脯氨酸催化劑的研究進展

1、 脯氨酸催化劑的研究進展摘要：本文簡單闡述了脯氨酸催化不對稱羥醛縮合反應的基本原理，并總結了基于以脯氨酸為母體的一系列有機小分子催化劑的研究進展及其相關性，對脯氨酸催化劑的進一步開發(fā)進行展望。關鍵詞：脯氨酸、不對稱催化、羥醛縮合設計新型高效手性有機催化劑來傳遞手性進行對映選擇性合成已經(jīng)成為不對稱催化研究中的一個熱點和難點1,2。羥醛縮合因其不對稱是構造碳碳鍵的最基本的反應以及在合成藥物上的廣泛應用在不對稱催化研究中一直很受關注3。自2000年List等人發(fā)現(xiàn)脯氨酸可以催化不對稱羥醛縮合反應以來，脯氨酸催化劑因其轉化率高、對映選擇性強、廉價易得、無污染等特點突破了有機金屬催化劑低溫無氧的限制，成

2、為有機合成中一個新的明星小分子，對它及它的衍生物催化性質的研究得到了極大的關注4。1 脯氨酸催化功能的發(fā)現(xiàn)早在20世紀70年代, Hajos5和Eder6就發(fā)現(xiàn)脯氨酸能夠催化分子內(nèi)的羥醛縮合反應, 并具有高度的對映異構體選擇性和較高的化學產(chǎn)率。 該反應還被人們用來合成許多有用的化合物7, 特別是用于類固醇和許多天然產(chǎn)物的合成中8。 后來有關這方面的研究鮮有報道直到2000年, List和Barbas等9報道了脯氨酸催化的分子間不對稱羥醛縮合反應（如圖1）, 并進行了深入的研究, 大大拓寬了這一反應的應用前景。圖1 脯氨酸催化的分子間不對稱羥醛縮合反應List課題組用丙酮和對硝基苯甲醛進行羥醛縮

3、合反應時發(fā)現(xiàn)脯氨酸具有很好的不對稱催化活性，并對一系列類似結構的氨基酸進行了測試如下表1。表1 氨基酸催化的丙酮和對硝基苯甲醛的羥醛縮合反應研究結果表明: 五元環(huán)效果最好, 四元環(huán)次之, 六元環(huán)活性很低, 而非環(huán)狀結構的普通氨基酸幾乎沒有催化活性。 把羧基變成酰胺也不發(fā)生反應, 這說明羧基的質子在催化反應中也起了關鍵作用。2 脯氨酸催化原理目前關于脯氨酸催化不對稱羥醛縮合反應原理的有四、五種10。List研究小組提出的假設得到了普遍認可。作者由此對脯氨酸催化反應的機理進行了假設(Scheme 1), 認為脯氨酸類似于醛縮酶的功能, 它不僅提供親核的氨基基團, 而且羧基可作為一種酸/堿助催化劑,

4、 可以促進機理中每一個單獨步驟, 包括: (a)氨基的親核進攻, (b)醇氨中間體的脫水, (c)亞胺的脫質子化作用, (d)碳碳鍵形成, (e, f)亞胺-醛中間物的水解. 近年來陸續(xù)有文獻對此反應機理進行報道11通過計算等多方面研究, 證實了這種獨特新穎的不對稱羥醛縮合反應可能是通過上述烯胺機理進行的. Scheme 1 脯氨酸催化反應的烯胺機理3 脯氨酸催化劑的橫向發(fā)展在脯氨酸成功催化不對稱羥醛縮合反應之后，List課題組又相繼報道了脯氨酸催化的邁克爾加成反應12（如圖2）和曼尼希反應13（如圖3），同樣取得很好的催化效果。圖2 脯氨酸催化的邁克爾加成反應 圖3脯氨酸催化的曼尼希反應 由

