PHB在醫(yī)學中應用探究

1、phb在醫(yī)學中應用探究1phb藥物緩釋載體材料的研究1. 1phb藥物緩釋微球的研究phb用作藥物緩釋載體材料的最早文獻是荷蘭器官中 心1985年中請的phb中空纖維用于藥物控釋專利3j。此外, sandow等人4用溶劑揮發(fā)法制備出phb緩釋微球控釋多膚 類藥物布舍瑞林（buserelinacetate）,并于1985年相繼在 多國申請了專利。在此之后，phb微球或微膠囊制備的工藝 研究得到重視。koosha等,利用zeta 電勢、靜態(tài)二級 離 子質(zhì)譜（statieseeondaryionmassspeetrometry）等方法 研究了用溶劑揮發(fā)法制備的phb微球表面性質(zhì)，并探討了微 球吸附的

2、表面活性劑的清除方法。發(fā)現(xiàn)用一般透析和超過濾 方法難以清除微球吸附的對人體有害物質(zhì)（例如一些表面活 性劑），可以用凝膠滲透色譜法（gpc）進行有效地去除。embleton等6j首次利用乳液溶劑揮發(fā)法制備了 phb和聚輕基丁酸一輕基戊酸共聚物（phbv）微膠囊，并研究了材料分子 量、化學組成對所制備微膠囊的結構形態(tài)影響：發(fā)現(xiàn)用低分 子量phb（分子量:43000）僅能制備表面褶皺的密實型膠囊; 而用高分子量phb（分子量:540000）可以制得表面光滑且具 有微孔結構的膠囊。當phbv用作膠囊材料時，phbv中輕基戊酸組成(ih)的含量愈高，得到膠囊的表面愈光滑、孔隙度 愈?。欢头肿恿康膒hb

3、v僅可以制備出表面凹凸不平的無規(guī) 則膠囊。利用乳液溶劑揮發(fā)法,embleton等:還制備了以phb一聚(* 己內(nèi)醋)(pcl), phbvpcl共混物為囊材的微膠囊,發(fā)現(xiàn)這些共混物微膠囊的表面形態(tài)與上述以phb或phbv為 單一囊材的微膠囊表面形態(tài)有很大差異，且hv、pcl含量對所制得微膠囊的表面形態(tài)也有很大的影響。例如，在pcl含量為0緯50%區(qū)間內(nèi),微膠囊孔隙度隨pcl含量的增加而增加；當pcl含量達50%時，所得微膠囊為高孔隙度的骨架結構微膠囊的(skeletalstructure)；當 pcl 的含量超過 70%時,孔隙開始消失;pcl含量80%時，所得微膠囊為表面光滑的密實型結構。很

4、顯然,微膠囊孔隙度的差異,直接影響著微膠囊對藥物釋放的速度。saito等閉通過靜脈注射，用“c同位素標記法對直接從微生物細胞中獲取的phb微粒在動物大鼠體內(nèi)的分布進行了測定，并對phb的生物相容性進行了研究。發(fā)現(xiàn)phb微粒在不同器官中的富集水平因微粒粒度不同而不同。例如粒徑0.5 一 0.8件的微粒主要富集于肝臟；而 粒徑1 一 12協(xié)的微粒主要為肺部所捕集。這些phb微粒具 有優(yōu)良的生物相容性，在體內(nèi)不會引起周圍組織的炎癥發(fā) 生。這些研究預示了 phb微球在靶向給藥方面的應用價值。doi等9 一川進行了將phb微球(小20150的作為抗癌藥物 lastet緩釋載體的應用研究，發(fā)現(xiàn)lastet

5、從phb微球中的 釋放相當緩慢，當載藥濃度在5% 10%范圍時，藥物連續(xù)釋放 時間達100d以上，且微球粒徑愈大，藥物釋放速度愈慢。 這可能是由于phb微球的高結晶度所致。如在微球中添加諸 如硬脂酸甘油三脂、硬脂酸甘油單醋類物質(zhì)作為增塑劑，則 可以很大程度地加快lastet的釋放，并且通過調(diào)節(jié)這些增 塑劑的用量，可以將lastet的完全釋放控制在10d以內(nèi)。 體內(nèi)降解試驗中，通過掃描電鏡(sem)對微球表面形態(tài)觀察 發(fā)現(xiàn)：一些酶可以加快phb的降解，促進藥物的釋放。有人 報道t用phb微球緩釋抗癌藥物5 一 fluoro 一 2 deoxyuridine的前體藥物研究。不同分子量phb微球?qū)Σ?/p>

6、同物理性質(zhì)的前體藥物控釋 試驗結果表明：低分子量p唾ib微球具有更快的藥物釋放速 度；而高分子量phb微球釋藥速度雖較慢，卻具有更好的治 療效果。在與非控釋型藥物的對比試驗中，一次性注射此高 分子量phb抗癌緩釋微球比連續(xù)注射sd非控釋型藥物的療 效還好。動物試驗表明：此phb控釋微球安全無毒、生物相 容性好。含蔥醒結構的抗癌藥物aclarubicin在phb微球中 的控釋研究也有報道。在微球中添加肉豆落異丙酷、脂肪酸 乙醋、脂肪酸丁酷類物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。這些 有機酸酷在微球中的含量以及藥物在這些酷中的溶解性是 影響藥物釋放的重要因素。通過x衍射測試發(fā)現(xiàn)，加入這 些有機酸醋對微球的

