變更研究的總體思路ppt課件

1、變更研究的總體思路變更研究的總體思路 講習(xí)組成員：李志萬(wàn)、王亞敏講習(xí)組成員：李志萬(wàn)、王亞敏藥品審評(píng)中心藥品審評(píng)中心 2007.42007.41;.主要內(nèi)容主要內(nèi)容 一、前言一、前言 二、變更研究的基本原則二、變更研究的基本原則 三、變更研究的總體思路三、變更研究的總體思路 四、對(duì)幾個(gè)問(wèn)題的思考四、對(duì)幾個(gè)問(wèn)題的思考 五、小結(jié)五、小結(jié)1 2;.一、前一、前 言言2 3;. 變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。 “Change is the only c

2、onstant” “變化是唯一的永恒變化是唯一的永恒” 3 4;. 變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作。 Change may generate “risk” 變化可能產(chǎn)生變化可能產(chǎn)生“風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)”4 5;. 按變更發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)分類(lèi)按變更發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)分類(lèi) 按變更的項(xiàng)目分類(lèi)按變更的項(xiàng)目分類(lèi) 按變更的程度分類(lèi)按變更的程度分類(lèi) 5變更的分類(lèi)變更的分類(lèi)6;. 本期講習(xí)班討論的主要內(nèi)容本期講習(xí)班討論的主要內(nèi)容 針對(duì)化學(xué)藥品上市后的變更針對(duì)化學(xué)藥品上市后的變更 分析常見(jiàn)的五種變更項(xiàng)目分析常見(jiàn)的五種變更項(xiàng)目 依據(jù)變更程度討論研究思路依據(jù)變更程度討論研

3、究思路6 7;. 需要指出：需要指出： 變更研究變更研究補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)：管理問(wèn)題；應(yīng)根據(jù)補(bǔ)充申請(qǐng)：管理問(wèn)題；應(yīng)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法中的有關(guān)要求進(jìn)行。中的有關(guān)要求進(jìn)行。 變更研究：技術(shù)問(wèn)題；討論各種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)變更研究：技術(shù)問(wèn)題；討論各種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，以及如何進(jìn)行相關(guān)的研究驗(yàn)證。生的影響，以及如何進(jìn)行相關(guān)的研究驗(yàn)證。 7 8;. 二、變更研究的基本原則二、變更研究的基本原則8 9;. 變更涉及上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面的變化。變更涉及上市化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面的變化。 變更可能影

4、響到藥品的質(zhì)量控制以及安全性和有效性。變更可能影響到藥品的質(zhì)量控制以及安全性和有效性。 充分評(píng)估、驗(yàn)證變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生的影響。充分評(píng)估、驗(yàn)證變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生的影響。910;.變更研究的核心因素變更研究的核心因素變更項(xiàng)目：具體的變更項(xiàng)目和內(nèi)容；直觀(guān)、客觀(guān)。變更項(xiàng)目：具體的變更項(xiàng)目和內(nèi)容；直觀(guān)、客觀(guān)。變更程度：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響；需要分析驗(yàn)證。變更程度：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的影響；需要分析驗(yàn)證。 10 11;. 變更項(xiàng)目變更項(xiàng)目原料藥生產(chǎn)工藝變更原料藥生產(chǎn)工藝變更藥品處方和制備工藝變更藥品處方和制備工藝變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更規(guī)格

5、變更規(guī)格變更有效期和貯藏條件變更有效期和貯藏條件變更藥品的包裝材料和容器變更藥品的包裝材料和容器變更11 12;. 變更程度變更程度如何評(píng)估變更程度？如何評(píng)估變更程度？如何進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證？如何進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證？經(jīng)驗(yàn)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)理論分析理論分析 限定前提條件限定前提條件程度分類(lèi)程度分類(lèi)研究驗(yàn)證研究驗(yàn)證 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) （I、II、III類(lèi)）類(lèi)）12 13;.13 對(duì)分類(lèi)的基本考慮：對(duì)分類(lèi)的基本考慮：根據(jù)現(xiàn)行根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法等對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定。等對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定。借鑒借鑒FDA、EMEA、TGA 的分類(lèi)方式和技術(shù)要求。的分類(lèi)方式和技術(shù)要求?？偨Y(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)

