第一章 逆向合成分析

1、1第一章第一章 逆合成分析法逆合成分析法 2上上課課咯咯3有機(jī)合成設(shè)計(jì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)設(shè)計(jì)是有機(jī)合成的關(guān)鍵1、有機(jī)合成：利用化學(xué)反應(yīng)，將簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物制成比較復(fù)雜的有機(jī)物的過(guò)程。對(duì)于同一目標(biāo)化合物目標(biāo)化合物（Target Molecule，TM）可以有多條合成路線(xiàn)，不同路線(xiàn)在合成效率上（反應(yīng)步數(shù)、總產(chǎn)率、反應(yīng)條件、原料來(lái)源、反應(yīng)時(shí)間、中間體和產(chǎn)物純度等）存在明顯的差別，這些路線(xiàn)都是合理的，但不一定是適用的，適用的路線(xiàn)須根據(jù)實(shí)際情況確定。然而，適用的路線(xiàn)必須來(lái)自合理的路線(xiàn)。4合成設(shè)計(jì)的必要性：有機(jī)化學(xué)早期，有機(jī)物的合成，主要依靠經(jīng)驗(yàn)，采用簡(jiǎn)單類(lèi)比方法進(jìn)行，這對(duì)于簡(jiǎn)單有機(jī)物是行之有效的。隨著

2、有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，TM越來(lái)越復(fù)雜，依靠經(jīng)驗(yàn)和簡(jiǎn)單類(lèi)比法，難以達(dá)到目的，這就要求在制備TM前，進(jìn)行合成設(shè)計(jì)。1976年，哈佛大學(xué)的Corey提出合成的概念和原則（合成子synthon；切斷法disconnection）；1978年，劍橋大學(xué)的Warrer發(fā)表“Designing organic synthesis”。后來(lái)，Tunner 等對(duì)合成設(shè)計(jì)從不同角度進(jìn)行了進(jìn)一步闡述，使有機(jī)合成設(shè)計(jì)自成體系，成為有機(jī)化學(xué)中的重要分支。合成設(shè)計(jì)（路線(xiàn)設(shè)計(jì)）5 合成設(shè)計(jì)，又稱(chēng)有機(jī)合成的方法論，即在有機(jī)合成中，對(duì)擬采用的種種方法進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較，從而確定一條最經(jīng)濟(jì)有效的合成路線(xiàn)。對(duì)已知合成方法進(jìn)行歸納、演繹、分

3、析和綜合等邏輯思維形式；在學(xué)術(shù)研究中的創(chuàng)造性思維形式。包括6有機(jī)反應(yīng)是合成的基礎(chǔ)，路線(xiàn)設(shè)計(jì)是合成的關(guān)鍵Eg. 顛茄酮的合成方法一：1901年， R. Willstatter的合成，總步數(shù)21，總收率0.75%（著眼于分子骨架，通過(guò)變換官能團(tuán)達(dá)到目的）方法二：1917年， R . Robinson的方法，路線(xiàn)如下（三步)：CHOCHOCO2CO2O+H2NMe +-2H2ONMeCO2-OCO2-H+,-2CO2NMeO7反應(yīng)混合物在PH57下放置數(shù)日，先生成顛茄酮二羧酸鈣，加熱得TM，收率40%。改進(jìn)： C. Schpof etal 用緩沖法將PH保持為5，產(chǎn)率提升到90%。逆合成法（Retr

4、osynthesis）1、逆合成法：在設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)時(shí)，從產(chǎn)物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目標(biāo)分子 中間體 原料 TM intermediate starting material(SM) 8在設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)時(shí)，為什么要采用逆合成法呢？理由很簡(jiǎn)單，因?yàn)榇藭r(shí)所面對(duì)的僅僅是TM，除了由產(chǎn)物逆推出原料外，沒(méi)有其他辦法采用。2、逆向合成法中常用術(shù)語(yǔ)a.合成子與合成等效劑合成子與合成等效劑合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通過(guò)切斷（ disconnection ）化學(xué)鍵而拆開(kāi)TM分子后，得到的各個(gè)組成結(jié)構(gòu)單元。 C2H5CC6H5OHCH3C2H5 +C6H5+CCH3OHd-合成子a-合成

