凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決辦法

1、凍干工藝常見的質(zhì)量問題及解決辦法良好的凍干產(chǎn)品應(yīng)有良好的物理形態(tài)，如外形飽滿、表面平整不萎縮、色澤均勻、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速復(fù)溶、能長期存放。在凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些異常情況，如噴瓶、掉底、破瓶、產(chǎn)品干燥不徹底、含水量過高、含量不均勻或含量偏低、復(fù)溶后溶液渾濁等問題?，F(xiàn)對(duì)這些常見的問題的產(chǎn)生原因及解決方法進(jìn)行初步分析探討。序號(hào)常見的質(zhì)量問題原因分析解決辦法1外觀差(正常外觀顏色均勻，孔隙致密，保持凍干前的體積、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團(tuán)塊結(jié)構(gòu))產(chǎn)品出箱前外觀質(zhì)量很好，出箱后不久出現(xiàn)萎縮、空洞、碎塊：產(chǎn)品干燥不徹底，還留有殘留冰晶，出箱后，產(chǎn)品的溫度處于共熔點(diǎn)

2、以上，冰晶熔化成水，被周圍已干物質(zhì)吸收，從而產(chǎn)生空洞、萎縮現(xiàn)象。產(chǎn)品干燥不徹底原因：（1）干燥時(shí)間不夠長或者溫度太低；（2）預(yù)凍速率太快，形成細(xì)小冰晶，不利于升華干燥；（3）凍干后成品密封性不好，吸收空氣中的水分從而發(fā)生萎縮。（1）延長干燥時(shí)間，或提高升華溫度；降低凍結(jié)速率；（2）成品壓塞過程中嚴(yán)格控制充氮條件。產(chǎn)品出箱時(shí)就是很大的骨架結(jié)構(gòu)，甚至是絨毛狀物質(zhì)，出箱后絨毛物質(zhì)消失：主要原因在于產(chǎn)品配方中固形物含量偏低，凍結(jié)時(shí)，自由水結(jié)成冰晶，所占體積大，抽真空時(shí)，藥物會(huì)隨水蒸氣一起飛散，或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)自行消散，形成孔洞。所得制品結(jié)構(gòu)比較疏松、機(jī)械強(qiáng)

3、度低，在包裝及運(yùn)輸過程中受到振動(dòng)易萎縮或變成粉末。適當(dāng)加入賦形劑 (如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。產(chǎn)品出箱時(shí)就發(fā)現(xiàn)萎縮、不飽滿、塌陷、空洞、碎塊等缺陷，可能原因分析：（1）凍結(jié)溫度過高或者時(shí)間過短，產(chǎn)品尚未完全凍結(jié)；凍結(jié)速度太快，形成的晶粒細(xì)小，干燥后的制品結(jié)構(gòu)緊密，如果干燥后處理不當(dāng)則易吸潮、萎縮；凍結(jié)速度太慢，冰晶析出后成長時(shí)間較長，易發(fā)生濃縮現(xiàn)象，導(dǎo)致溶質(zhì)與溶劑分離；（2）升華干燥階段升溫速度過快，制品溫度過高使部分制品熔化，出現(xiàn)萎縮和鼓泡現(xiàn)象；（3）二次干燥階段升溫速度可加快，但最終制品溫度不能超過制品的安全溫度，否則會(huì)使制品活性下降、結(jié)塊、溶解性差；（4）溶液重量濃度大于30%，干燥

4、時(shí)凍結(jié)的表面最先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出，如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時(shí)間長，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會(huì)使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷；（5）藥液厚度大于20mm，類似于濃度太高時(shí)的情形，不僅干燥時(shí)間過長，而且容易造成制品離壁、萎縮、結(jié)塊。（1）降低凍結(jié)溫度、延長凍結(jié)時(shí)間；（2）調(diào)整干燥速率，保證干燥階段不超過產(chǎn)品的允許的最高溫度；（3）合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方，一般重量濃度在 4%-25%之間為宜，最佳濃度在 10%-15%。若濃度較高時(shí)，則必須控制凍干制品厚度，改用

5、大的容器灌裝藥液；產(chǎn)品在垂直方向上結(jié)構(gòu)或顏色不均一：（1）凍干塊狀物下部分細(xì)膩上部分毛躁有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，慢速預(yù)凍過程中底部先形成冰晶，溶質(zhì)向上濃縮；（2）溶液中某種物質(zhì)濃度過高，溶液長時(shí)間放置后，由于溫度或pH值的變化導(dǎo)致該物質(zhì)析出沉淀。（1）可以加快預(yù)凍速度或采用反復(fù)凍結(jié)法來解決；（2）可通過降低濃度調(diào)整處方以穩(wěn)定溶液pH值或減少溶液放置時(shí)間來解決。制品凍干后無固定形狀，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華氣流帶到容器的外邊：產(chǎn)品中的固體物質(zhì)濃度太低，不足以形成骨架。 增加固形物濃度或加入賦形劑制品表面有硬殼：預(yù)凍時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚恚A開始后產(chǎn)品升溫