6、。總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)。結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀。結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀。變更所帶來(lái)的變更所帶來(lái)的“風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)”標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。14;. 國(guó)外指導(dǎo)原則的調(diào)研：國(guó)外指導(dǎo)原則的調(diào)研：v 歐盟歐盟EMEA：Type I Variation、Type II Variation及及Urgent Safety Restriction。Type I Variation：Type IA只需通知管理當(dāng)局后即可實(shí)施；而只需通知管理當(dāng)局后即可實(shí)施；而Type IB變變更通知管理當(dāng)局后等待一定時(shí)間，沒(méi)有反對(duì)意見(jiàn)，才可實(shí)施。更通知管理當(dāng)局后等待一定時(shí)間，沒(méi)有反對(duì)意見(jiàn)，才可實(shí)施。Type II Variat

7、ion ：Type I Variation以外的，但不需要重新申請(qǐng)注冊(cè)以外的，但不需要重新申請(qǐng)注冊(cè)（new application procedure）的變更，經(jīng)管理當(dāng)局評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)后才能）的變更，經(jīng)管理當(dāng)局評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)后才能實(shí)施。實(shí)施。14 15;.v 美國(guó)美國(guó)FDA：A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。A Major Change的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等可能會(huì)有顯著影響，的變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等可能會(huì)有顯著影響，需要經(jīng)需要經(jīng)FDA審批。審批。A Moderate Change：a Supplement- Changes B

8、eing Effected in 30 Days，指申請(qǐng)人通知，指申請(qǐng)人通知FDA后如后者在后如后者在30天內(nèi)未有異議，申請(qǐng)人則可執(zhí)行；天內(nèi)未有異議，申請(qǐng)人則可執(zhí)行；a Supplement- Changes Being Effected，自受理日起可以執(zhí)行。，自受理日起可以執(zhí)行。A Minor Change只需要在年度報(bào)告（只需要在年度報(bào)告（annual report）中詳細(xì)闡述這種變）中詳細(xì)闡述這種變更即可。更即可。15 16;.v 澳大利亞澳大利亞TGA：管理模式與：管理模式與EMEA基本一致。基本一致。Prior Approval Requied，即需要審評(píng)批準(zhǔn)（，即需要審評(píng)批準(zhǔn)（A類(lèi)

9、）。類(lèi)）。Self-assessable，自我評(píng)估類(lèi)、不需要先行審批的，采用備案機(jī)制。，自我評(píng)估類(lèi)、不需要先行審批的，采用備案機(jī)制。16 17;. FDA、EMEA、TGA的共性：的共性：通過(guò)不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類(lèi)變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類(lèi)。通過(guò)不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類(lèi)變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類(lèi)。對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料

10、證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生影響。變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生影響。17 18;. I I類(lèi)變更：微小變更，風(fēng)險(xiǎn)小。類(lèi)變更：微小變更，風(fēng)險(xiǎn)小。 在設(shè)定前提條件下的變化，在設(shè)定前提條件下的變化， 對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響。對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響。 Eg：在不降低試劑、起始原料質(zhì)量的前提下，變更合成工藝試劑、起：在不降低試劑、起始原料質(zhì)量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來(lái)源始原料的來(lái)源 。18 19;. IIII類(lèi)變更：中度變更，有一定的風(fēng)險(xiǎn)。類(lèi)變更：中度變更，有一定的風(fēng)險(xiǎn)。 在限度條件下，對(duì)于可能的風(fēng)險(xiǎn)有足夠認(rèn)識(shí)，且通過(guò)一定的（藥學(xué)）研究在限度條件下，對(duì)于可能的風(fēng)險(xiǎn)有足夠認(rèn)識(shí)，且通過(guò)一定的（藥學(xué)