5、子d:donora:acceptor(還有-合成子，e-合成子)9 合成等效劑合成等效劑（synthetic equivalent，SE）：指能起合成子作用的試劑。eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;C6H5+CCH3OHC6H5CCH3O10一一 切斷與逆合成分析法切斷與逆合成分析法抗癌抗生素抗癌抗生素FR901464(1)的的逆合成分析逆合成分析目標(biāo)分子的前體，亞目標(biāo)分子 Corey的逆合成分析法的逆合成分析法 通過(guò)切斷等操作，從比較復(fù)雜的目標(biāo)分子推導(dǎo)出簡(jiǎn)單易得起始原料的過(guò)程。 逆合成分析通常包含(鍵的)切斷、官能團(tuán)轉(zhuǎn)變、官能團(tuán)添加和(鍵的)重接四種基本操作。

6、11一) 切斷與合成子切斷與合成子碳碳單鍵的形成與切斷(1) 由一個(gè)碳原子提供兩個(gè)電子作為共享電子(2) 每個(gè)碳原子貢獻(xiàn)一個(gè)電子以形成共享的電子對(duì)表示合成反應(yīng) 逆推得到 合成子(synthon) 合成等效體(syntheticequivalent)12常見(jiàn)合成子及相應(yīng)的試劑或合成等效體常見(jiàn)合成子及相應(yīng)的試劑或合成等效體132) 官能團(tuán)轉(zhuǎn)變官能團(tuán)轉(zhuǎn)變 官能團(tuán)轉(zhuǎn)變(FGI，functional group interchange)指在逆合成分析中，通過(guò)取代、加成、消去、氧化、還原等反應(yīng)，把一個(gè)官能團(tuán)轉(zhuǎn)變成另一官能團(tuán)的操作。14153)官能團(tuán)添加官能團(tuán)添加在逆合成分析中，需要添加官能團(tuán)的情況:1)當(dāng)

7、分子或分子中特定的位置不含官能團(tuán)時(shí)；2)當(dāng)反應(yīng)需要進(jìn)行選擇性控制時(shí)。16帶有側(cè)鏈的芳環(huán)化合物的逆合成分析中，需添加(羰基)官能團(tuán)酮的切斷需要預(yù)先添加官能團(tuán)烷氧羰基(一COOR)174) 重接重接 重接(reconnection)指在逆合成分析中，為了達(dá)到成鍵、選擇性控制等目的而在分子內(nèi)進(jìn)行鍵的連接(而非切斷)的操作。對(duì)應(yīng)于合成路線(xiàn)中的碎裂化反應(yīng) 18二、逆合成分析步驟與指南二、逆合成分析步驟與指南 1)逆合成分析步驟逆合成分析步驟 (1)根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)某一化學(xué)鍵進(jìn)行切斷產(chǎn)生合成子； (2)找出對(duì)應(yīng)于合成子的試劑或合成等效體； (3)按照逆合成分析寫(xiě)出合成路線(xiàn)及各步的反應(yīng)條件。1苯基丁醇的

8、逆合成分析PhC鍵的切斷合成路線(xiàn)合成路線(xiàn)19合成路線(xiàn)合成路線(xiàn)CH鍵鍵的切斷的切斷 202) 指導(dǎo)切斷的指南指導(dǎo)切斷的指南w (1)導(dǎo)向最大程度的簡(jiǎn)化；w (2)導(dǎo)向具有合理(常規(guī))反應(yīng)性的合成子，以便找到 相應(yīng)的試劑或合成等效體；w (3)對(duì)應(yīng)于已知的合成反應(yīng)；w (4)充分利用官能團(tuán)的特征，以利用特殊的反應(yīng)；w (5)導(dǎo)向更簡(jiǎn)單、更易得的前體；w (6)合理利用分子的內(nèi)在對(duì)稱(chēng)性或潛在對(duì)稱(chēng)性；w (7)合理利用碳雜原子鍵(CX)易于形成的特點(diǎn)， 對(duì)其進(jìn)行切斷；w (8)通過(guò)共用原子法及在支鏈處切斷，指導(dǎo)多環(huán)分子 的切斷。21官能團(tuán)的特征對(duì)應(yīng)于特定的反應(yīng)官能團(tuán)的特征對(duì)應(yīng)于特定的反應(yīng)合成路線(xiàn)為 2

