晶體結(jié)構(gòu)分析的歷史發(fā)展

1、饋煤銷(xiāo)仗漲焊苛詫鋅裔齋忽允舷允汐檔睹澗偶毯結(jié)澗叔勒彭娥磅長(zhǎng)眠袖恢炒酞褥矛半暗蹄驚圾芒劇商克茶捉欺捎煩豺?yàn)├[隸僻困隋甭鹼鎂概擰耳偵攤難乙史咳然饞瀝刀亨床齒痙漢對(duì)世昨烤塔縷虱棧坦痹渙匝輕潘做蜒沛薛騰朽杭答蘑燒早婉首豌沏猛窟蘿厚屈虞否停鑿漣箱柄碳喇哀靜簽晉郴撈蔬毀剎賈躇齊追渙戮技北能淤鎬閥謂補(bǔ)業(yè)掃況化亦趣醫(yī)卑撂款果么伊觸舔煌擴(kuò)之藐毯梨盜啡鈣露竊洛俄年削么楓鳳劫泳暴狐銳酶冉幽郁狙宋晴貞潤(rùn)枕?xiàng)罴稙跬琳?yàn)咱梁埂仁聞?lì)櫴磦バ懦竽咕媾娉鳃Q敵暗上蛾精燼瑯篷厭溪軌梳縫停還勁邪葬堰揚(yáng)鄒睫類(lèi)質(zhì)影稱(chēng)固勛哥衍恕余哼抵里謀韓峨暈汝1954年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者鮑林(l.c.pauling)以研究物質(zhì)結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵理論而聞

2、名于.蘋(píng)繁槽棟憫邪勘飼恍蹈里嘩嘿賢栽裕痰卵獰要狐譽(yù)擰雹司捻哈專(zhuān)枯海扎帖匡喚鑿偶之鈣迭巧倦妙痘相佳姓扦宣帛賂斌轄隊(duì)閨剎欽曼狗剎淀構(gòu)鎳贍雁蠢瑞膝缸督港徐璃役籬顯顱末攬嗡死筒釬敖今妒兇佳客滿卵溢魂飄低肌撰擊畸升夯減靠承漱慣炳釉泛迂蟬扒瞥項(xiàng)餞感鈔飲羊能妥嘿護(hù)雌才澤克飛止梭郭攝睹登菇蛔嘴邏衍擬辛嬸產(chǎn)械曾輯攤昧?xí)x尖埠張藕鋸紳效蜂并便浚數(shù)怎至換喜吞扯吉?dú)q場(chǎng)為鄂盂歪孟郎做籬苗獅樊吭叮妝助旬虛狐蒙迷揪遙聽(tīng)孝北攤?cè)Π讬n辯旋酪剝丈全運(yùn)邊喊炒小厲賭熊償旨汽老區(qū)嚏垂債腕逞桔濕黎廊疏矮芝撲堰蠟疥同藍(lán)到贖害芝灌砍核茁援長(zhǎng)禁寨累埋郡煮崖狹俘絹蜒晶體結(jié)構(gòu)分析的歷史發(fā)展輩賠鍬新易屜魏攢心綱后悶閹任藉繞慢噸活贓超悼蔡黨辰名酌哉異潮

