凍干機(jī)生產(chǎn)使用培訓(xùn)1

1、凍凍 干干 理理 論論 知知 識識 生產(chǎn)部生產(chǎn)部凍干理論知識 冷凍干燥概念冷凍干燥概念 凍結(jié)真空干燥（以下簡稱凍干）是一個穩(wěn)定化的物質(zhì)干燥過程，是將含水的物質(zhì)，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)直接升華變成氣態(tài)排出，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。 溶液狀態(tài)的產(chǎn)品經(jīng)冷凍處理后，先經(jīng)過升華和解吸作用，使產(chǎn)品中的溶劑減少到一定程度，從而阻止微生物的生成或溶質(zhì)與溶劑間的化學(xué)反應(yīng)，使產(chǎn)品得以長時間保存并保持原有的性質(zhì)。真空冷凍干燥法是液態(tài)固態(tài)氣態(tài)的過程，在凍干過程中，溶質(zhì)顆粒之間的“液態(tài)橋”已被凍成“固態(tài)橋”，兩顆粒間的相對位置已經(jīng)被固定下來，并且兩顆粒之間不存在氣液界面的表面張力，隨著溶劑的不斷升華，

2、“固橋”不斷減少，但兩顆粒之間的相對位置已不再發(fā)生變化，直至“固態(tài)橋”完全消失。 凍干理論知識 冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)和通常的干燥方法如曬干、烘干、煮干、噴霧干燥相比，和通常的干燥方法如曬干、烘干、煮干、噴霧干燥相比，有以下優(yōu)點(diǎn)：有以下優(yōu)點(diǎn)： 它是在低溫下干燥，不使蛋白質(zhì)產(chǎn)生變性，使微生物之類失去生物活力。 由于是低溫干燥，使物質(zhì)中的揮發(fā)性成分和受熱變性的營養(yǎng)成分和芳香成分損失很小。 在低溫干燥過程中，微生物的生長和酶的作用幾乎無法進(jìn)行，能最好的保持物質(zhì)原來的性狀。 干燥后體積、形狀基本不變，復(fù)水性好。 因一般系真空下干燥，氧氣極少，使易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。 能除區(qū)物質(zhì)中95-99.5

3、%的水分，制品的保存期長。凍干理論知識 冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用醫(yī)療行業(yè)醫(yī)療行業(yè)如：生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中藥西制、抗菌素、獸藥、保健品等；微生物和藻類方面微生物和藻類方面如：各種細(xì)菌、酵母、酵素、原生動物、微細(xì)藻類的長期保存等；制作用于光學(xué)顯微鏡、電子掃描和透射顯微鏡的小組織片。食品的干燥食品的干燥如：咖啡、茶葉、水果、蔬菜、方便食品；高級營養(yǎng)品及中草藥方面；如：蜂王漿、蜂蜜、花粉、中草藥制劑等；超細(xì)微粉的制備超細(xì)微粉的制備如：已有用冷凍干燥法制取al2o3,zro2;tio2,ba2cu3o7-8,ba2 ti9o10,等超微細(xì)粉的報導(dǎo)。其它領(lǐng)域的應(yīng)用其它領(lǐng)域的應(yīng)

4、用如：化工、以及在宇航、軍隊、登山、航海、探險、潮濕的木制文物、淹壞的書籍稿件等用凍干法干燥，能最大限度地保持原狀。 凍干理論知識 水和溶液的性質(zhì)水和溶液的性質(zhì) 物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)。物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)，如圖所示，水（h2o）的狀態(tài)平衡圖。圖中oa、ob、oc三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸氣、冰和水蒸氣兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系，分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分成、三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)、和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程，曲線ob的頂端有一點(diǎn)k，其溫度為374，稱為臨界點(diǎn)。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度

