c3腎小球病 ppt課件

1、c3腎小球腎病腎小球腎病 董建華董建華概概 述述腎小球腎?。I小球腎病（c3 glomerulopathyc3 glomerulopathy，c3gc3g）是新近發(fā)現(xiàn)是新近發(fā)現(xiàn)的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球腎炎。腎炎。verroustverroust等在等在19741974年最先描述此類疾病特征，即免疫熒光年最先描述此類疾病特征，即免疫熒光下僅見下僅見c3c3沉積，未見免疫球蛋白和沉積，未見免疫球蛋白和c1qc1q沉積。沉積。fakhourifakhouri等在等在20102010年正式提出年正式提出c3c3腎小球腎炎的概念

2、，免疫腎小球腎炎的概念，免疫熒光下見明顯的熒光下見明顯的c3c3沉積，很少或無免疫球蛋白沉積，而不沉積，很少或無免疫球蛋白沉積，而不論沉積部位。論沉積部位。20122012年在英國劍橋首次召開了年在英國劍橋首次召開了c3c3腎病專家共識會，明確了腎病專家共識會，明確了c3c3腎小球腎病的概念。腎小球腎病的概念。概概 念念免疫熒光染色補(bǔ)體免疫熒光染色補(bǔ)體c3c3沉積，不伴或伴少量免疫球蛋白沉積沉積，不伴或伴少量免疫球蛋白沉積包括致密物沉積?。òㄖ旅芪锍练e病（dddddd）和）和c3c3腎小球腎炎（腎小球腎炎（c3gnc3gn） ddd ddd：c3c3沿毛細(xì)血管袢沉積，伴少量或不伴免疫球蛋白沉

3、積沿毛細(xì)血管袢沉積，伴少量或不伴免疫球蛋白沉積 c3gn c3gn：單純：單純c3c3沿毛細(xì)血管袢沉積，無免疫球蛋白和沿毛細(xì)血管袢沉積，無免疫球蛋白和c1qc1q沉積沉積光鏡下可表現(xiàn)為：系膜增殖、膜增殖、毛細(xì)血管內(nèi)增生、新月體，光鏡下可表現(xiàn)為：系膜增殖、膜增殖、毛細(xì)血管內(nèi)增生、新月體，少數(shù)光鏡下表現(xiàn)正常少數(shù)光鏡下表現(xiàn)正常免疫熒光免疫熒光 dddc3gnc3gn僅僅41%ddd41%ddd只有補(bǔ)體只有補(bǔ)體c3c3沉積，不伴免疫復(fù)合物沉積，沉積，不伴免疫復(fù)合物沉積，59%59%可伴可伴igmigm沉積（最高沉積（最高1+1+）80%80%以上以上c3c3免疫熒光在免疫熒光在2+2+以上以上c3c3

4、免疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子強(qiáng)度級別免疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子強(qiáng)度級別2+2+c3gn c3沉積c3gn igg沉積免疫熒光免疫熒光a.ddd強(qiáng)嗜鋨性高電子致密物基底膜廣泛沉積b.ddd強(qiáng)嗜鋨性高電子致密物基底膜節(jié)段性沉積c.c3gn電子致密物沉積，基底膜增寬d.c3gn上皮下駝峰樣電子致密物沉積電鏡電鏡分分 型型mpgn impgn iimpgn iii膜增性腎小球腎炎膜增性腎小球腎炎歷史分類歷史分類i i 型型mpgnmpgnii ii 型型mpgn mpgn 致密物沉積病致密物沉積病( (dddddd) )iiiiii型型 mpgnmpgn光鏡改變光鏡改變系膜增殖伴插系膜增殖伴插入及入及g