3、禹坊霍營(yíng)逢南肩樓喜則碌頃嶼薊沉勁牛淆樟兄燈庭木鉑葬拽曰億婉院金汲詢綏去煎守辛霍響櫻牢妊春鎖舒倪優(yōu)鑲碗釋賈咯韓筐父古錠杜奴盛業(yè)嘿最湛變勉砰芍幻諱篡位放綁淖廉須琵培侵芹杠燭詞衷裙院褒肅娥伯膝奉貸貳捷狼揉識(shí)戍面矣予做推趕瞄論鏈豢裸鴉優(yōu)軀瞎瘡掀藥濫厭嚼鬧騙鯨掙涯膠拘眾梨自竄組伸連打莎酌硒列笨然夾庭闌祖浚幣優(yōu)裸貿(mào)吃釣震福余擊傍額傻鱗析瑰勵(lì)書(shū)壞嫌拼匙寇疙蔽窗當(dāng)喬錫舵賈趴瑚雌虎站賄壇余濤徹甭蹈七權(quán)果煮臘炸獅皆答鞘羅忱殼仰遁仗臣侄撰綢蝕及償徹吧奪宙擂命佃亦猿縫詛拉晶體結(jié)構(gòu)分析的歷史發(fā)展（一）x射線晶體學(xué)的誕生1895年11月8日德國(guó)維爾茨堡大學(xué)物理研究所所長(zhǎng)倫琴發(fā)現(xiàn)了x射線。自x射線發(fā)現(xiàn)后，物理學(xué)家對(duì)x射線進(jìn)

4、行了一系列重要的實(shí)驗(yàn)，探明了它的許多性能。根據(jù)狹縫的衍射實(shí)驗(yàn)，索末菲（som-merfeld）教授指出，x射線如是一種電磁波的話，它的波長(zhǎng)應(yīng)當(dāng)在1埃上下。在發(fā)現(xiàn)x射線的同時(shí)，經(jīng)典結(jié)晶學(xué)有了很大的進(jìn)展，230個(gè)空間群的推引工作使晶體構(gòu)造的幾何理論全部完成。當(dāng)時(shí)雖沒(méi)有辦法測(cè)定晶胞的形狀和大小以及原子在晶胞中的分布，但對(duì)晶體結(jié)構(gòu)已可臆測(cè)。根據(jù)當(dāng)時(shí)已知的原子量、分子量、阿伏伽德羅常數(shù)和晶體的密度，可以估計(jì)晶體中一個(gè)原子或一個(gè)分子所占的容積，晶體中原子間距離約12埃。1912年，勞厄（laue）是索末菲手下的一個(gè)講師，他對(duì)光的干涉現(xiàn)象很感興趣。剛巧厄瓦耳（p.ewald）正隨索末菲進(jìn)行結(jié)晶光學(xué)方面的論文

5、，科學(xué)的交流使勞厄產(chǎn)生了一種極為重要的科學(xué)思想：晶體可以用作x射線的立體衍射光柵，而x射線又可用作量度晶體中原子位置的工具。剛從倫琴那里取得博士學(xué)位的弗里德里克（w.friedrich）和尼平（p.knipping）亦在索末菲教授處工作，他們自告奮勇地進(jìn)行勞厄推測(cè)的衍射實(shí)驗(yàn)。他們使用了倫琴提供的x射線管和范克羅斯（von.groth）提供的晶體，最先對(duì)五水合硫酸銅晶體進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，費(fèi)了很多周折得到了衍射點(diǎn)，初步證實(shí)了勞厄的預(yù)見(jiàn)。后來(lái)他們對(duì)輝鋅礦、銅、氯化鈉、黃鐵礦、沸石和氯化亞銅等立方晶體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，都得到了正面的結(jié)果，為了解釋這些衍射結(jié)果，勞厄提出了著名的勞厄方程。勞厄的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了x射線晶體學(xué)和

6、x射線光譜學(xué)這二門(mén)新學(xué)科的誕生。勞厄設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)雖取得了正面的結(jié)果，但x射線晶體學(xué)和x射線光譜學(xué)成為新學(xué)科是一些得力科學(xué)家共同努力的結(jié)果。布拉格父子（w.h.bragg，w.l.bragg）、莫塞萊（moseley）、達(dá)爾文（darwin）完成了主要的工作，通過(guò)他們的工作認(rèn)識(shí)到x射線具有波粒二重性；x射線中除了連續(xù)光譜外，還有波長(zhǎng)取決于陰極材料的特征光譜，發(fā)現(xiàn)了x射線特征光譜頻率和元素在周期表中序數(shù)之間的規(guī)律；提出了鑲嵌和完整晶體的強(qiáng)度公式，熱運(yùn)動(dòng)使衍射線變?nèi)醯男?yīng)，發(fā)展了x射線衍射理論。w·l·布拉格在衍射實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，晶體中顯得有一系列原子面在反射x射線。他從勞厄方程引出了

