人工肝治療的進展

1、人工肝治療進展概念v人工肝支持系統(tǒng)是借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全、肝衰竭或相關疾病的方法。歷史v半個世紀前，血液透析的問世使急、慢性腎功能衰竭患者的存活率、生活質量發(fā)生了巨大的變化。如何利用一種裝置來搶救肝功能衰竭患者，就成為醫(yī)學界的熱點。v肝臟是人體代謝系統(tǒng)的中心器官，肩負著全身代謝、合成、分解、解毒、激素滅活、凝血物質產生等多方面的功能，設計一個這樣功能復雜的人工器官，要比其他人工臟器困難的多。而且肝衰時嚴重生理功能紊亂和毒性物質積聚又能抑制肝細胞的再生。v1956年， sorrention證實新鮮肝臟勻漿的解毒能力，首次提出了“人工肝”的概

2、念。v1958年，kimoto首次應用人工肝搶救了一例肝硬化性肝昏迷病人。v70年代，血液凈化技術推動了非生物人工肝的發(fā)展v80年代，采用培養(yǎng)肝細胞為材料的生物人工肝（bioartificial liver）的出現(xiàn)，再次掀起了該領域的研究熱潮，并取得了較大進展。適應癥1、急性、亞急性或慢性肝功能衰竭患急性、亞急性或慢性肝功能衰竭患者；者；2、中毒性肝臟損傷；中毒性肝臟損傷；3、高膽紅素血癥；、高膽紅素血癥；4、各類型肝硬化的失代償期，或肝硬、各類型肝硬化的失代償期，或肝硬化病人已做過分流術又產生肝功能不化病人已做過分流術又產生肝功能不全或屢發(fā)門全或屢發(fā)門體循環(huán)性腦病；體循環(huán)性腦??；v5、肝移植

3、前的肝移植前的“待肝期待肝期”；6、肝臟手術后的無功能或低功能狀態(tài)；肝臟手術后的無功能或低功能狀態(tài)；7、肝移植后，經過若干時間產生不可逆的排異或肝移植后，經過若干時間產生不可逆的排異或其他原因，又出現(xiàn)肝昏迷的預兆者；其他原因，又出現(xiàn)肝昏迷的預兆者；v8、肝功能衰竭的嚴重并發(fā)癥，如肝腎綜合癥、心肝功能衰竭的嚴重并發(fā)癥，如肝腎綜合癥、心衰、膿毒血癥；衰、膿毒血癥；9、先天性非溶血性黃疸，尤其應用于治療先天性非溶血性黃疸，尤其應用于治療crigler-najjarcrigler-najjar綜合征；綜合征；10、蛋白結合藥物的急性中毒。、蛋白結合藥物的急性中毒。肝衰竭定義v肝衰竭是由多種因素引起肝細

4、胞嚴重損害，導致其合成、解毒和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。 中華醫(yī)學會感染病分會、肝病分會肝功能衰竭與人工肝學組中華醫(yī)學會感染病分會、肝病分會肝功能衰竭與人工肝學組. . 肝功能衰竭診療指南肝功能衰竭診療指南. . 中華傳染病雜志中華傳染病雜志.2006.2006，2424：422422急性肝衰竭急性肝衰竭急性起病，急性起病，2周以內出現(xiàn)肝衰竭的臨床周以內出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)表現(xiàn)亞急性肝衰竭亞急性肝衰竭起病較急，起病較急，15日日24周出現(xiàn)肝衰竭的周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基礎上出

5、現(xiàn)急性、亞急性在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性、亞急性肝衰竭臨床表現(xiàn)肝衰竭臨床表現(xiàn)慢性肝衰竭慢性肝衰竭在慢性肝病基礎上在慢性肝病基礎上,出現(xiàn)肝功能進行性出現(xiàn)肝功能進行性減退或失代償減退或失代償肝衰竭的治療v既往最主要的是內科綜合治療。絕對臥床休息，所以臥床休息可以保證肝臟的血液供應，有利于肝臟的修復。v保肝降酶退黃，適當補充白蛋白或新鮮血漿，補充凝血因子，酌情使用促肝細胞生長素；糾正水電解質紊亂和酸堿平衡失調，重點在于防治并發(fā)癥。內科治療人工肝支持治療肝移植v目前肝衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段。肝移植因為價格昂貴、供肝短缺、文化觀念及技術因素的限制，還遠未普及。所以人工肝治療在肝衰竭治療中有重要