11、）研究工作可以排除風(fēng)險(xiǎn)。工作可以排除風(fēng)險(xiǎn)。 Eg: Eg: 在藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有根本性改變的前提下，變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，可在藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有根本性改變的前提下，變更藥品生產(chǎn)設(shè)備，可能會(huì)對(duì)變更前后藥物溶出能會(huì)對(duì)變更前后藥物溶出/ /釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)產(chǎn)生影響。性質(zhì)和指標(biāo)產(chǎn)生影響。 19 20;. IIIIII類(lèi)變更：較大變更，風(fēng)險(xiǎn)大。類(lèi)變更：較大變更，風(fēng)險(xiǎn)大。 對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不清或難以預(yù)知，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不清或難以預(yù)知，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。變更對(duì)產(chǎn)

12、品的品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 EgEg：變更原料藥的合成路線(xiàn)，由路線(xiàn)：變更原料藥的合成路線(xiàn)，由路線(xiàn)A A變更為路線(xiàn)變更為路線(xiàn)B B。20 21;.21 22;. 研究需要遵循的原則之一：研究需要遵循的原則之一： 變更可能只涉及生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的某一項(xiàng)變更，但是變更可能只涉及生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的某一項(xiàng)變更，但是一項(xiàng)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。需要全面、一項(xiàng)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。需要全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。22 23;.評(píng)估變更對(duì)藥品的影響：通過(guò)一定的

13、研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)評(píng)估變更對(duì)藥品的影響：通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生量、安全性、有效性的影響，包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、或物學(xué)、生物等效性、或/ /及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性：全面分析、評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、評(píng)估變更前后產(chǎn)品的等同或等效性：全面分析、評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效，安全性及有效性方面的影響。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效，或變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)

14、面影響。或變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。23 24;. 研究需要遵循的原則之二：研究需要遵循的原則之二： 產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。一項(xiàng)變更可能伴隨或引發(fā)其他的產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。一項(xiàng)變更可能伴隨或引發(fā)其他的關(guān)聯(lián)變更。關(guān)聯(lián)變更。分別按照各變更項(xiàng)目研究的基本思路進(jìn)行。分別按照各變更項(xiàng)目研究的基本思路進(jìn)行。針對(duì)每一種變更項(xiàng)目，均需評(píng)估對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響的程度。針對(duì)每一種變更項(xiàng)目，均需評(píng)估對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響的程度。研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類(lèi)別進(jìn)行。研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類(lèi)別進(jìn)行。24 25;. 研究需要遵循的原則之三：研究

15、需要遵循的原則之三： 已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。用中試以上規(guī)模樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較試驗(yàn)）一般采用變更變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較試驗(yàn)）一般采用變更前前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后13批樣品進(jìn)行。批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用13批樣品進(jìn)行，并與變更前批樣品進(jìn)行，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。25 26;. 三、變更研究的總體

16、思路三、變更研究的總體思路26 27;.27 明確變更目的明確變更目的 評(píng)估變更程度評(píng)估變更程度 關(guān)注關(guān)聯(lián)變更關(guān)注關(guān)聯(lián)變更 驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響28;. 明確變更目的明確變更目的變更的原因變更的原因擬變更的項(xiàng)目及內(nèi)容擬變更的項(xiàng)目及內(nèi)容變更的合理性、可行性變更的合理性、可行性28 29;.29 評(píng)估變更程度評(píng)估變更程度變更的項(xiàng)目和內(nèi)容變更的項(xiàng)目和內(nèi)容“風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)分析”變更可能對(duì)藥品品質(zhì)產(chǎn)生的影響變更可能對(duì)藥品品質(zhì)產(chǎn)生的影響依據(jù)限定條件評(píng)估變更程度依據(jù)限定條件評(píng)估變更程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案和試驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案和試驗(yàn)30;. 關(guān)注關(guān)聯(lián)變更關(guān)注關(guān)聯(lián)