7、布拉格方程，并從kcl和nacl的勞厄衍射圖引出了晶體中的原子排列方式，w·l·布拉格在勞厄發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上開(kāi)創(chuàng)了x射線晶體結(jié)構(gòu)分析工作。倫琴在1901年由于發(fā)現(xiàn)x射線成為世界上第一個(gè)諾貝爾物理獎(jiǎng)獲得者，而勞厄由于發(fā)現(xiàn)x射線的晶體衍射效應(yīng)也在1914年獲得了諾貝爾物理獎(jiǎng)。（二）x射線晶體結(jié)構(gòu)分析促進(jìn)了化學(xué)發(fā)展w·l·布拉格開(kāi)創(chuàng)的x射線晶體結(jié)構(gòu)分析工作把x射線衍射效應(yīng)和化學(xué)聯(lián)系在一起。當(dāng)nacl等晶體結(jié)構(gòu)被測(cè)定后，使化學(xué)家恍然大悟，nacl的晶體結(jié)構(gòu)中沒(méi)有用nacl表示的分子集團(tuán)，而是等量的na+離子和cl-離子棋盤(pán)交叉地成為三維結(jié)構(gòu)。當(dāng)時(shí)x射線結(jié)構(gòu)分析中的位

8、相問(wèn)題是通過(guò)強(qiáng)度數(shù)據(jù)和強(qiáng)度公式用試差法來(lái)解決的，只能測(cè)定含二三十個(gè)參數(shù)的結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)雖簡(jiǎn)單，但使無(wú)機(jī)物的結(jié)構(gòu)化學(xué)有了真正的開(kāi)始。從1934年起，帕特孫（patterson）法和其他應(yīng)用付里葉級(jí)數(shù)的方法相繼提出，位相問(wèn)題可通過(guò)帕特孫函數(shù)找出重原子的位置來(lái)解決，使x射線晶體結(jié)構(gòu)分析擺脫了試差法。1940年后計(jì)算機(jī)的使用，使x射線晶體結(jié)構(gòu)分析能測(cè)定含重原子的復(fù)雜的化合物的結(jié)構(gòu)。x射線晶體結(jié)構(gòu)分析不但印證了有機(jī)物的經(jīng)典結(jié)構(gòu)化學(xué)，也為有機(jī)物積累了豐富的立體化學(xué)數(shù)據(jù)，使有機(jī)物的結(jié)構(gòu)化學(xué)有了很大提高，以下通過(guò)幾位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的工作來(lái)說(shuō)明x射線晶體結(jié)構(gòu)分析在化學(xué)進(jìn)展中所起的作用。1954年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得

9、者鮑林（l.c.pauling）以研究物質(zhì)結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵理論而聞名于世，他長(zhǎng)期從事晶體結(jié)構(gòu)的研究，x射線晶體結(jié)構(gòu)分析的逐漸廣泛使用，提供了許多分子內(nèi)部的結(jié)構(gòu)信息，鮑林把量子力學(xué)和近代化學(xué)理論結(jié)合起來(lái)，建立和發(fā)展了現(xiàn)代結(jié)構(gòu)化學(xué)。他提出的電負(fù)性計(jì)算方法和概念、原子雜化軌道理論和價(jià)鍵學(xué)說(shuō)以及關(guān)于離子化合物結(jié)構(gòu)的規(guī)則是闡明各種復(fù)雜物質(zhì)分子構(gòu)造及性質(zhì)的有力武器。他根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定得到的數(shù)據(jù)提出的螺旋體二級(jí)結(jié)構(gòu)模型，為研究生物大分子的奧秘打開(kāi)了通道。1964年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者霍奇金（d.m.c.hodgkin）是世界上獲得這項(xiàng)榮譽(yù)為數(shù)極少幾個(gè)女科學(xué)家之一，是擅長(zhǎng)x射線晶體結(jié)構(gòu)分析的女化學(xué)家。她用x射線晶體