6、的意義。臨床意義遏制病程發(fā)展，促進肝臟自發(fā)恢復遏制病程發(fā)展，促進肝臟自發(fā)恢復重肝病人短期內發(fā)生大塊肝細胞壞死迅速出現(xiàn)黃疸，出血，昏迷，感染并發(fā)癥兇險、預后差，死亡率高，7080%人工肝：v迅速改善機體內環(huán)境v部分解除和緩解毒性物質對肝臟全身毒害v促進病情穩(wěn)定v為肝細胞再生創(chuàng)造時間部分代償衰竭肝臟的基本功能部分代償衰竭肝臟的基本功能功能： 合成功能（蛋白，凝血因子，膽固醇等） 轉化解毒功能免疫功能低下，導致感染毒性物質自由基、炎性細胞因子引起肝性昏迷，水腫減低內毒素和促炎性細胞因子水平，防止和改減低內毒素和促炎性細胞因子水平，防止和改善多臟器功能衰竭善多臟器功能衰竭肝衰竭時：內毒素血癥、腫瘤壞死

7、因子、白細胞介素等促使肝細胞變性、壞死，全身炎性反應綜合癥（sirs），多器官功能障礙綜合癥（mods）人工肝：有效去除炎性細胞因子，改善肝衰竭，預防多臟器衰竭判斷肝衰竭患者能否自然恢復的診斷方法判斷肝衰竭患者能否自然恢復的診斷方法肝移植是肝衰的有效治療手段（供體問題價格昂貴）肝衰：v病理上分為：可逆性、不可逆性v病程上分為：近期可逆、遠期可逆人工肝治療后，pta升至40%，afp逐步上升，全身情況改善治療有效，不需肝移植v改善肝移植患者術前條件，順利過渡術改善肝移植患者術前條件，順利過渡術中的無肝期以及術后肝臟無功能期中的無肝期以及術后肝臟無功能期v及時給予人工肝輔助治療，顯著提高治及時給予

8、人工肝輔助治療，顯著提高治愈率，縮短住院時間，節(jié)省醫(yī)療費用愈率，縮短住院時間，節(jié)省醫(yī)療費用血漿置換血漿置換血漿吸附血漿吸附 血液濾過血液濾過血液透析血液透析生物裝置生物裝置暫時替代暫時替代肝臟功能肝臟功能 血血 液液 濾濾 過過 血血 液液 灌灌 流流 血血 漿漿 置置 換換 血血 液液 透透 析析 清清 除除 方方 法法血液凈化清除物質分子量范圍血液凈化清除物質分子量范圍不同血液凈化手段清除物質各有側重不同血液凈化手段清除物質各有側重膜孔徑膜孔徑0.040.05 , mw1 500d膜孔徑膜孔徑0.10 , mw5 000d膜孔徑膜孔徑0.200.60 , mw3 000 000d血液血液透

9、析液透析液彌散彌散smw-smmw-spb-s血液透析hemodialysis(hd)原理：原理：利用某些中、小分子物質可以通過半透膜的特性，借助膜兩側的濃度梯度及膜兩側的壓力梯度將血液中的毒素和小分子物質清除至體外。血液濾過hemofiltration(hf)血液血液濾過液濾過液對流對流smw-smmw-spb-s原理原理: :將血液送入血液灌流器，與活性炭或樹脂等充分接觸，利用吸附劑特殊的空隙結構將血液中的毒性物質吸附并清除。吸附物質：吸附物質：v吸附清除中分子量有毒物質-膽酸、膽紅素、細胞因子、硫醇、酚類、藥物或毒物灌灌流流器器補液補液29bloodor plasmasmw-smmw-s