5、于脯氨酸催化反應取得了令人鼓舞的效果，Northrup和MacMillan又將這一催化劑用來對映選擇的催化分子間交叉醛縮合反應14 , 緊接著List課題組又將脯氨酸的催化領域擴展到三元合成15，效果同樣顯著。4 脯氨酸催化劑的縱向發(fā)展4.1脯氨酸衍生物 在脯氨酸催化不對稱羥醛縮合反應被報道之后，各種對脯氨酸進行修飾得到的小分子催化劑被爭先報道16。其中代表的有三類，一類是對脯氨酸的羧基進行酰胺化17，從而達到引入五元環(huán)結構，這類修飾比較傳統(tǒng)也比較方便實用。第二類是對脯氨酸的五元環(huán)進行修飾18，這類修飾屬于正常的修飾，另一類是將脯氨酸的氨基羧基同時進行酰胺化19，在分別引入氨基羧基，這類催化劑

6、實用性不強。4.1.1對脯氨酸的羧基進行酰胺化2003年龔流柱等20 率先報道了由脯氨酸和-氨基醇合成的酰胺（如圖4）可以高效地催化丙酮和芳香醛以及脂肪醛的羥醛縮合反應。對于丙酮和硝基苯甲醛的反應(表2), 在室溫下,丙酮為溶劑, 可得到 89%的產(chǎn)率, ee 值為 69%. 在 25 下, 雖然產(chǎn)率有所下降(66%), 但 ee 值可以提高到93%. 而與脂肪醛反應能達到高于99%的ee值, 這說明該系列催化劑與脯氨酸相比, 具有更高的活性和更好的對映選擇性. 作者還通過理論計算對其過渡態(tài)進行研究, 說明了它所催化的 Aldol 反應具有的高度對映選擇性原因: 該系列催化劑在上述反應過程所形

7、成的過渡態(tài)與脯氨酸催化的過渡態(tài)基本一致, 所不同的是這些催化劑中的氨基和羥基都可與醛形成氫鍵, 理論計算表明羥基形成的氫鍵較短, 起了主要作用。圖4 脯氨酸羧基酰胺化后得到的一系列催化劑以及標準反應下的催化效果。在龔流柱課題組的研究基礎上，Sampak Samanta等人21對脯氨酸酰胺化進一步發(fā)展報道了如圖5的一系列催化劑，在不對稱催化反應中取得了良好效果。圖5 Sampak Samanta課題組合成的脯氨酸酰胺催化劑及其催化效果由于脯氨酸酰胺化后可以改進催化效果，于是又引起了有機催化工作者的極大興趣，相關的報道主要集中于對以脯氨酸為母體的酰胺修飾，其催化原理沒有實質的變化，對酰胺的修飾集中

8、在引入新的羥基、羧基或者引入體積相對較大的官能團22 。 4.1.2對脯氨酸的五元環(huán)結構進行修飾張雅文等23,24在研究 Aldol 反應中發(fā)現(xiàn), 若在四氫吡咯環(huán)的 3-位引入取代基, 對催化性能影響不大, 而 5-位取代會使催化能力大大降低, 乃至喪失。而研究 4-位取代的脯氨酸的催化活性(如圖6), 取得了一些很好的結果. 由于取代基的引入使催化劑的溶解性增強, 催化劑的用量明顯降低(2 mol%)。溫度在25可以得到較高的產(chǎn)率(81.3%)和較好的 ee 值(89.7%)。同時由于溶劑是丙酮, 后處理也更為方便。圖6 4-取代的脯氨酸 4.2手性二胺-質子酸催化劑Yamamoto等25研