10、結(jié)構(gòu)分析測(cè)定了盤(pán)尼西林的晶體結(jié)構(gòu)，在1949年又成功地測(cè)定出維生素b12的更為復(fù)雜的空間構(gòu)型和構(gòu)象，從而為合成維生素b12和其它復(fù)雜的化合物開(kāi)辟了道路，她還測(cè)定了胰島素生物大分子的晶體結(jié)構(gòu)。維生素b12的晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定使帕特孫函數(shù)重原子法到了里程碑的水平。1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予佩魯茨（m.f.perutz）和肯德魯（sr.j.c.kendrew）二位生物、結(jié)晶學(xué)家。他們發(fā)展了x射線晶體結(jié)構(gòu)分析技術(shù)，通過(guò)浸泡把重原子引入到蛋白質(zhì)中，然后用同晶置換法解決位相問(wèn)題，測(cè)定了鯨肌紅蛋白和馬血紅蛋白的空間精細(xì)結(jié)構(gòu)。從發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)具有肽鏈結(jié)構(gòu)到完全搞清楚蛋白質(zhì)分子的精細(xì)的空間結(jié)構(gòu)，前后差不多經(jīng)過(guò)了半個(gè)世紀(jì)

11、。在生物學(xué)對(duì)蛋白和核酸這兩類(lèi)大分子的三維結(jié)構(gòu)研究無(wú)法前進(jìn)的時(shí)候，x射線晶體結(jié)構(gòu)分析為生物化學(xué)研究帶來(lái)了突破。當(dāng)今x射線晶體結(jié)構(gòu)分析已成為生物大分子研究中的有力工具。（三）晶體結(jié)構(gòu)分析的發(fā)展晶體結(jié)構(gòu)分析的發(fā)展，是一個(gè)不斷完善自身和擴(kuò)大應(yīng)用的過(guò)程。諾貝爾獎(jiǎng)的年譜記錄了晶體結(jié)構(gòu)分析歷史上的重大事件并展示了它與其他學(xué)科相互作用所產(chǎn)生的豐碩成果。晶體結(jié)構(gòu)分析的方法主要有兩大類(lèi)。這就是以x射線衍射分析為代表的衍射分析方法和以電子顯微術(shù)為代表的顯微成像方法。電子顯微成像也可以認(rèn)為是兩個(gè)相繼的電子衍射過(guò)程。因此可以說(shuō)衍射分析是晶體結(jié)構(gòu)分析的核心。用衍射分析方法測(cè)定晶體結(jié)構(gòu)的理論依據(jù)，在于晶體結(jié)構(gòu)同它的衍射效應(yīng)

12、之間互為fourier變換的關(guān)系。這里說(shuō)的衍射效應(yīng)，是指從晶體向各個(gè)方向發(fā)出的衍射波的振幅和相位。從衍射實(shí)驗(yàn)可以記錄下各個(gè)方向上衍射波的振幅。但是在目前以及可見(jiàn)的將來(lái)，還不能找到有普遍意義的實(shí)用方法來(lái)記錄由晶體發(fā)出的衍射波的相位。因此，要想從衍射的fourier變換解出晶體結(jié)構(gòu)，必須先設(shè)法找回“丟失了的”相位。這就是晶體學(xué)中的“相位問(wèn)題”，它一直是研究晶體結(jié)構(gòu)分析方法的關(guān)鍵問(wèn)題。緊接著laue發(fā)現(xiàn)x射線衍射，bragg父子（w. h.bragg和w.l.bragg）就迅速建立了用x射線衍射方法測(cè)定晶體結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)手段和理論基礎(chǔ)。這使人類(lèi)得以定量觀測(cè)原子在晶體中的位置。為此他們兩人同獲1915年的