5、374時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點(diǎn)o,為固、液、汽三相共存的狀態(tài)，稱為三相點(diǎn)，其溫度為0.01，壓力為610pa。在三相點(diǎn)以下，不存在液相。若將冰面的壓力保持低于610pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成氣相，這一過程稱為升華。 水的三相點(diǎn)的溫度是水的三相點(diǎn)的溫度是0.01，壓強(qiáng)是壓強(qiáng)是546.84pa 凍干理論知識 溶液的冷凍干燥過程溶液的冷凍干燥過程凍干溶液一般都是配置成含固體物質(zhì)4%-15%的稀溶液。溶液里水的組成： 1、大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。 2、少部分是吸附于固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團(tuán)上的結(jié)合水。 3、固定于

6、生物體和細(xì)胞中的水，大部分也是可以凍結(jié)和升華的自由水。也含有一些不能凍結(jié)、很難去除的結(jié)合水。凍干的目的就是在低溫、真空環(huán)境中除去物質(zhì)中的自由水和一部分吸附于固體晶格間隙中的吸附水。凍干過程分為以下幾個步一、預(yù)凍結(jié) 預(yù)凍是將溶液中的自由水固化，賦予干后產(chǎn)品與干燥前有相同的形態(tài)，防止抽空干燥時起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動等不可逆變化發(fā)生。 溶液在凍結(jié)過程中，需過冷到冰點(diǎn)以下，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才開始以純冰的形式結(jié)晶，同時放出結(jié)晶熱，使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長，溶液濃度增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時，溶液就全部凍結(jié)。 凍干理論知識 溶液的冷凍干燥過程溶液的冷凍干燥過程

7、冷卻速度愈快，過冷溫度越低，所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來不及生長就被凍結(jié)，形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒也細(xì)。 冷卻速度慢，形成的晶粒數(shù)量越少，晶粒也粗大。 凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度，這個溫度應(yīng)設(shè)在制品的共溶點(diǎn)以下10至20左右，如不經(jīng)過預(yù)凍直接抽真空，當(dāng)壓力降到一定程度時，液體就會被抽去。 這種情況也叫蒸發(fā)，這種蒸汽叫做不飽和蒸汽，如果制品凍結(jié)不實(shí)而真空，液體中的氣體迅速逸出瓶外，引起藥物損失或制品表面凹凸不平。由此可見，共溶點(diǎn)的溫度是保證產(chǎn)品正常干燥的最安全的溫度，只能比它低，不能高于共溶點(diǎn)溫度。二、升華干燥（一次干燥）二、升華干燥（一次干燥） 將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于一密閉的真空容器中加

8、熱，其冰晶就會升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。 干燥是從表面開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留的空隙變成而后升華水蒸氣的逸出通道。 凍干理論知識 溶液的冷凍干燥過程溶液的冷凍干燥過程 產(chǎn)品升華時受以下幾個溫度限制； 產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度 產(chǎn)品干燥部分的溫度要低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）。 最高擱板溫度。凍干所需的熱量由以下幾種途徑得到，固體的傳導(dǎo)，輻射，氣體的對流。三、解析干燥（二次干燥）三、解析干燥（二次干燥） 第一階段干燥是將水以冰晶的形式除去，因此其溫度和壓力都必須控制在產(chǎn)品共溶點(diǎn)以下，才不使冰晶溶化。 對于吸附水，由于其吸附能量高，如果不提供足夠

9、的能量，水就不可能從吸附中解析出來，為了使解析出來的水蒸氣有足夠的推動力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，所以箱體內(nèi)要保持高真空。 第二階段干燥后，產(chǎn)品殘余水分的含量一般可以控制在0.4%-4%之間。 凍干理論知識 凍干過程的幾個關(guān)鍵概念凍干過程的幾個關(guān)鍵概念共晶溫度共晶溫度 幾種物質(zhì)組成的混合溶液，在凍結(jié)過程中，開始時某些組分結(jié)晶析出，使剩下的溶液濃度發(fā)生變化，當(dāng)達(dá)到某一溫度或溫度區(qū)域時，其液態(tài)和所形成的固態(tài)中的組分完全相同，這時的溶液稱為共晶溶液，這時的溫度或溫度區(qū)間稱為該溶液的共晶點(diǎn)或共晶區(qū)，也稱為完全固化溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的最高溫度，共晶溫度為凍干過