10、pb-sysorbent活性炭灌流活性炭無條件吸附中分子物質吸附神經毒素 - 肝性腦病30bloodor plasmasmw-smmw-spb-ssorbent離子樹脂灌流離子樹脂具有特異性吸附作用吸附膽紅素 - 高膽紅素血癥ha型血液灌流器型血液灌流器血漿灌流治療血漿置換（血漿置換（plasma exchange pe）v原理：原理：將患者的血液引出體外，經過膜式血漿分離方法將血漿分離出來棄去，然后補充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，清除患者體內的各種代謝毒素和致病因子。bloodplasmaconvectionsmw-smmw-spb-s大分子物質大分子物質蛋白結合毒素蛋白結合毒素

11、脂溶性脂溶性分布容積小分布容積小水溶性物質清除率低水溶性物質清除率低分布容積廣分布容積廣根據(jù)對流原理濾出血細胞以外血漿區(qū)物質根據(jù)對流原理濾出血細胞以外血漿區(qū)物質血漿置換 plasma exchange0 0500500100010001500150020002000250025003000300035003500400040001 12 23 34 45 56 67 78 89 91010置換血漿總量置換血漿總量血漿置換量效時間函數(shù)y = v x20406080120 140 160 180 200100實際置換血漿量實際置換血漿量y = v + vax (0 a 1)20003000ml最佳

12、pe治療置換量 （性價比最佳）分子吸附再循環(huán)裝置（分子吸附再循環(huán)裝置（marsmars）v19971997年，德國羅斯托克大學的兩位科學家年，德國羅斯托克大學的兩位科學家-jan stange-jan stange 和和steffen steffen mitzermitzer根據(jù)蛋白質分子配位原理，研制出了一種新型的人工肝根據(jù)蛋白質分子配位原理，研制出了一種新型的人工肝marsmars，該系統(tǒng)一經推出立即引起關注。該系統(tǒng)一經推出立即引起關注。v治療原理治療原理應用現(xiàn)有的透析技術，模擬肝臟解毒過程，通過mars膜（模擬肝細胞膜）和白蛋白透析（模擬肝臟解毒過程）選擇性地有效清除體內代謝毒素的過程。

13、 v特點特點 有效清除蛋白結合毒素和水溶性毒素糾正水、電解質、酸堿失衡mars 人工肝臟支持治療人工肝臟支持治療diaflux dialyzer血液循環(huán)血液循環(huán)透析液循環(huán)透析液循環(huán)白蛋白循環(huán)白蛋白循環(huán)marsflux透析器透析器diamars ac250 吸附器吸附器 （活性（活性碳型）碳型）diamars ie250 吸附器吸附器 （離（離子交換型）子交換型）常見并發(fā)癥1、繼發(fā)感染、繼發(fā)感染血管插管感染： 局部皮膚感染、蜂窩組織炎、敗血癥血源性感染： 丙肝、瘧疾、艾滋病2、出血、出血插管時出血：誤傷動脈拔管時出血消化道出血顱內出血3、凝血、凝血灌流器凝血：跨膜壓（）上升留置管凝血：血流不暢深

14、靜脈血栓形成：4、過敏、過敏血漿過敏：皮膚瘙癢、皮疹 過敏性休克、喉頭水腫肝素過敏：畏寒、發(fā)熱、氣管痙攣代血漿及白蛋白等藥物過敏魚精蛋白過敏5、低血壓、低血壓突發(fā)性低血壓：治療初期漸發(fā)性低血壓常見原因有效血容量減少：血液流速過快出血：內出血、外出血過敏心源性休克血液灌流綜合癥6、電解質紊亂、電解質紊亂低鈣血癥：常見低鉀血癥高鉀血癥：破膜、溶血7、溶血、溶血透析液配方不當：滲透壓過低膜損傷：濾膜、血泵、管道異型輸血：血紅蛋白尿、血壓下降8、空氣栓塞、空氣栓塞臨床表現(xiàn)： 少量空氣緩慢進入血液時可溶解入血或由肺呼出，不產生任何癥狀。 一次進入5毫升以上的空氣：頭昏、心率加快；刺激性咳嗽、呼吸困難；恐