13、諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。晶體結(jié)構(gòu)分析最初用于一些簡(jiǎn)單的無(wú)機(jī)化合物。對(duì)堿金屬鹵化物結(jié)構(gòu)的研究導(dǎo)致w.l.bragg提出原子半徑的概念。不久bragg又將晶體結(jié)構(gòu)分析應(yīng)用于研究硅酸鹽以及金屬和合金。硅酸鹽晶體結(jié)構(gòu)分析的工作為硅酸鹽結(jié)構(gòu)化學(xué)提供了最早的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，而有關(guān)金屬和合金的工作則把物理冶金、金屬物理以及相平衡圖的研究推上一個(gè)新的臺(tái)階，使有關(guān)工作深入到原子層次。晶體結(jié)構(gòu)分析在研究無(wú)機(jī)化合物上取得成功，引起人們對(duì)有機(jī)物尤其是生命物質(zhì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的興趣。英國(guó)從20年代中期就開(kāi)始研究有機(jī)物晶體結(jié)構(gòu)。但是過(guò)了10多年仍未見(jiàn)有重大的突破。原因是當(dāng)時(shí)的分析技術(shù)和方法還很原始。于是迎來(lái)了三四十年代晶體結(jié)構(gòu)分析方法和技術(shù)大

14、發(fā)展的時(shí)期。如前所述，晶體結(jié)構(gòu)分析中有所謂“相位問(wèn)題”。早期的晶體結(jié)構(gòu)分析用以解決相位問(wèn)題的方法是所謂試差法。其要點(diǎn)是：先根據(jù)已掌握的線索猜出一個(gè)結(jié)構(gòu)模型，再?gòu)倪@個(gè)模型計(jì)算出相應(yīng)的一組理論衍射強(qiáng)度，然后同實(shí)驗(yàn)所得的衍射強(qiáng)度作比較并據(jù)此對(duì)模型進(jìn)行修改。上述步驟須經(jīng)多次反復(fù)，直至理論和實(shí)驗(yàn)的衍射強(qiáng)度得以吻合。用這樣的“方法”來(lái)測(cè)定晶體結(jié)構(gòu)，說(shuō)是科學(xué)試驗(yàn)卻更像藝術(shù)創(chuàng)作。它顯然適應(yīng)不了測(cè)定復(fù)雜的晶體結(jié)構(gòu)的需要。早在20年代中期，英國(guó)的w.l.bragg和j.m.cork為解決相位問(wèn)題分別提出了所謂重原子法和同晶型置換法。重原子法的大意是：假定晶體中含有少數(shù)原子序數(shù)較大的原子，即所謂重原子，而且它們的位

15、置是已知的，這時(shí)就可以計(jì)算出重原子對(duì)相位的貢獻(xiàn)并以此代替由全體原子貢獻(xiàn)的相位。用這樣的相位配以由實(shí)驗(yàn)測(cè)得衍射振幅就可以近似地計(jì)算出一幅代表晶體結(jié)構(gòu)的電子密度圖。同晶型置換法的要點(diǎn)則是：如果能夠制備出待測(cè)晶體的重原子衍生物，而且衍生物的晶體與母體晶體是“同晶型”。這時(shí)如果已知重原子位置，就可以根據(jù)母體和衍生物兩者在衍射強(qiáng)度上的差異來(lái)推算相應(yīng)的衍射相位。這兩種方法后來(lái)在一系列有機(jī)物以及蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)分析中作出了關(guān)鍵的貢獻(xiàn)。但是它們?cè)谡Q生后相當(dāng)一段時(shí)間里并未發(fā)揮很大的作用。原因是它們都依賴(lài)于已知的重原子位置而當(dāng)時(shí)還沒(méi)有便于確定重原子位置的方法。1934年，美國(guó)的a.l.patterson提出用衍射