7、晶體結構沒有任何影響，因此認為這類 藥物從phb微球的釋放屬于滲透控制型將phb. phbv微球 作為避孕藥物孕街酮的控釋載體研究發(fā)現(xiàn)15),制備phb微 球的不同溶劑和載藥量的不同都會影響微球的結構形態(tài)：用 二氯甲烷作溶劑制得的微球比用氯仿作溶劑所制得微球的 表面更光滑；當載藥量超過5%時，可以觀察到藥物在微球表 面形成結晶。當phbv中hv組分含量為9%時，所得微球孔隙度最低, 孕幽酮釋放速度最慢。除此之外，微球的制備溫度也會影響 到微球結構。氣相色譜分析還發(fā)現(xiàn)微球中有殘留溶劑存在。 phb微球用作麻醉劑丁卡因(tetracaine)的緩釋劑時，其局 部麻醉的維持藥效時間達30d以上。對不

8、同分子量phb微球 的載藥試驗表明：隨phb分子量的增加，所得微球的載藥濃 度下降，藥物的釋放速度增大。但崩釋現(xiàn)象(bursteffect) 是有待解決的問題:在最初的崩釋中，有40%- 60%的藥物在 短時內(nèi)釋放。也有將載有藥物磺胺甲唾二哇(sulfameth忱 ole)的phb. phbv材料通過研磨的方法制得控釋毫微球(nan 叩articles) 117,如果將聚乳酸浸涂在此微球表面，可以 減小藥物的初始崩釋程度并減慢藥物釋放速度。一些生物活 性物質(zhì)(例如維生素e)通過這些降解高分子微球緩釋，可以 減少活性物質(zhì)對皮膚的刺激作用。這些結果可望在醫(yī)藥、化 妝品方面得到應用(日。有人研制一些

9、具有特殊構造的phb 微球19)。例如雙層結構的phb微球，即微球的表層和內(nèi)層 具有不同的孔隙度結構，通過調(diào)節(jié)這些內(nèi)外層孔隙度，可以 在較大范圍內(nèi)改變微球的控釋速度，這些特殊的性能使微粒 具有更廣泛的應用前途。除phb微球用作藥物緩釋載體外， phb藥物緩釋骨架片劑、緩釋薄膜以及緩釋中空纖維也有研 究。1. 2phb緩釋骨架片劑研究gould等zo對有關多種藥物在phbv骨架片劑 (matrix)中的控釋進行了研究。結果表明：藥物裝載濃度、 骨架孔隙度，特別是致孔劑(微晶纖維、乳糖等)的加入是影 響藥物釋放的主要因素。用不同分子量phb制備的控釋骨架 片劑緩釋藥物cehprolol 一 hci

10、和甲氧胺福林(mklodrine) 的研究也有報道2。th肚hnigg等卿，利用控制phb水解 度的方法，在90 - 100°c,甲、乙酸等酸性介質(zhì)中，將高分 子量phb降解成分子量為3又1護5又105道爾頓的低分子 量phb,用這種低分子量phb制備出了甲氧胺福林的緩釋片 劑研究表明：當分子量在3又103 - 1又1護范圍時，phb 對甲氧胺福林的緩釋效果最佳。korsatko 一 wabness等, &bull；曾報道：用phb粉末、藥物甲氧胺福林以及崩解劑 primojel壓制成口服緩釋片劑，可以達到增長療效的目的。 試驗表明：用phb和聚乳酸混合材料壓制出的口服片劑比

11、用 單一phe壓制出的口服片劑具有更好的緩釋效果。也有用phb 控釋片緩釋四環(huán)素應用于口腔疾病治療的報道25):例如將 載有四環(huán)素的phb控釋片粘固在牙齒表面，對治療各種牙周 疾病具有好的療效，其藥物有效期可以維持在10d以上。1. 3phb緩釋薄膜和中空纖維研究phb薄膜用作藥物緩釋載體的報道主要有:kelly等 26)用phbv薄膜為載體用于藥物紅霉素(erythromycin)的 控釋。結果表明如果在制備薄膜時加入糊精、明膠等作為致 孔劑，可以在較大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。有人將強的 松(prednisolone)、甲氧胺福林藥芯表面浸涂上一層phb和 半纖維素混合薄膜以達到緩釋目的，

