肖永紅耐藥與抗療

1、細菌耐藥與抗菌藥物應用細菌耐藥與抗菌藥物應用肖永紅肖永紅抗菌藥物臨床應用指導原則抗菌藥物臨床應用指導原則二、病原微生物檢測二、病原微生物檢測 各級醫(yī)院應重視病原微生物檢測工作，切實提高病原學診斷水平，逐步建立正確的病原微生物培養(yǎng)、分離、鑒定技術和規(guī)范的細菌藥物敏感試驗條件與方法，并及時報告細菌藥敏試驗結果，作為臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物的依據。 三級醫(yī)院必須建立符合標準的臨床微生物實驗室，配備相應設備及專業(yè)技術人員，開展病原微生物培養(yǎng)、分離、鑒定及細菌藥敏試驗工作；并建立室內質量控制標準，接受室間質量評價檢查。 二級醫(yī)院應創(chuàng)造和逐步完善條件，在具備相應的專業(yè)技術人員及設備后，也應建立臨床微生物實

2、驗室，正確開展病原微生物的培養(yǎng)、分離、鑒定和規(guī)范的細菌藥物敏感試驗。目前不具備條件的，可成立地區(qū)微生物中心實驗室或依托鄰近醫(yī)院的微生物實驗室開展臨床病原檢測工作。我國細菌耐藥特點我國細菌耐藥特點v 我國臨床分離細菌耐藥嚴重，耐藥率上升快我國臨床分離細菌耐藥嚴重，耐藥率上升快v 細菌對各種抗菌藥物均存在耐藥，對細菌保持高細菌對各種抗菌藥物均存在耐藥，對細菌保持高度抗菌活性藥物極少度抗菌活性藥物極少v 我國細菌耐藥情況高于國外平均水平，部分細菌我國細菌耐藥情況高于國外平均水平，部分細菌耐藥為全球之最耐藥為全球之最 v 不同地區(qū)分離主要菌種耐藥率差別不大，但具體不同地區(qū)分離主要菌種耐藥率差別不大，但

3、具體細菌在不同省市區(qū)差異明顯細菌在不同省市區(qū)差異明顯 v icuicu病房和非病房和非icuicu病房來源的幾種主要耐藥菌分病房來源的幾種主要耐藥菌分離率的差異明顯離率的差異明顯提綱提綱耐藥耐藥:mohnarin2006-2007抗菌藥物的應用與管理抗菌藥物的應用與管理美國美國fdafda近近2424年來批準的新抗菌藥物年來批準的新抗菌藥物合理用藥合理用藥 患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患患者所用藥物適合其臨床需要，所用劑量及療程符合患者個體情況，所耗經費對患者和社會均屬最低者個體情況，所耗經費對患者和社會均屬最低” (who,nairobe 1985).v correct d

4、rugv appropriate patientv correct applicationv less side effectsv best cost/efficacy抗菌藥物抗菌藥物細細 菌菌人人 體體 resistancebactericideinfectionimmunityside effectspharmacokinetics藥師藥師臨床微生物臨床微生物醫(yī)師醫(yī)師抗菌藥物應用新理論、新方法抗菌藥物應用新理論、新方法vpk/pd理論應用理論應用vmpc概念概念v策略性應用抗菌藥物策略性應用抗菌藥物 替換應用替換應用 循環(huán)應用循環(huán)應用 策略性換藥策略性換藥 抗菌藥物抗菌藥物 pk / pd

5、pk / pdv 抗菌藥物抗菌藥物 pk/pd pk/pd 分類分類 濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物 時間依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物 殺菌曲線與抗菌藥物分類殺菌曲線與抗菌藥物分類time（h）logcfulogcfutobramycinciprofloxacinticarcillin濃度依賴性抗菌作用濃度依賴性抗菌作用1.1. 藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加2.2. 臨床用藥目的：取得抗生素臨床用藥目的：取得抗生素 cmaxcmax/mic /mic 1010或或aucauc2424/mic125/mic1253.3.這類藥物包括：氨基苷類、喹諾酮

6、類、這類藥物包括：氨基苷類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。素。濃度依賴性抗生素cmax/mic確切的pae反復給藥適應性耐藥毒性不增加once-daily1.提高療效2.不增加不良反應3.藥物經濟與依從時間依賴性抗菌作用時間依賴性抗菌作用1.1. 抗生素的抗菌作用與藥物濃度關系不密抗生素的抗菌作用與藥物濃度關系不密切，而與抗生素濃度維持在細菌切，而與抗生素濃度維持在細菌micmic之上之上有關。有關。2.2. 臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌micmic之上一定時間，一般為之上一定時間，一般為40%40%給