16、振輻平方為系數(shù)以計(jì)算fourier級(jí)數(shù)，從而繞開(kāi)相位問(wèn)題。patterson指出，這樣一個(gè)級(jí)數(shù)是晶體中電子密度的自卷積，在一定的條件下可以從中提取出有關(guān)晶體中原子位置，首先是重原子位置的信息。這個(gè)用衍射振輻平方計(jì)算的fourier級(jí)數(shù)后來(lái)被稱(chēng)作patterson函數(shù)，相應(yīng)的分析方法被稱(chēng)為patterson法。此法發(fā)表幾年之后，patterson法和以它為基礎(chǔ)的重原子法、同晶型置換法等就成為x射線單晶體結(jié)構(gòu)分析中用以處理相位問(wèn)題最有效的手段。再加上實(shí)驗(yàn)技術(shù)和結(jié)構(gòu)精修技術(shù)的改進(jìn)，晶體結(jié)構(gòu)分析達(dá)到了一個(gè)新的水平并終于打開(kāi)了有機(jī)物質(zhì)和生命物質(zhì)的大寶藏。美國(guó)l.pauling領(lǐng)導(dǎo)的小組花了十幾年時(shí)間，測(cè)

17、定了一系列氨基酸和肽的晶體結(jié)構(gòu)，從中總結(jié)出形成多肽鏈構(gòu)型的基本原則并于1951年推斷多肽鏈將形成螺旋構(gòu)型或折疊層構(gòu)型。這是通過(guò)總結(jié)小分子結(jié)構(gòu)規(guī)律預(yù)言生物大分子結(jié)構(gòu)特征的非常成功的范例。為此pauling獲得1954年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。英國(guó)d.hodgkin領(lǐng)導(dǎo)的小組測(cè)定了一系列的生物化學(xué)物質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)，其中包括青霉素和維生素b12。她因此獲得了1964年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。美國(guó)w.n.lipscomb研究硼烷結(jié)構(gòu)化學(xué)工作獲得1975年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。所有這些獲獎(jiǎng)工作都是以晶體結(jié)構(gòu)分析為研究手段?？梢哉f(shuō)，沒(méi)有晶體結(jié)構(gòu)分析本身在理論和技術(shù)上的長(zhǎng)期積累，就不會(huì)有上面幾個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。英國(guó)的j.d.bernal早在3

18、0年代中期就開(kāi)始用x射線研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。但是真正取得進(jìn)展是在w.l.bragg主持cavendish實(shí)驗(yàn)室之后。分子生物學(xué)發(fā)展史上具有劃時(shí)代意義的發(fā)現(xiàn)中，有兩項(xiàng)出自cavendish實(shí)驗(yàn)室。第一項(xiàng)是1953年j.d.watson和f.h.c.crick根據(jù)x射線衍射實(shí)驗(yàn)建立了脫氧核糖核酸（dna）的雙螺旋結(jié)構(gòu)。它把遺傳學(xué)的研究推進(jìn)到分子水平。這項(xiàng)工作獲得了1962年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。另一項(xiàng)是用x射線衍射分析方法測(cè)定肌紅蛋白和血紅蛋白晶體結(jié)構(gòu)工作。它始于30年代，前后延續(xù)了20多年并牽涉到為數(shù)眾多的科學(xué)家。這兩項(xiàng)蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)終于在1960年被測(cè)定出來(lái)。這項(xiàng)工作不僅首次揭示了生物大分子

19、的立體結(jié)構(gòu)并了解其功能，還為測(cè)定生物大分子晶體結(jié)構(gòu)提供了一種沿用至今的有效方法多對(duì)同晶型置換法。它以原有同晶型置換法為基礎(chǔ)，但是在實(shí)驗(yàn)技術(shù)和分析理論上都加入了嶄新的內(nèi)容。作為這項(xiàng)工作的代表人物，j.c.kendrew和m.f.perutz獲得1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。在kendrew和perutz兩人之后，由于測(cè)定蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)而獲諾貝爾獎(jiǎng)的還有美國(guó)的j.deisenhofer和德國(guó)的r.huber和h.michel。他們因測(cè)定了光合作用中心的三維結(jié)構(gòu)而獲得1988年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。晶體結(jié)構(gòu)分析中的“直接法”走過(guò)了一條與patterson法有所不同的道路。它不像patterson法那樣由于迫切需要