17、變更產(chǎn)品某一項(xiàng)變更所引發(fā)的其它變更。產(chǎn)品某一項(xiàng)變更所引發(fā)的其它變更。對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行分析和評(píng)估。對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行分析和評(píng)估。尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最大風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最大化化”。30 31;. 驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響驗(yàn)證變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響分析變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響分析變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響依據(jù)變更內(nèi)容和程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案依據(jù)變更內(nèi)容和程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案發(fā)生關(guān)聯(lián)變更時(shí)，需要注意驗(yàn)證研究的全面性發(fā)生關(guān)聯(lián)變更時(shí)，需要注意驗(yàn)證研究的全面性31 32;.驗(yàn)證并評(píng)

18、估變更前后產(chǎn)品產(chǎn)品質(zhì)量等同、臨床治療等效驗(yàn)證并評(píng)估變更前后產(chǎn)品產(chǎn)品質(zhì)量等同、臨床治療等效如變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性有明顯影響，需要進(jìn)行系統(tǒng)研究，如變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性有明顯影響，需要進(jìn)行系統(tǒng)研究，證明所實(shí)施的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響證明所實(shí)施的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響32 33;.v 產(chǎn)品實(shí)例：某藥物片劑產(chǎn)品實(shí)例：某藥物片劑變更目的：變更目的：主藥對(duì)水分比較敏感，解決生產(chǎn)及貯存過(guò)程中主藥降解問(wèn)主藥對(duì)水分比較敏感，解決生產(chǎn)及貯存過(guò)程中主藥降解問(wèn)題題 。變更項(xiàng)目：生產(chǎn)工藝。變更項(xiàng)目：生產(chǎn)工藝。 原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設(shè)備進(jìn)行，現(xiàn)均原工藝物料混合、制

19、粒、干燥、整粒分別采用四種設(shè)備進(jìn)行，現(xiàn)均在在Forberg一步混合干燥器中進(jìn)行，大幅縮短干燥時(shí)間，減少主藥的降一步混合干燥器中進(jìn)行，大幅縮短干燥時(shí)間，減少主藥的降解。解。33 34;.關(guān)聯(lián)變更：關(guān)聯(lián)變更： （1 1）變更藥品處方，改變?cè)幏街休o料的用量。變更藥品處方，改變?cè)幏街休o料的用量。 （2）變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法，修訂有關(guān)物質(zhì)）變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法，修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度，增訂水分檢查等。檢查限度，增訂水分檢查等。34 35;.變更程度變更程度 （1）工藝變化：）工藝變化： 生產(chǎn)設(shè)備改變和生產(chǎn)過(guò)程（如混合時(shí)間、干燥時(shí)間）的生產(chǎn)設(shè)備改變和生產(chǎn)過(guò)

20、程（如混合時(shí)間、干燥時(shí)間）的變化屬于變化屬于II類(lèi)變更；干燥方式等的改變屬于類(lèi)變更；干燥方式等的改變屬于III類(lèi)變更。類(lèi)變更。 （2）處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計(jì)算在）處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計(jì)算在4以下，屬于以下，屬于II類(lèi)類(lèi)變更的范疇。變更的范疇。 （3）標(biāo)準(zhǔn)變化：修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度、增訂水分檢查等屬于）標(biāo)準(zhǔn)變化：修訂有關(guān)物質(zhì)檢查限度、增訂水分檢查等屬于II類(lèi)變更；類(lèi)變更；修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法等屬于修訂有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定方法等屬于III類(lèi)變更。類(lèi)變更。35 36;.驗(yàn)證研究驗(yàn)證研究 （1）對(duì)變更后生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和評(píng)估，結(jié)果顯示變更后工藝穩(wěn)定，片劑質(zhì)）對(duì)