6、，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層分裂，因此下層的升華能正常進(jìn)行。預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚碇破繁砻媪验_：多數(shù)情況下，這是由于固體物質(zhì)濃度過低，產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)脆弱造成?？梢詼p慢第二階段干燥的速度來限制物質(zhì)的損失，但增加整體賦形劑的濃度來加強(qiáng)產(chǎn)品塊的結(jié)構(gòu)將是更好的選擇。制品表面中間有小突起：有些產(chǎn)品在凍結(jié)時(shí)會(huì)有一個(gè)從粥狀到固化的過程，固化時(shí)體積膨脹對(duì)粥狀冰由四周向中間擠壓，在制品表面形成一個(gè)尖狀突起 這與處方和預(yù)凍時(shí)降溫過快有關(guān)，有些凍干保護(hù)劑容易形成這種小突起，如在用乳糖作凍干保護(hù)劑的時(shí)候，預(yù)凍時(shí)降溫過快就容易出現(xiàn)這種情況，而甘露醇相對(duì)要好很多。可以通過更換凍干保護(hù)劑或改變預(yù)凍方式來解決。其他影響外

7、觀因素：出箱前進(jìn)氣速度過快，導(dǎo)致凍干箱內(nèi)真空度大幅度變化，形成湍流沖入凍干瓶中，使產(chǎn)品成絮狀或者粉末狀，從而影響外觀。樣品出箱前應(yīng)控制放氣速度。2部分回溶部分回溶是凍干過程中產(chǎn)生的產(chǎn)品缺陷，表現(xiàn)為：在一批外表看似合格的凍干產(chǎn)品中有好多產(chǎn)品的底部存在著孔狀大小的回溶區(qū)域或者變色區(qū)域，可能因素：（1）凍干機(jī)的板層或者不同板層之間有較大的溫差；（2）盛放樣品的西林瓶的實(shí)際熱傳導(dǎo)系數(shù)遠(yuǎn)低于它的平均值，從而導(dǎo)致西林瓶沒有得到足夠能量去徹底完成升華干燥，進(jìn)入解析干燥階段，西林瓶底部仍有極少未完成主干燥的冰塊便熔化。有效方法是延長主干燥過程的時(shí)間，但需要控制整個(gè)主干燥的工藝過程，延長的時(shí)間需根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定。3

8、含水量超標(biāo)（1）裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；（2）解析干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；（3）真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；（4）冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；（5）產(chǎn)品出箱后密封前擱置時(shí)間過長，或者環(huán)境濕度太大，使空氣中的水汽又重新返回到干燥產(chǎn)品中；出箱時(shí)的產(chǎn)品溫度低于環(huán)境溫度。（1）按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，減少裝液厚度，一般控制在10-15mm；（2）加強(qiáng)熱量供給，促進(jìn)水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的原因，排除泄漏點(diǎn)或真空系統(tǒng)的異常；（3）降低冷凝器溫度在-60以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；（4）對(duì)放入箱內(nèi)的氣體要進(jìn)行除菌及脫水干燥處理；制品出箱時(shí)的溫度

9、要略高于生產(chǎn)環(huán)境溫度。4含量不均勻或者偏低（1）含量不均勻主要與藥液配制有關(guān)，配制藥液時(shí)沒有充分?jǐn)嚢杈鶆?；?）含量偏低：裝量偏少，導(dǎo)致凍干后藥量偏低；藥液過濾或者滅菌時(shí)藥物損失嚴(yán)重。（1）配制藥液時(shí)應(yīng)充分?jǐn)嚢杈鶆颍⒋_保藥物完全溶解；（2）應(yīng)根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)過濾和活性炭除熱原等操作確定該過程是否有藥物損失，如果有藥物損失，應(yīng)適當(dāng)增加投藥量或者采用濃配法。5噴瓶（1）預(yù)凍時(shí)溫度沒有達(dá)到制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)；（2）升華干燥時(shí)升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。（1）應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下 10-20，并保持2 小時(shí)以上，

10、使藥品凍實(shí)后再升溫；（2）升華干燥時(shí)的供熱量要控制好，適當(dāng)放慢升溫速度，且控制溫度不超過共熔點(diǎn)。6掉底或破瓶（1）溶液裝量過多，預(yù)凍階段沒有將制品凍結(jié)實(shí)：在制品尚沒有完全凍結(jié)實(shí)的情況下，系統(tǒng)就開始對(duì)箱體抽真空，這樣當(dāng)壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，尚沒有凍結(jié)好的部分就開始蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達(dá)共晶點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也相應(yīng)下降。由于西林瓶底與下部的板層沒有以上的蒸發(fā)冷凍特性，故在短時(shí)間內(nèi)西林瓶承受不了如此大的溫度差而導(dǎo)致西林瓶冷爆脫底；（2）西林瓶本身質(zhì)量問題；（3）預(yù)凍速度過快: 質(zhì)量差的西林瓶可能會(huì)由于預(yù)凍速度過快而導(dǎo)致破瓶