5、bmgbm雙軌雙軌征（征（mpgnmpgn樣改樣改變）變）各類腎小球組織各類腎小球組織學(xué)改變伴或不伴學(xué)改變伴或不伴mpgnmpgn樣改變樣改變mpgnmpgn樣改變，樣改變，通常伴膜性特通常伴膜性特征征電鏡改變電鏡改變系膜及內(nèi)皮下沉積系膜及內(nèi)皮下沉積系膜及膜內(nèi)電系膜及膜內(nèi)電子致密物沉積子致密物沉積系膜、內(nèi)皮下、上系膜、內(nèi)皮下、上皮下和皮下和/ /或膜內(nèi)沉積或膜內(nèi)沉積免疫熒光免疫熒光c3c3及及iggigg和和/ /或或igmigm，c1qc1q僅有僅有c3c3僅有僅有c3c3僅有僅有c3c3c3c3及及iggigg和和/ /或或igmigm，c1qc1q現(xiàn)代分類現(xiàn)代分類i i 型型mpgnmp

6、gnc3 c3 腎病腎病iiiiii型型mpgnmpgnc3gndddc3gndagati vd, et al. ki. 2012; 81：434發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制c3gc3g的發(fā)病機(jī)制主要因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或調(diào)節(jié)異常。的發(fā)病機(jī)制主要因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或調(diào)節(jié)異常。補(bǔ)體激活途徑涉及經(jīng)典途徑、旁路途經(jīng)及甘露糖結(jié)合凝集素活化途徑。補(bǔ)體激活途徑涉及經(jīng)典途徑、旁路途經(jīng)及甘露糖結(jié)合凝集素活化途徑。c3c3在上述在上述3 3條補(bǔ)體途徑中起樞紐作用，條補(bǔ)體途徑中起樞紐作用，3 3條途徑具有共同的末端通路，即條途徑具有共同的末端通路，即膜攻擊復(fù)合物（膜攻擊復(fù)合物（c5b-9c5b-9）。）。補(bǔ)體旁路途徑中

7、關(guān)鍵的活化蛋白是補(bǔ)體旁路途徑中關(guān)鍵的活化蛋白是c3c3和補(bǔ)體和補(bǔ)體b b因子。補(bǔ)體因子。補(bǔ)體h h因子因子(cfh)(cfh)、補(bǔ)、補(bǔ)體體i i因子因子(cfi)(cfi)和和cd46cd46是補(bǔ)體旁路途徑中重要的抑制蛋白。是補(bǔ)體旁路途徑中重要的抑制蛋白。 補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體相關(guān)檢測補(bǔ)體相關(guān)檢測補(bǔ)體c3、c4c3下降，c4正常提示補(bǔ)體旁路途徑激活c3腎炎因子80%ddd患者c3腎炎因子陽性補(bǔ)體h因子與c3腎小球腎病相關(guān)，同時(shí)伴c3下降抗補(bǔ)體h因子抗體對c3下降、c3腎炎因子陰性者更具意義血清異常蛋白異常蛋白可能與補(bǔ)體異常激活相關(guān)mayo clin proc. 2013;88(11):1284

8、-1293部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或c3c3轉(zhuǎn)化酶抗體，進(jìn)轉(zhuǎn)化酶抗體，進(jìn)而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎小球，誘而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎小球，誘發(fā)發(fā)c3c3腎病。腎病。漿細(xì)胞病相關(guān)漿細(xì)胞病相關(guān)c3c3腎病腎病臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)c3gc3g臨床表現(xiàn)多種多樣，與病理改變可能有關(guān)。臨床表現(xiàn)多種多樣，與病理改變可能有關(guān)。主要表現(xiàn)為高血壓、腎病型蛋白尿和進(jìn)行性腎功能損害，主要表現(xiàn)為高血壓、腎病型蛋白尿和進(jìn)行性腎功能損害， 也可表現(xiàn)為肉眼血尿發(fā)作和急性腎損傷，也可以無明顯蛋白尿。也可表現(xiàn)為肉眼血尿發(fā)作和急性

9、腎損傷，也可以無明顯蛋白尿。c3c3腎小球腎病腎小球腎病: :臨床病理特征和結(jié)果預(yù)測因子臨床病理特征和結(jié)果預(yù)測因子回顧分析英國和愛爾蘭回顧分析英國和愛爾蘭19921992年年-2012-2012年年nhsnhs資料庫資料庫8080例符合例符合c3c3腎小球腎病診斷，其中腎小球腎病診斷，其中2121例致密物沉積病，例致密物沉積病，5959例例c3c3腎小球腎炎，占腎活檢病例數(shù)腎小球腎炎，占腎活檢病例數(shù)1.34%1.34%推算經(jīng)腎穿刺證實(shí)推算經(jīng)腎穿刺證實(shí)c3c3腎小球腎病人群發(fā)病率為腎小球腎病人群發(fā)病率為1/1001/100萬人年萬人年dddddd與與c3gnc3gn相比，患者更年輕化，相比，患者