10、程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20。共溶溫度共溶溫度 固態(tài)混合溶液在升溫融化過程中，當(dāng)達(dá)到某一溫度時，固體中開始出現(xiàn)液態(tài)此溫度稱為溶液的共溶點(diǎn)，或稱為開始溶化溫度，它是產(chǎn)品升溫過程中從固態(tài)開始出現(xiàn)液態(tài)的最低溫度，在一次干燥中物料凍結(jié)層溫度一定要低于共溶點(diǎn)。 共晶點(diǎn)的測定有電阻測定法、熱差分析測定、低溫顯微鏡直接觀察、數(shù)字公式計算測定，溶液凍結(jié)過程中，由于離子的飄逸率隨溫度的下降而逐步降低，電阻增大，只要有液體存在，電流就可流動，一旦全部凍結(jié)，帶電離子不能移動，電阻會忽然增大，根據(jù)這個原理，測出溶液的共晶點(diǎn)。 凍干理論知識 凍干過程的幾個關(guān)鍵概念凍干過程的幾個關(guān)鍵概

11、念塌陷溫度塌陷溫度 凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)，當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低，當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度： 當(dāng)溫度降低時，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)-晶態(tài)和非晶態(tài)，在非晶態(tài)固體材料中，原子、離子或分子的排列是無規(guī)則的，因?yàn)槿藗円蚜?xí)慣將融化物質(zhì)在冷卻過程中不發(fā)生結(jié)晶的無機(jī)物稱為玻璃，所以后來逐漸的將其他非晶態(tài)均稱為玻璃態(tài)。由于在藥品凍

12、干中要求更加嚴(yán)格，希望藥品在凍干過程處于玻璃化溫度以下，但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指完全的玻璃化，因?yàn)橥耆牟ＡЩ侵刚麄€樣品都形成了玻璃態(tài)，實(shí)現(xiàn)完全玻璃化要求極高的地降溫速率，幾乎是不可能的。凍干過程呢個的玻璃化溫度指最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因?yàn)樵趦鼋Y(jié)過程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當(dāng)達(dá)到一定濃度時，剩余的水分不再結(jié)晶，此時的溶液達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，對應(yīng)得溫度稱為最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。凍干理論知識 凍干的三個關(guān)鍵要素凍干的三個關(guān)鍵要素 一、處方一、處方 確定處方是最關(guān)鍵的步驟。 溶液的組成關(guān)系到冷凍、升華等步驟地實(shí)施。 處方包括： 活性成分：賦形劑；工藝用水。

13、二、重要的熱力學(xué)性能：（凍干工藝曲線）二、重要的熱力學(xué)性能：（凍干工藝曲線） 過冷的程度；結(jié)晶的程度；崩解溫度或共晶溫度；亞穩(wěn)狀態(tài)間隙物質(zhì)的相變化；溶液的結(jié)晶熱；間隙物質(zhì)的熔化溫度。三、好的凍干機(jī)三、好的凍干機(jī) 滿足gmp要求；性能卓越；能量隨意調(diào)節(jié)；重演性強(qiáng)。 凍干理論知識 凍干曲線的測定凍干曲線的測定 凍干曲線是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間而變化的曲線凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、設(shè)備條件等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)；a、預(yù)凍速率 預(yù)凍速率的快慢，對產(chǎn)品中晶粒的大小、活菌的存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙，不易損傷活菌

14、，但升華速率快。速凍晶粒小，產(chǎn)品外觀細(xì)膩升華速率慢。b、預(yù)凍溫度 制品溫度應(yīng)低于其共溶點(diǎn)5-10c、預(yù)凍時間 預(yù)凍所需時間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品各部分完全凍牢。 在制品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1-2h，才能進(jìn)行升華。d、冷凝器降溫時間和溫度 冷凝器溫度的高低，應(yīng)根據(jù)制品升華的溫度而定。升華溫度低，相應(yīng)要求冷凝器的 溫度也低，升華的最佳速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。凍干理論知識 凍干曲線的測定凍干曲線的測定過低的壓力不僅不能加快升華，相反還會向產(chǎn)品的供熱性能差，降低升華速率。 e、升華速率和干燥時間升華速率主要由擱板的供熱能力和冷凝器

