 栓塞腫瘤至無(wú)染色為止。1.3 療效評(píng)定 TACE治療1月后行腫瘤臨床反應(yīng)評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等。其中影像學(xué)采用強(qiáng)化的CT來(lái)直接觀察或測(cè)量腫瘤大小及周邊強(qiáng)化等情況，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后第4周結(jié)合上腹部增強(qiáng)CT掃描以確定碘油沉積情況和病灶活性情況，根據(jù)甲胎蛋白（AFP）等對(duì)近期療效進(jìn)行評(píng)估和比較。近期療效分為：1）完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失或功能活性消失，且血清學(xué)AFP檢測(cè)為正常；2）部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和縮小30，CT顯示中央凝固性壞死或空洞形成；3）無(wú)變化或穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有所縮小但未PR，中央未

17、見(jiàn)有壞死；4）進(jìn)展（PD）：肝內(nèi)新發(fā)病灶或原位新發(fā)病灶增長(zhǎng)之長(zhǎng)徑總和20 或出現(xiàn)肝外新發(fā)病灶和進(jìn)展（ PD）。以CR+PR計(jì)算客觀有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用ROC曲線分析PLR與TACE治療療效關(guān)系，并確定預(yù)測(cè)TACE治療療效的最佳臨界值。單因素療效的分析采用卡方檢驗(yàn)，多因素采用Logistic回歸模型。單因素生存率的分析采用Log rank檢驗(yàn)法，多因素采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 患者TACE后的療效及預(yù)后基本情況 入組患者均接受TACE治

18、療，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，其中CR 2例、PR 53例、SD 17例、PD 23例，客觀有效率為 57.9%，疾病控制率（DCR）=75.8%。全部患者隨訪 145 個(gè)月， 無(wú)患者失訪， 所有患者3年總生存率為37.8% （36/95）。2.2 PLR 預(yù)測(cè)TACE療效的最佳臨界值 治療前PLR為檢驗(yàn)變量，TACE治療療效為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線（圖1）。敏感性及特異性分別為 0.869及0.676 ，曲線下面積為 0.668（p=0.007）。以敏感性與特異性之和的最大值為最佳臨界值，ROC曲線預(yù)測(cè)PLR的最佳臨界值為 89 。圖1 預(yù)測(cè)TACE療效的最佳PLR值的ROC曲線2.3 治療

19、前PLR與TACE治療后臨床療效的關(guān)系 根據(jù)TACE治療療效，將95例原發(fā)性肝癌患者分為有反應(yīng)和無(wú)反應(yīng)兩組，分析TACE治療療效與治療前血液學(xué)指標(biāo)PLR相關(guān)性。結(jié)果提示，TACE治療療效與PLR有關(guān)，PLR89患者OS為16.5個(gè)月。而PLR >89患者中位OS為12.5個(gè)月，p=0.042，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見(jiàn)圖2 ）圖2 治療前PLR值與TACE生存期關(guān)系2.4 治療前 PLR 與肝癌預(yù)后的關(guān)系 單因素分析結(jié)果顯示肝硬化、PLR、Child-Pugh 分級(jí)、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓、BCLC 分級(jí)是影響HCC 患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，肝硬化、PL

20、R、腫瘤直徑>5cm、門脈癌栓形成及合并肝動(dòng)脈-門靜脈瘺是影響 HCC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表（1）。表 1 影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素臨床指標(biāo)回歸系數(shù)（B）PRR95%CIcirrhosis1.5750.0094.8321.46315.942Diameter of tumor1.0260.0162.7901.2136.419PVTT1.0460.0052.8461.3835.857Hepatic arterioportal fistulas1.2660.0033.5471.6647.561PLR0.3580.0011.4350.8051.4691 討論 原發(fā)性肝癌作為發(fā)病率和死亡率較

21、高的惡性腫瘤之一， 目前仍呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)， 隨著外科切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、 靶向治療等為主的綜合治療手段的不斷發(fā)展， 其5年生存率有所提高，但仍低于12%10。其中復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境是影響患者預(yù)后的重要因素之一。多項(xiàng)研究證實(shí)， 腫瘤是一種自身特性和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相互作用的結(jié)果， 炎癥導(dǎo)致細(xì)胞損傷、 氧化應(yīng)激、 前列腺素的增高， 進(jìn)而導(dǎo)致基因突變， 發(fā)揮促腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。 炎癥反應(yīng)包括由細(xì)胞因子及趨化因子引發(fā)的機(jī)體對(duì)抗不利因素一系列復(fù)雜反應(yīng)，如血小板計(jì)數(shù)的增多及淋巴細(xì)胞的減少等11。腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞的改變反映了機(jī)體對(duì)腫瘤炎性反應(yīng)的程度， 較高的炎性反應(yīng)往往提示患者不良預(yù)后12。新近研究表明