7、藥間歇給藥間歇以上。以上。3.3. 這類藥物包括：這類藥物包括：- -內酰胺類、紅霉素、內酰胺類、紅霉素、克拉霉素、林可霉素克拉霉素、林可霉素monte carlo 模擬模擬v monte carlo 模擬：根據待求隨機問題的變化規(guī)律,人為地構造出一個合適的概率模型,依照該模型進行大量的統(tǒng)計實驗,使它的某些統(tǒng)計參量正好是待求問題的解。 將臨床常用藥物不同給藥方式與劑量下獲得的藥代動將臨床常用藥物不同給藥方式與劑量下獲得的藥代動力學參數以及特征性分布力學參數以及特征性分布,按現(xiàn)有規(guī)律放大到大量人群按現(xiàn)有規(guī)律放大到大量人群,用用這些虛擬人群參數這些虛擬人群參數,結合大量臨床分離細菌敏感性結果結合大

8、量臨床分離細菌敏感性結果,逐逐一與每株細菌一與每株細菌mic值進行計算值進行計算,最終獲得現(xiàn)有人群給藥方最終獲得現(xiàn)有人群給藥方式對臨床細菌取得有效式對臨床細菌取得有效pk/pd目標值的整體概率目標值的整體概率monte carlo模擬可以進行模擬可以進行:單一藥物給藥方式與劑量評價單一藥物給藥方式與劑量評價;多種藥物優(yōu)劣比較多種藥物優(yōu)劣比較;預測臨床療效預測臨床療效;藥物經濟學研究藥物經濟學研究; ceftriaxone: 1g qd ivgatifloxacin: 400mg qd ivlevofloxacin: 500mg qd ivlevofloxacin: 750mg qd iv幾種藥

9、物對肺炎鏈球菌monte carlo模擬結果比較1. 亞胺培南24小時持續(xù)靜脈滴注(2g/d)與間斷靜脈推注(1g, q8h),對hap患者monte carlo模擬所得ftmic預測值;2. 兩組患者各10例,間斷注射死亡2例,持續(xù)滴注死亡1例,分別為肺炎克雷伯菌,銅綠假單胞菌感染.3. 兩種給藥方式值得進行大規(guī)模臨床研究.aac 2007,9:3304-3310plateaudrug con.colonies recoveredmicmpc抗生素干預抗生素干預v 抗生素干預：抗生素干預：針對細菌耐藥，以治療耐藥菌感染、控制耐針對細菌耐藥，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇應

10、用抗生素的臨床用藥方案。藥菌流行為目的，策略性選擇應用抗生素的臨床用藥方案。v 抗生素干預策略：抗生素干預策略： 抗生素限制使用抗生素限制使用 抗生素輪換抗生素輪換 抗生素策略性替換抗生素策略性替換 指南指南 規(guī)范處方規(guī)范處方多項研究的結果多項研究的結果年份年份作者作者被替換藥物被替換藥物被替換的頭孢被替換的頭孢菌素的比例菌素的比例換用的藥物換用的藥物esblesbl陽性陽性率降低幅度率降低幅度19931993meyermeyer頭孢他啶頭孢他啶73%73%亞胺培南亞胺培南177%177%19961996ricerice頭孢他啶頭孢他啶50%50%pip/pip/taztaz30%10%30%

11、10%1 19 99 96 6penapena三代頭孢三代頭孢83%83%pip/pip/taztaz亞胺培南亞胺培南40%040%019981998rahalrahal所有頭孢菌素所有頭孢菌素80%80%亞胺培南亞胺培南20%14%20%14%19991999landmanlandman頭孢噻肟頭孢噻肟頭孢他啶頭孢他啶89%89%66%66%amp/amp/sulsul、pip/pip/taztaz34%12%34%12%20002000pattersonpatterson頭孢他啶頭孢他啶醫(yī)院醫(yī)院a a：71%71%醫(yī)院醫(yī)院b b：27%27%pip/pip/taztaza:22%5%a:2

12、2%5%b:10%5%b:10%5%l19931993年年5 5月起出現(xiàn)明顯增高的月起出現(xiàn)明顯增高的esblsesbls病菌分離率病菌分離率l病人集中于重癥監(jiān)護病房病人集中于重癥監(jiān)護病房l9292名患者受感染，其中有名患者受感染，其中有4040人罹患菌血癥人罹患菌血癥(43%)(43%)l限制使用頭孢他啶和其它第三代頭孢菌素限制使用頭孢他啶和其它第三代頭孢菌素l開始時使用亞胺培南干預，后換用哌拉西林開始時使用亞胺培南干預，后換用哌拉西林/ /他唑他唑巴坦干預巴坦干預 bellvitge醫(yī)院的耐藥菌干預醫(yī)院的耐藥菌干預pena, et al. antimocrob agents chemothe