11、；（4）當(dāng)容器不同部位存在較高溫度差時(shí)，此時(shí)不同部位存在不同的膨脹力，當(dāng)這種力超過容器的最大承受力時(shí)，必然導(dǎo)致容器的破碎。（1）嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)凍參數(shù)，確認(rèn)將制品凍結(jié)實(shí)后再抽真空；（2）應(yīng)選擇質(zhì)量信譽(yù)好的廠家產(chǎn)品，需對(duì)不同廠家不同類型西林瓶進(jìn)行篩選；（3）凍干預(yù)凍階段要緩慢降溫或在共晶點(diǎn)附近有一個(gè)保溫時(shí)間，減小擱板和產(chǎn)品的溫差；（4）在升華干燥過程中通過真空和溫度控制縮小容器瓶各部位的溫差，擱板和產(chǎn)品的溫度差小于20。7跳塞（1）凍干塞的尺寸、構(gòu)型、邵氏硬度、硅化程度、半加塞速度和深度、角度等；（2）凍干過程中產(chǎn)品沒有完全凍結(jié)而且高度濃縮，則抽真空時(shí)水分快速蒸發(fā)，這種突然蒸發(fā)導(dǎo)致產(chǎn)品微粒吹向瓶壁也可

12、能導(dǎo)致跳塞（1）選擇與凍干瓶匹配性高的凍干膠塞，并注意壓塞時(shí)的深度和角度等參數(shù)；（2）將樣品預(yù)凍完全8制品上升制品上升主要與箱體的真空度有關(guān)，在升華過程中，泵組真空度很大時(shí)，突然打開大蝶閥，箱內(nèi)真空度會(huì)突然大幅度上升，從而導(dǎo)致制品上升。操作時(shí)應(yīng)先慢慢打開大蝶閥，再開羅茨泵。9溶劑回流采用有機(jī)復(fù)合溶劑的凍干產(chǎn)品，有機(jī)溶劑在蒸發(fā)過程中會(huì)損失相當(dāng)一部分。若使用高揮發(fā)性的溶劑如叔丁醇，則揮發(fā)的叔丁醇會(huì)集中在管型瓶的頂部形成回到溶劑的溶劑流。溶劑流會(huì)導(dǎo)致溶液中的藥物分散，凍干結(jié)束后，在管型瓶頸會(huì)有藥物粉末，從而影響產(chǎn)品的外觀和膠塞和封口密合性?？赏ㄟ^縮短灌裝與冷凍藥液的時(shí)間間隔解決溶劑回流問題。10結(jié)晶

13、凍干箱在預(yù)冷階段有許多水分結(jié)霜于擱板上，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)，霜從擱板掉入產(chǎn)品中形成結(jié)晶中心，從而使產(chǎn)品結(jié)晶。產(chǎn)品預(yù)先加塞或者加蓋，或者產(chǎn)品進(jìn)箱后再開機(jī)預(yù)凍。11分層在升華過程中，停機(jī)10分鐘以上或者干燥箱漏氣。在制品進(jìn)箱前應(yīng)檢查門封條，必要時(shí)四周涂上少許真空脂；在升華過程中突然遇到停電或者其他原因停機(jī)，應(yīng)立即關(guān)上真空蝶閥，使制品處于真空狀態(tài)，并盡快修復(fù)開機(jī)繼續(xù)升華。12復(fù)溶后不溶性微粒不合格（1）丁基膠塞極易導(dǎo)致復(fù)溶時(shí)混入不溶性微粒，其污染途徑主要包括膠塞生產(chǎn)中的環(huán)境污染；由于丁基膠塞具有靜電吸附作用，一般清洗未能除去膠塞表面微粒；膠塞后處理過程中，摩擦產(chǎn)生微粒以及高壓消毒時(shí)產(chǎn)生不溶性微粒。（1）選擇丁基膠塞質(zhì)量良好的供應(yīng)商；13產(chǎn)品復(fù)水性差、澄清度或有關(guān)物質(zhì)不合格（1）處方或凍干過程控制不當(dāng)，如物質(zhì)濃度過高，或升華階段升溫過快，溫度過高，產(chǎn)品發(fā)生局部熔化濃縮，凍干結(jié)束后形成小硬塊，導(dǎo)致溶解性差和澄清度差；（2）澄明度檢測結(jié)果顯示，其微粒成分是硫磺和石蠟，都是膠塞在與藥液接觸中釋放的雜質(zhì)，尤其含有機(jī)溶媒制品甚多；此外，硅油真空泵油蒸汽反向擴(kuò)散而造成復(fù)溶后澄清度或有關(guān)物質(zhì)不合格。（1）調(diào)整處方或者凍干工；（2）防止硫磺石蠟的雜質(zhì)進(jìn)入，應(yīng)選用丁基膠塞或其它在氣壓平衡狀態(tài)也不會(huì)導(dǎo)致渾濁的膠塞材料。14凍干前后pH發(fā)生較大