15、的捕水能力而定。只要干燥箱內(nèi)的壓力維持在允許的最高壓力下，升溫速率就可提高。一次干燥時，可粗略的以每小時干燥制品厚度1mm計?？梢愿鶕?jù)下列現(xiàn)象來判斷：1、干燥層和凍結(jié)層的交界面達(dá)到瓶底并消失。2、產(chǎn)品溫度上升到接近導(dǎo)熱油的溫度。3、干燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。4、關(guān)閉中隔閥，箱內(nèi)壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。上述現(xiàn)象發(fā)生后，再延長0.5-1h，一次干燥結(jié)束。二次干燥時，產(chǎn)品的溫度可提高到允許的最高溫度以下，使結(jié)合水和吸附于干燥層 中的水獲得足夠的能量，從分子吸附中解析出來，二次干燥的時間為一次干燥時間的0.35-0.5倍。 凍干理論知識 幾種凍結(jié)升華方法幾種凍結(jié)升

16、華方法制品凍結(jié)方法低溫凍結(jié) 低溫凍結(jié)（10-15/分）對于保證質(zhì)量有利，形成的微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。 低溫慢凍（1/分）形成粗結(jié)晶，對提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。 對于合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴(yán)格的，此兩種方法均可。 凍結(jié)升華的幾種方法 一次升華法：一般適用制品的共溶點(diǎn)要在-10至-20左右，以及結(jié)構(gòu)單一，粘度、濃度均不高，裝置在10mm厚度或15mm厚度，只要將制品的溫度降低到其共溶點(diǎn)以下-10至-21即可加熱升華，在加熱升華過程中需控制好升溫的速度，可保證制品干燥成功。

17、反復(fù)預(yù)凍升華法：某些共溶點(diǎn)較低的制品，即便很低的溫度下也不能達(dá)到完全凍結(jié)。外觀看好象已經(jīng)凍結(jié)完全，但在升華過程中，往往凍快軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成粘稠狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥的進(jìn)行，如蜂蜜、王漿等其物質(zhì)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜又粘稠的制品往往不易凍結(jié)，在升華中出現(xiàn)上述情況?？刹捎梅磸?fù)預(yù)凍方法來解決。應(yīng)用此種方法，可提高凍干效率，也改善了制品的質(zhì)量，縮短凍干周期。 分格凍結(jié)升華法：在凍干中如用大盤子裝制品，而且厚度較厚或濃度過高等，在升華時，底面的水蒸氣無法利用逸出，使全部凍塊變形而脫開盤底，可將裝制品的盤子進(jìn)行分格，同時提高熱傳導(dǎo)效率。凍干機(jī)的組成凍干機(jī)的組成真空冷凍干燥機(jī)真空冷凍干燥機(jī) 冷凍系統(tǒng) 真空系統(tǒng) 循環(huán)系統(tǒng) 液壓系統(tǒng) cip、sip系統(tǒng) 氣動系統(tǒng) 電器控制系統(tǒng) 箱體系統(tǒng)制冷系統(tǒng)的組成制冷系統(tǒng)的組成 重要性：稱為凍干機(jī)的心臟 理論組成：制冷壓縮機(jī)，冷凝器，蒸發(fā)器，熱力膨脹閥。 作用：為干燥箱前期預(yù)凍提供冷量，為后期冷阱盤管捕集升華水汽提供冷量。 實(shí)際組成：壓縮機(jī)，制冷劑，油分離器，干燥過濾器，中間制冷器，視液鏡，電磁閥，手閥（頂蓋閥），膨脹閥，蒸發(fā)器（板式交換器，后箱冷凝盤管），汽液分離器，回氣過濾器，壓力表，壓力控制繼電器，cpce（能量調(diào)節(jié)器），安