9、究了另一種催化羥醛縮合反應的環(huán)境友好的有機小分子催化劑: 手性二胺-質子酸催化劑. 作者對此類催化劑進行了深入研究, 通過對不同類型的二胺進行考察, 認為二級和三級胺是效果最好的(如圖 7). 圖7 不同類型的手性二胺催化劑 LuoSangzhong26,27課題組對這種催化劑進行了更深一步的研究，發(fā)現(xiàn)伯胺和腫胺的手性二胺(如圖8)也可以進行不對稱羥醛縮合反應，而且將質子酸換成體積較大的多酸催化效果更好，隨后又將二級和三級胺同多酸結合形成酸堿雙功能催化劑（如圖9）。圖8 伯胺仲胺催化劑催化反應 圖9 二級和三級胺催化劑催化反應 4.3 水相中的不對稱羥醛縮合反應隨著經(jīng)濟化學綠色化學的需求愈來愈

10、強烈，實現(xiàn)化學反應在水相中進行也成為化學工作者的挑戰(zhàn)之一。Frenchet課題組28將脯氨酸與一種多羥基胺聚合物通過氫鍵作用形成復合催化劑（如圖9）成功地實現(xiàn)了在水相中催化不對稱羥醛縮合反應。圖9 多羥基胺聚合物與脯氨酸結合的催化劑2004年Yamamoto29 課題組報道了一種能催化水溶性醛如三氯乙醛與酮的 Aldol 反應的催化劑吡咯烷-四唑（如圖10）, 得到 85%的產(chǎn)率和84%的ee值。 當催化劑17用量為5 mol%, 并加入100 mol%水時, 反應的產(chǎn)率為85%, ee值為84%,而無水條件下,經(jīng)過60 h, 反應基本不發(fā)生。更為有趣的是作者還發(fā)現(xiàn)當含水量超過 100 mol

11、%時,水含量增加(200mol%或500mol%),產(chǎn)物的ee值也隨之增加(92% ee 或94% ee),而脯氨酸的反應就很慢(46 h 反應產(chǎn)率約為10%)。底物酮還可以進一步擴展。 圖10 吡咯烷-四唑催化水溶性醛與酮的 Aldol 反應 5 總結 List等人使用脯氨酸為催化劑進行分子間的直接羥醛縮合反應并認為反應過程中脯氨酸本身作為雙官能團催化劑，同時起著活化和拉近反應底物中的羰基以及親核部分的作用，使分子間的羥醛縮合反應得以實現(xiàn)。龔流柱等將脯氨酸與一列氨基醇通過酰胺鍵相聯(lián)，得到了各種不同結構的三齒化合物，展現(xiàn)了良好的不對稱選擇性催化性能。Yamamoto等將手性二胺與質子酸相結合實

12、現(xiàn)酸堿雙功能催化，LuoSangzhong課題組又將較大體積的多酸引入催化結構中，指出結構的穩(wěn)定性對催化的選擇性具有很大的影響。迄今涉及的脯氨酸類催化反應中，雖然各種醛是羥醛縮合反應好的受體，但多數(shù)例子中供給體的范圍卻僅局限于丙酮。反應絕大多數(shù)都是在有機溶劑中進行，而且反應需要過量的酮，這些尚有改進之處。6展望在自然界生物體內(nèi)，羥醛化酶或羥醛化酶的抗體可以在水介質中通過烯胺反應機理進行羥醛縮合反應。目前有機小分子催化的不對稱羥醛縮合反應通常在諸如DMSO、DMF、氯仿的有機溶劑中進行，在水相中進行的不對稱aldol反應的報道很少，因此，將脯氨酸進行修飾實現(xiàn)在水相中不對稱催化仍有很大的研究空間。

13、另外，luosanzhong等發(fā)現(xiàn)將多酸引入催化劑中可以穩(wěn)定反應的中間過渡態(tài)從而實現(xiàn)高選擇性催化，筆者推測將分子篩等載體用來固定脯氨酸進行不對稱催化也會取得很好的立體選擇性。參考文獻：1Yonggui Chi, et al.J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,rogan, A.P.,et al., Angew. Chem.Int. Ed. 2006. 45(48): p. 8100-81023Chandler, C., et al. Angew. Chem.Int. Ed. 2009. 48(11): p. 1978-1980.4Bogevig,

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