21、變更后生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和評(píng)估，結(jié)果顯示變更后工藝穩(wěn)定，片劑質(zhì)量符合要求。量符合要求。 （2）有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定方法的驗(yàn)證，結(jié)果顯示修訂后的方法更為合理。）有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定方法的驗(yàn)證，結(jié)果顯示修訂后的方法更為合理。 （3）變更前后產(chǎn)品溶出曲線(xiàn)比較，結(jié)果顯示溶出行為基本一致。）變更前后產(chǎn)品溶出曲線(xiàn)比較，結(jié)果顯示溶出行為基本一致。 （4）新工藝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，結(jié)果顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性未發(fā)生改變。）新工藝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，結(jié)果顯示產(chǎn)品穩(wěn)定性未發(fā)生改變。 36 37;. 結(jié)合其它驗(yàn)證研究工作分析：結(jié)合其它驗(yàn)證研究工作分析： 工藝變更有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。工藝變更有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。 標(biāo)準(zhǔn)變更可以更好地控制產(chǎn)品

22、質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)變更可以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。 變更前后產(chǎn)品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒(méi)有明顯改變。變更前后產(chǎn)品體外溶出行為基本一致；穩(wěn)定性等沒(méi)有明顯改變。 變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。37 38;. 四、對(duì)幾個(gè)問(wèn)題的思考四、對(duì)幾個(gè)問(wèn)題的思考38 39;. 第一，對(duì)變更研究主體問(wèn)題的思考第一，對(duì)變更研究主體問(wèn)題的思考 生產(chǎn)企業(yè)最為全面和準(zhǔn)確地了解產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等生產(chǎn)企業(yè)最為全面和準(zhǔn)確地了解產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等 生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因，變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響 變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè)

23、變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè)39 40;. 對(duì)每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證。對(duì)每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證。 研究是對(duì)公眾、企業(yè)、產(chǎn)品負(fù)責(zé)的體現(xiàn)。研究是對(duì)公眾、企業(yè)、產(chǎn)品負(fù)責(zé)的體現(xiàn)。 反思已經(jīng)出現(xiàn)的問(wèn)題，如何避免潛在問(wèn)題的發(fā)生？反思已經(jīng)出現(xiàn)的問(wèn)題，如何避免潛在問(wèn)題的發(fā)生？40 41;. 第二，第二， 對(duì)變更研究分類(lèi)問(wèn)題的思考對(duì)變更研究分類(lèi)問(wèn)題的思考 變更分類(lèi)只是提供一種研究思路和參考標(biāo)準(zhǔn)，就具體品種、具體變更變更分類(lèi)只是提供一種研究思路和參考標(biāo)準(zhǔn)，就具體品種、具體變更內(nèi)容而言，應(yīng)注意具體問(wèn)題具體分析。內(nèi)容而言，應(yīng)注意具體問(wèn)題具體分析。應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知基礎(chǔ)，認(rèn)真分析

24、變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知基礎(chǔ)，認(rèn)真分析變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。的影響。注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否等同，臨床治療是否等效。床治療是否等效。41 42;.Eg：某軟膠囊增加規(guī)格：某軟膠囊增加規(guī)格II類(lèi)變更？類(lèi)變更？BE研究顯示，兩規(guī)格不等效！研究顯示，兩規(guī)格不等效！42原規(guī)格原規(guī)格 2g新規(guī)格新規(guī)格1g主成分主成分2mg1mg無(wú)水乙醇無(wú)水乙醇1.42g1.42g二丁基羥基甲苯二丁基羥基甲苯 0.016g0.016g中鏈甘油三酯中鏈甘油三酯140.56g140.56g43;

25、. 第三，對(duì)變更研究第三，對(duì)變更研究“風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)”問(wèn)題的思考問(wèn)題的思考 變更所帶來(lái)的變更所帶來(lái)的“風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)”大小與所掌握的信息呈正比。大小與所掌握的信息呈正比。 就具體品種的變更研究而言，注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)就具體品種的變更研究而言，注冊(cè)階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。43 44;.評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)“風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)”的相關(guān)信息和來(lái)源的相關(guān)信息和來(lái)源Dissolution, Assay/Potency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.EnvironmentTempHumidityRaw MaterialsAPIPSShapeSurface AreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmellose CellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesium StearatePSMoistureMorphologySurface AreaCompressionMaterial Addition MethodDrop HeightDust CollectionPre- and Compr