12、并發(fā)現(xiàn)半纖維素含量、 薄膜厚度是控制藥物釋放速度的主要因素。用以上這種浸涂 方法制備的phb控釋薄膜系統(tǒng)也在農(nóng)業(yè)上得到了應用。例如 在化肥顆粒表面浸涂一層phb和聚乙烯醇(pva)的混合薄膜, 可達到緩慢釋放肥效，提髙化肥利用率的功效28)。除此之 外，phb中空纖維用于藥物緩釋載體以及一些用phb制備的 其它埋植型藥物控釋系統(tǒng)也有研究。如將兩端封口的phb中 空纖維(外徑簇1.3mm,長10 20mm)用于皮下埋植型控藥 系統(tǒng)，能將一些生物活性物質(zhì)(如多膚類)定位，并達到保持 其生物活性和緩釋的功效閉。由phb制備的其它埋植型控藥 系統(tǒng)也用于多膚類藥物布舍瑞林的控釋(29. 30。 gang

13、rade31)報道了用phbv制備的埋植型控釋藥丸或微球 應用于避孕藥孕幽酮的緩釋，可望達到長期避孕的效果，還 可以消除二次手術的痛苦。2phb用作其它生物醫(yī)學材料除藥物控釋載體外，phb作為其它生物醫(yī)學材料的應 用與開發(fā)研究也有所進展。自phb手術針和縫合線報道以來, 醫(yī)用phb薄膜的研究得到廣泛重視，已制備出諸如“透水不 透氣”之類特殊性質(zhì)的特殊薄膜材料，從而賦于phb薄膜在 生物醫(yī)學中的特殊功能。此外，醫(yī)用phb無紡布、phb人造 骨骼和假肢等醫(yī)學制品的研制也有報道。kamata等32, ” 曾報道了 phb多孔膜的制備方法；將phb和聚甲基丙烯酸甲 酷(pmma)溶解在氯仿中，再浸涂在

14、玻璃板上形成薄膜，爾后 用二甲基甲駄胺(dmf)作溶劑浸泡除去pmma,得到的多孔膜 具有優(yōu)良的血液相容性。也可以將phb的氯仿溶液直接浸涂 在玻璃板上得到水分子可透性的多孔膜。dobrovolskaya等 陽)的研究表明：使用不同溶劑制備出的phb薄膜會有不同 的微孔結構，例如用氯仿作溶劑可以得到孔徑大而結晶度高 的多孔膜，用二氯甲烷作溶劑則得到孔徑小、結晶度低的多 孔膜 dof等as)也通過溶液浸涂的方法制備出透水性的phb 多孔膜，其生物相容性良好，可用于醫(yī)療制品的制造。 rheimer36)報道了由聚氨酷一 phb復合材料制備的多孔膜 作為人工心包材料，可以減少感染的發(fā)生。用phb -

15、聚苯乙 烯復合材料制備孔徑均勻的多孔膜也有研究川。clarotti 等嘟)還報道了用全氟烷煙和氫等的等離子體對phb薄膜進 行改性，可以改進其表面性能而不影響氣體透過性。webb等 39）用phb制備出了燒傷衣（wounddressing）,此燒傷衣具 有水分子可透過而氧分子不透的特性。他們將phb溶解在氯仿中，制備成10%的溶液或凝膠, 然后直接覆涂在皮膚上，形成約10件厚的薄膜，此膜對傷 口有好的粘附性，也容易剝離。除此之外，用phbv制備的 燒傷衣比用phb制備的燒傷衣具有更好的柔順性。icl公司 曾將phb纖維制備成無紡布，并在外科手術以及埋植型醫(yī)療 器件方面得到了應用，此無紡布有好的

16、生物相容性，不會引 起不良反應，能完全被人體吸收。icl公司還曾推出了無味、 無菌的phb外科手套涂粉。在外科手術中，這種涂粉與硬脂 酸鈣、乳酸鈣等一起作為外科縫線手涂覆物，且在干燥或潮 濕條件下均有很好的效果，此粉末可以用加熱（高于ij10c） 或丫一射線來消毒11）。有人將phb與其它材料（如輕基磷 灰石等）復合，制造出人工骨骼或其它假肢等醫(yī)學制品。據(jù) 報道：這種材料的粗糙表面可以促進人體組織生長，當新的 組織長出后，phb會逐漸降解消失，其孔隙可供滲透和交換 之用，分解出的產(chǎn)物可被人體吸收，不會引起不良反應。這 些特點決定了這些材料的良好應用前景。phb也用于其它醫(yī) 學制品的改性處理。例

17、如將phbv浸涂在由聚乙交醋制成的 縫合線上，可以改進其纏結性能45。willliams等還發(fā)現(xiàn), 由川b、phbv制成的單纖維（monofilament）經(jīng)丫射線預降解, 可以克服該纖維在生理條件下降解速度極緩慢的缺點。3結束語綜上所述，phb作為新型的生物可降解材料，在生物 醫(yī)學領域中的應用性研究開發(fā)才剛起步不久。作為新的生物 醫(yī)學材料，phb除具有安全無毒、可完全生物降解、生物相 容性好、有良好的理化性能等特點外，與目前開發(fā)和使用較 廣泛的生物可降解材料，如乳酸、乙交醋聚合物、蛋白質(zhì)等 相比，phb還具有價廉、易純化和材料中無殘留催化劑等優(yōu) 點，相信phb在生物醫(yī)學中的應用性研究和產(chǎn)品開發(fā)都具有 廣闊的前景.由于phb的高結晶度