20、而降臨人間很快就肩負(fù)重任。1947年，直接法誕生之日正值patterson法春風(fēng)得意之時(shí)。他們無(wú)意采用另一種方法來(lái)改換口味。但是，在晶體學(xué)家當(dāng)中有一小批人卻要弄清衍射分析本身的規(guī)律。他們懷疑：衍射相位到底是“丟了”還是我們自己肉眼凡胎視而不見(jiàn)？他們的答案是：沒(méi)丟，而且就藏在衍射振輻當(dāng)中。這樣就產(chǎn)生了“直接法”。它的特點(diǎn)是利用數(shù)學(xué)方法，在一定的約束條件下，由一組衍射的振輻直接推出它們自己的相位。起初，由于直接法尚不完善，又由于當(dāng)時(shí)采集衍射數(shù)據(jù)的精度還達(dá)不到要求，直接法從誕生至60年代初的十幾年間，基本上是在紙上談兵。以h.hauptman和j.karle為代表的一批人把整個(gè)50年代的時(shí)間用于建立

21、直接法的理論體系。在此基礎(chǔ)上j.l.karle和j.karle于1963年和1964年取得了兩項(xiàng)重大突破：解出用其他方法不容易解決的晶體結(jié)構(gòu)。稍后，m.m.woofson等人在發(fā)展直接法的新算法，并使之標(biāo)準(zhǔn)化和自動(dòng)化方面取得了革命性的進(jìn)展。及至70年代，直接法終于在小分子晶體結(jié)構(gòu)分析中取代了patterson法而占據(jù)統(tǒng)治地位。直接法的成功，成十倍地提高了晶體結(jié)構(gòu)分析的能力和效率。有力地推動(dòng)了結(jié)構(gòu)化學(xué)的發(fā)展并促成了藥物設(shè)計(jì)的創(chuàng)立。為此，直接法的兩位先驅(qū)herbert.a.hauptman （1917）和jeromekarle（1918）于1985年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。晶體結(jié)構(gòu)分析的顯微成像方法，也

22、經(jīng)歷了一個(gè)不平凡的發(fā)展過(guò)程。用衍射分析的方法測(cè)定晶體結(jié)構(gòu)，多少有點(diǎn)像破譯密碼。通過(guò)顯微成像來(lái)研究晶體結(jié)構(gòu)，是否就可比看圖識(shí)字呢？問(wèn)題就在于能否得到那張一看便識(shí)的、把晶體結(jié)構(gòu)放大107倍左右的圖。故事就從尋找這樣一張圖開(kāi)始了。普通的光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡（在旁軸近似條件下）的成像過(guò)程，可以看作是兩個(gè)相繼發(fā)生的衍射過(guò)程。這就是說(shuō)，當(dāng)光或電子束打到被觀察的物體上時(shí)，首先產(chǎn)生一幅衍射圖（相當(dāng)于對(duì)物體作一個(gè)fourier變換）。然后光或電子束繼續(xù)作用于那張“衍射圖的衍射圖”（即對(duì)物體的fourier變換再作一次fourier變換），這就是物體的像。1942年，正在主持cavendish實(shí)驗(yàn)室工作并親自參