9、2合成路線(xiàn)：切斷繁瑣導(dǎo)向更簡(jiǎn)單、導(dǎo)向更簡(jiǎn)單、易得的前體易得的前體 23合理利用分子的內(nèi)在對(duì)稱(chēng)性或潛在對(duì)稱(chēng)性可導(dǎo)合理利用分子的內(nèi)在對(duì)稱(chēng)性或潛在對(duì)稱(chēng)性可導(dǎo)向有效的切斷向有效的切斷合成路線(xiàn)合成路線(xiàn)24碳碳雜原子鍵雜原子鍵(CX)的切斷的切斷常見(jiàn)含碳常見(jiàn)含碳雜原子鍵的官能團(tuán)雜原子鍵的官能團(tuán)25內(nèi)酯的切斷內(nèi)酯的切斷 合成路線(xiàn)合成路線(xiàn)26 通過(guò)共用原子法在支鏈處切斷通過(guò)共用原子法在支鏈處切斷27三三.典型化合物的切割典型化合物的切割1、芳香族化合物的切割烷基芳烴烷基芳烴28芳香醛芳香醛29（3 3）取代酚）取代酚30（4）取代芳胺）取代芳胺31（5）芳酮）芳酮32（6 6）多取代芳香化合物）多取代芳香化合

10、物33（6）芳香酸）芳香酸34352、碳雜鍵的切斷、碳雜鍵的切斷（1）一基團(tuán)碳雜鍵）一基團(tuán)碳雜鍵A、酯、酯36B、酰胺、酰胺37C、醚、醚38（2）二基團(tuán)碳雜鍵）二基團(tuán)碳雜鍵A、1，1-二碳雜鍵二碳雜鍵3940B、1，2-二碳雜鍵二碳雜鍵41C、1，3-二碳雜鍵二碳雜鍵42433、C-C鍵的切斷鍵的切斷（1）醇及其衍生物的）醇及其衍生物的1,1-C-C化合物化合物 4445（2）醇及其衍生物的）醇及其衍生物的1,2-C-C化合物化合物 4647（3）羰基化合物的）羰基化合物的1,1-C-C化合物化合物 48（4）羰基化合物的）羰基化合物的1,2-C-C化合物化合物 49（5）羰基化合物的）羰基

11、化合物的1,3-C-C化合物化合物 5051（1）1，2-二官能團(tuán)化合物二官能團(tuán)化合物4、 雙官能團(tuán)分子的切割雙官能團(tuán)分子的切割52535455(2) 1，3-二氧化碳胳二氧化碳胳OHOCH3CH3O+CH3CH3OR1R2OOR1CO+CH2OR2CH2OR2R1COClCH3R2O56-羥基羰基化合物羥基羰基化合物58 ， -不飽和羰基化合物不飽和羰基化合物NO2CHONO2CHOOHCHONO2+CH3CHO3、1，4-二羰基化合物二羰基化合物R2R1OOR2XOCH2-R1O+OCOOEtOOBrOCOOEtOOOOOEtOOHOOEtOO+OOOCH3BrCH2OCH3O+ONHN1

12、) BrCH2COCH32)H3O+OOCH3OH-T.M.62（4）1，5-二羰基化合物二羰基化合物6364655、1，6-二羰基化合物二羰基化合物R1R2OOR1R2OOCOOEtOCNOOTsOOHOCOOEtOCOOEtOCOOEtCOOEtCOOEtO+67二二 極性的顛倒極性的顛倒w1 鍵的極性及其傳遞w C-Xw X: O，N，Br，Cl，I等wC+ - X-wX: Si，Sn，Mg，Li，K等 wC- - X+w誘導(dǎo)效應(yīng) 68 鍵的極化效應(yīng)傳遞鍵的極化效應(yīng)傳遞負(fù)電性用(-)或d(donor)表示；正電性(+)或a(acceptor)表示通過(guò)通過(guò)共共軛體系軛體系通過(guò)飽和通過(guò)飽和烷烴體系烷烴體系692 極性顛倒極性顛倒 極性顛倒:任何改變親核(d)親電(a)反應(yīng)性的過(guò)程 通過(guò)直接或間接方法，潛在官能團(tuán)或合成等效體的方法 7071例子723 極性顛倒的基本原理極性顛倒的基本原理1)改變兩相連原子(AB)的相對(duì)電負(fù)性差異732) 親核中心變成親電中心 只需在原來(lái)的親核中心原子上或其共軛位置上引入吸電子因素，即引入好的離去基團(tuán)(LG)或使之變成不飽和體系.743) 親電中心變成親核中心 需要在原來(lái)的親電中心原子上引入吸電子基團(tuán)(EWG)，然后用堿去質(zhì)子化形成負(fù)離子754) 通過(guò)引入隱蔽的、具有相反反應(yīng)性基團(tuán)實(shí)現(xiàn)通過(guò)引入隱蔽的、具有相反反應(yīng)性基團(tuán)實(shí)