15、懼感，心前區(qū)不適；嚴重時可出現(xiàn)抽搐、意識不清，甚至心跳驟停。原因：管道接頭不緊，管帽密封不嚴；血路管道或膜破裂；空氣捕捉器失靈；治療操作失誤并發(fā)癥的處理1.繼發(fā)感染繼發(fā)感染v針對治療后發(fā)生的感染，除及時送各種標本培養(yǎng)，以明確病原菌外。處理原則包括：v(1)留置插管處皮膚換藥，局部嚴重感染者需拔管后對側重置插管。v(2)合理應用抗菌藥物，以控制感染。v(3)適當?shù)倪x用一些免疫增強劑。2.出血出血 (1)誤損傷血管：可拔出針頭或留置管，局部壓迫。 (2)肝素用量過多：減少肝素用量或無肝素法治療，必要時，選用魚精蛋白中和肝素。 (3)血小板下降：常發(fā)生于血液灌流時，改用血漿灌流，少量多次輸入血小板和

16、新鮮血漿。 (4)凝血功能障礙：根據(jù)出血量及部位，可停止人工肝治療，并全身應用止血劑、輸新鮮血。3.凝血凝血（1）灌流器凝血：等滲鹽水沖洗，加大肝素用量或更換灌流器等。（2）留置管凝血：肝素濃度不夠或用量不足。故在留置管封管時，肝素用量要適當大些。（3）深靜脈血栓形成：及時行下肢深靜脈超檢查，確定有無血栓形成。如形成血栓，應立即拔除導管，抬高患肢，并予相應處理。4.過敏過敏v(1)發(fā)生率較高，出現(xiàn)癥狀后可減慢人工肝治療，應用息斯敏、葡萄糖酸鈣等治療。 v(2)如癥狀嚴重，可停止輸注過敏血漿或藥物，中止人工肝治療。加用地塞米松治療，并迅速開放靜脈通路輸注大量液體，恢復血容量，同時予以吸氧、吸痰。

17、若呼吸道阻塞，應立即靜注腎上腺素，必要時做氣管切開或插管治療。 5.低血壓低血壓v針對原因而采取不同的治療方法：v嚴重貧血患者應在術前補充新鮮血液。v血容量不足者，治療初時，靜脈快速推入50%葡萄糖40毫升，或快速靜滴100200毫升液體，同時減慢治療速度。v過敏所致者，抗過敏治療。v如上述方法仍無效，可快速滴入升壓藥物，同時中止人工肝治療。 6.電解質紊亂電解質紊亂v密切監(jiān)測電解質變化，及時糾正。7.溶血溶血v立即停止人工肝治療的血泵，夾住血路管道。v根據(jù)溶血的原因予以排除，如系膜破裂，調換新的分離膜，如系異型血漿置換，即需中止異型血漿的再輸入。v有高鉀者需根據(jù)情況予相應處理。8.空氣栓塞空

18、氣栓塞v予吸氧，頭胸放低并左側臥位使空氣停留在右心房，緩慢進入肺內；v癥狀嚴重者需快速補液、輸血，必要時應用脫水劑和腎上腺糖皮質激素，并中止人工肝治療。v同時，應立即排除空氣進入血流的原因。生物型人工肝v是將同種和異種供體的全肝、肝組織片、肝細胞懸是將同種和異種供體的全肝、肝組織片、肝細胞懸液、培養(yǎng)肝細胞、肝細胞微粒及特定的肝細胞酶等液、培養(yǎng)肝細胞、肝細胞微粒及特定的肝細胞酶等與生物合成材料相結合，組裝成某種形式的人工肝與生物合成材料相結合，組裝成某種形式的人工肝裝置。裝置。早期的生物人工肝裝置早期的生物人工肝裝置v1 1、 交叉循環(huán)交叉循環(huán) 是在健康人和狒狒與患者之間進是在健康人和狒狒與患者之間進 行交叉循環(huán)。行交叉循環(huán)。這種方法對供體有極大的危害，而狒狒又可將人猿這種方法對供體有極大的危害，而狒狒又可將人猿病毒傳給受體，同時由于引起血小板減少、凝血酶病毒傳給受體，同時由于引起