13、r 1998; 42:53-8西班牙巴塞羅那西班牙巴塞羅那bellvitgebellvitge醫(yī)院醫(yī)院19931993年產年產esblesbl肺炎克雷伯菌院內感染爆發(fā)感染流行情況肺炎克雷伯菌院內感染爆發(fā)感染流行情況patient no綜合干預策略綜合干預策略的成效的成效esbls日益嚴日益嚴重重減少減少三代頭三代頭孢菌素孢菌素使用增使用增加亞胺加亞胺培南的培南的使用使用pip/taz加入加入干預，干預，與亞胺與亞胺培南同培南同時使用時使用開始增加開始增加pip/taz用量，同用量，同時減少亞胺培南和三代頭孢使用后，時減少亞胺培南和三代頭孢使用后，esbls發(fā)生率才開始明顯下降發(fā)生率才開始明顯下

14、降每千病人發(fā)病率每千病人發(fā)病率頭孢菌素千人頭孢菌素千人dddddd1993-20001993-2000年產年產esblesbl肺炎克雷伯菌院內感染爆發(fā)感肺炎克雷伯菌院內感染爆發(fā)感染流行、頭孢菌素控制使用情況染流行、頭孢菌素控制使用情況克隆克隆a克隆克隆b多克隆多克隆沙門菌、志賀菌對不同藥物的耐藥率沙門菌、志賀菌對不同藥物的耐藥率(r(r) )喹諾酮類藥物藥代動力學參數喹諾酮類藥物藥代動力學參數 藥物藥物單次口服單次口服劑量劑量cmax(mg/l)t1/2(h)auc(mgh/l)絕對生物利絕對生物利用度用度(%)尿回收率尿回收率(%)諾氟沙星諾氟沙星400mg1.583.35.744032依諾

15、沙星依諾沙星400mg3.705.933.88064氧氟沙星氧氟沙星400mg5.855.035.09080環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星500mg2.564.012.07040洛美沙星洛美沙星400mg3.477.7731.29065氟羅沙星氟羅沙星400mg4.581273.39875蘆氟沙星蘆氟沙星400mg3.6236.019.98044司帕沙星司帕沙星400mg1.1823.740.16030左氧氟沙星左氧氟沙星200mg2.696.2419.310080加替沙星加替沙星400mg4.17.833.59682莫西沙星莫西沙星400mg3.112369125吉米沙星吉米沙星320mg1.486.65

16、9.309035特殊使用抗菌藥物特殊使用抗菌藥物v 經抗感染或有關專家會診同意，由具有高級專業(yè)技術職務經抗感染或有關專家會診同意，由具有高級專業(yè)技術職務任職資格的醫(yī)師開具處方。任職資格的醫(yī)師開具處方。 第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利；第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利； 碳青霉烯類抗菌藥物：亞安培南碳青霉烯類抗菌藥物：亞安培南/ /西司他丁、美洛培南、西司他丁、美洛培南、帕尼培南帕尼培南/ /倍他米隆、比阿培南、朵利培南；倍他米隆、比阿培南、朵利培南； 甘酰胺類抗菌藥物：替加環(huán)素；甘酰胺類抗菌藥物：替加環(huán)素； 糖肽類與噁唑酮類抗菌藥物：萬古霉素、去甲基萬古糖肽類與噁唑酮

17、類抗菌藥物：萬古霉素、去甲基萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷；霉素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷； 抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素霉素b b含脂制劑。含脂制劑。特殊使用：不良反應明顯，不宜隨意使特殊使用：不良反應明顯，不宜隨意使用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產用或臨床需要倍加保護以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方

18、面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于一方面的臨床資料尚較少，或并不優(yōu)于現(xiàn)用藥物者；藥品價格昂貴。現(xiàn)用藥物者；藥品價格昂貴?？咕幬锱R床應用指導原則，衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應用指導原則，衛(wèi)生部 20042004抗菌藥物臨床應用預警機制抗菌藥物臨床應用預警機制v對細菌耐藥率超過對細菌耐藥率超過30%30%的抗菌藥物，應將預警信的抗菌藥物，應將預警信息及時通報有關醫(yī)療機構和醫(yī)務人員息及時通報有關醫(yī)療機構和醫(yī)務人員. .v對細菌耐藥率超過對細菌耐藥率超過40%40%的抗菌藥物，應該慎重經的抗菌藥物，應該慎重經驗用藥驗用藥. .v對細菌耐藥率超過對細菌耐藥率超過50%50%的抗菌藥物，應該參照藥的抗菌藥物，應該參照藥敏試驗結果用藥。敏試驗結果用藥。v對細菌耐藥率超過對細菌耐藥率超過75%75%的抗菌藥物，應該暫停該的抗菌藥物，應該暫停該類抗菌藥物的臨床應用，根據細菌耐藥監(jiān)測結果類抗菌藥物的臨床應用，根據細菌耐藥監(jiān)測結果再決定是否恢復臨床應用。再決定是否恢