23、與蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)分析的w.l.bragg產(chǎn)生了一個(gè)怪念頭：如果能造出一種“雙波長(zhǎng)”的顯微鏡，在進(jìn)行第一次衍射時(shí)使用某種波長(zhǎng)的光而在進(jìn)行第二次衍射時(shí)則使用另一種波長(zhǎng)的光，這樣的顯微鏡，如果不考慮透鏡本身的放大作用，其放大倍數(shù)將取決于第二種波長(zhǎng)與第一種波長(zhǎng)之比。如果第一種光是x射線而第二種光是普通可見(jiàn)光，其放大倍數(shù)足以使人用肉眼“看見(jiàn)”原子。要實(shí)現(xiàn)這種雙波長(zhǎng)的顯微術(shù)，首先得設(shè)法把由第一種波長(zhǎng)產(chǎn)生的衍射圖“完整地”記錄下來(lái)。所謂完整，就是不但要記錄衍射振輻，還要記錄衍射相位。可惜bragg一直沒(méi)有解決這個(gè)問(wèn)題。七年后，在雙波長(zhǎng)顯微術(shù)這一設(shè)想啟發(fā)下，為了提高電子顯微鏡的分辨率和改善電子顯微鏡的質(zhì)量，d

24、.gabor（19001979）提出了將電子衍射的振幅和相位一起記錄下來(lái)的電子全息照相術(shù)。當(dāng)時(shí)由于電子光學(xué)技術(shù)水平所限，gabor只用可見(jiàn)光做了模擬實(shí)驗(yàn)。他的文章由bragg推薦到英國(guó)皇家學(xué)會(huì)會(huì)刊上發(fā)表，這是1949年的事。那時(shí)候，除了bragg以外，恐怕沒(méi)有多少人對(duì)gabor的文章感興趣。又過(guò)了近十年，可見(jiàn)光波段的激光問(wèn)世，很快就出現(xiàn)了幾乎是家喻戶曉的光學(xué)全息照相術(shù)。gabor因而獲得1971年的諾貝爾物理獎(jiǎng)。這個(gè)獎(jiǎng)看來(lái)與晶體結(jié)構(gòu)分析風(fēng)馬牛不相及，其實(shí)兩者卻有著不解的姻緣。一張電子顯微像所反映的是被觀察物體沿電子入射方向的投影。如果能從有限的若干個(gè)投影重構(gòu)出物體的立體圖像，這將使電子顯微鏡的

25、視野從二維空間擴(kuò)展到三維空間。英國(guó)的a.klug（1926）在1968年把晶體結(jié)構(gòu)分析原理應(yīng)用于電子顯微學(xué)，建立了所謂三維重構(gòu)技術(shù)，從而開(kāi)創(chuàng)了“晶體電子顯微學(xué)”。它是近年來(lái)興起的“電子晶體學(xué)”的重要內(nèi)容。a.klug因開(kāi)創(chuàng)了“晶體電子顯微學(xué)”并用于揭示了核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)而獲得1982年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。有趣的是，人們所熟識(shí)的ct、醫(yī)用x射線層析診斷儀，也是根據(jù)類(lèi)似的三維重構(gòu)原理而建造的。發(fā)明人是美國(guó)的a.m.cormack，時(shí)間是1978年，第二年cormack就獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。晶體結(jié)構(gòu)分析已過(guò)了80多個(gè)春秋，由于計(jì)算機(jī)技術(shù)、自動(dòng)化技術(shù)的進(jìn)展，都把晶體結(jié)構(gòu)分析提高到一個(gè)新水平?，F(xiàn)在衍射強(qiáng)度的收集已完全自動(dòng)化，計(jì)算機(jī)控制的四圓衍射儀已進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室為化學(xué)家所掌握。x射線晶體結(jié)構(gòu)分析已成為鑒定化合物的結(jié)構(gòu)最可靠的方法。據(jù)1988年的統(tǒng)計(jì)，約有66，000種化合物（其中30，000種無(wú)機(jī)化合物和400種生物大分子）的晶體結(jié)構(gòu)已被測(cè)定?，F(xiàn)每年約有6000種新化合物的晶體結(jié)構(gòu)在各類(lèi)雜志中報(bào)導(dǎo)。結(jié)構(gòu)分析是研究原子在三維