22、，腫瘤與宿主的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生直接或間接的反應(yīng)， 腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)促使腫瘤的轉(zhuǎn)移， 抑制細(xì)胞凋亡， 增加腫瘤血管生成， 并破壞DNA ，因此血液系統(tǒng)的改變也被認(rèn)為是腫瘤生長(zhǎng)、增殖和擴(kuò)散的重要標(biāo)志。在腫瘤患者體內(nèi)，一方面，機(jī)體靠自身的免疫機(jī)制如巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞等對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷阻止其對(duì)機(jī)體的不利影響，另一方面許多腫瘤細(xì)胞可躲避機(jī)體的監(jiān)視，通過(guò)上調(diào)炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)促使其增殖、轉(zhuǎn)移并侵襲周邊正常組織13。 血小板可以分泌多種細(xì)胞因子，例如血管上皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、TGF-B等5。大量文獻(xiàn)證實(shí)VEGF是腫瘤血管生成的重要中介基因，由此開發(fā)出的針對(duì)VEGF的

23、多種靶向藥物應(yīng)用于臨床，并取得了一定的療效7；另外有文獻(xiàn)報(bào)道高水平的TGF-B與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)8。這些生長(zhǎng)因子增加了腫瘤惡性腫瘤生物學(xué)特性。因此，血小板是一項(xiàng)與腫瘤相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，腫瘤患者血小板的升高提示其與惡性腫瘤治療療效及預(yù)后存在著內(nèi)在聯(lián)系9。同樣，淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫反應(yīng)的重要組成細(xì)胞，其正常數(shù)量的減少常常提示機(jī)體免疫機(jī)制異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力下降并為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供了有利的環(huán)境10。TACE治療過(guò)程中，首先可以通過(guò)切斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源使腫瘤細(xì)胞缺血壞死；其次術(shù)中使用的化療藥物也可通過(guò)多種機(jī)制影響其細(xì)胞增殖。最后，機(jī)體自身存在的免疫機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷同樣扮

24、演著重要角色。Kim WY, et al.認(rèn)為腫瘤的完全反應(yīng)率與患者的基線淋巴細(xì)胞細(xì)胞數(shù)顯著相關(guān)，且相關(guān)研究認(rèn)為淋巴細(xì)胞數(shù)越高，患者的生存率越高，淋巴細(xì)胞數(shù)量低的患者往往提示患者化療后療效欠佳11。 因此，血小板增多與淋巴細(xì)胞減少均與宿主的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，血小板與淋巴細(xì)胞的比值是兼有兩方面因素的一種新的評(píng)價(jià)指標(biāo)12。PLR的升高可以反應(yīng)血小板計(jì)數(shù)的相對(duì)升高或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的相對(duì)減少。Raung-kaewmanee等13研究表明，治療前PLR與惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)，對(duì)于卵巢癌高PLR組患者具有更低的生存率及無(wú)進(jìn)展生存期。本研究表明，PLR與TACE的療效顯著相關(guān)，預(yù)測(cè)TACE治療療效的PLR最佳臨

25、界值約為89，敏感性和特異性分別為0.869和0.676?；颊逷LR>89的3年生存率低于PLR89（48.3%vs. 87.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026）。通過(guò)單因素分析顯示肝硬化、PLR、腫瘤直徑>5cm、合并門脈癌栓、合并肝動(dòng)脈-門靜脈瘺對(duì)患者的3年生存率有影響，多因素COX分析顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR: 3.770; 95% CI: 2.113-6.726; P=0.001)。結(jié)論：治療前PLR可作為預(yù)測(cè)肝癌TACE臨床療效的指標(biāo)之一，術(shù)前PLR作為一種全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)，可有效預(yù)測(cè)TACE治療療效并且對(duì)預(yù)后評(píng)估有一定的臨床價(jià)值。由于本研究

26、是回顧性研究，樣本量較少，僅謹(jǐn)慎得出以上結(jié)論，還需大樣本前瞻性研究加以確認(rèn)。References1Llovet JM, Pena CE, Lathia CD, Shan M, Meinhardt G, Bruix J; SHARP Investigators Study Group. Plasma biomarkers as predictors of outcome in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2012; 18: 2290-2300.2 Kang JY, Choi MS, Kim SJ

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