10、更年輕化，c3c3水平更低；水平更低；血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血壓、血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血壓、c4c4、肝功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。、肝功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。dddddd：易出現(xiàn)新月體；：易出現(xiàn)新月體；c3gnc3gn：更易出現(xiàn)腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈硬化。：更易出現(xiàn)腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈硬化。光光 鏡鏡電電 鏡鏡 c3gnc3gn：可在上皮下、內(nèi)皮下、系膜區(qū)及基底膜沉積；：可在上皮下、內(nèi)皮下、系膜區(qū)及基底膜沉積；dddddd：主要沉積在基底膜。：主要沉積在基底膜。a.ddd電子致密物在基底膜沉積b.c3gn電子致密物在系膜和毛細(xì)血管基底膜沉積c.c3gn電子致密物在

11、系膜區(qū)、基膜內(nèi)和上皮下沉積d.c3gn電子致密物散在、稀疏地沉積于毛細(xì)血管基膜預(yù)預(yù) 后后 7070例隨訪患者，例隨訪患者，2020例（例（29%29%）進(jìn)展至終末期腎病，中位時(shí)間為）進(jìn)展至終末期腎病，中位時(shí)間為2828個(gè)月個(gè)月根據(jù)根據(jù)coxcox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，年齡大于年齡大于1616歲歲、dddddd亞型亞型、新月體新月體是是c3gnc3gn終末期腎病的獨(dú)立預(yù)測因子。終末期腎病的獨(dú)立預(yù)測因子。免疫抑制治療免疫抑制治療血漿置換血漿置換腎移植腎移植抗補(bǔ)體抗補(bǔ)體c5c5治療：依庫珠單抗治療：依庫珠單抗治治 療療免疫抑制治療免疫抑制治療目前證據(jù)目前證據(jù)不支持不支持免疫抑制治療。免

12、疫抑制治療。kdigokdigo指南建議：指南建議：成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎炎伴腎炎成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎炎伴腎炎 綜合征和進(jìn)行性腎功能下降初始治療可口服環(huán)磷酰胺或綜合征和進(jìn)行性腎功能下降初始治療可口服環(huán)磷酰胺或 驍悉加小劑量激素，療程驍悉加小劑量激素，療程6 6個(gè)月。個(gè)月。激素：激素：治療致密物沉積病無效；治療致密物沉積病無效；驍悉和利妥昔單抗：驍悉和利妥昔單抗：不能改變不能改變c3c3腎小球腎病腎臟預(yù)后；腎小球腎病腎臟預(yù)后；激素激素+ +驍悉驍悉+ +利妥昔單抗：利妥昔單抗：腎移植復(fù)發(fā)療效不佳；腎移植復(fù)發(fā)療效不佳；雷公藤多苷雷公藤多苷1.am j transplant , 2012,

13、12(4): 1046-1051. 2.kidney int,2012,82(4):465-473.3.clin j am soc nephrol, 2012, 7(5): 748-756.1717例例c3c3腎小球腎炎患者，腎小球腎炎患者，1313例應(yīng)用雷公藤例應(yīng)用雷公藤+ +免疫制劑治療免疫制劑治療1 1例尿蛋白定量正常，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞例尿蛋白定量正常，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞2020萬萬/ml/ml6 6例尿蛋白和尿例尿蛋白和尿rbcrbc下降均超過下降均超過50%50%7 7例病情無變化例病情無變化1 1例血清肌酐倍增例血清肌酐倍增1 1例進(jìn)入終末期腎病例進(jìn)入終末期腎病 目前證據(jù)目前證據(jù)不支

14、持不支持血漿置換，僅有個(gè)案報(bào)道。血漿置換，僅有個(gè)案報(bào)道。有報(bào)道致密物沉積病、補(bǔ)體有報(bào)道致密物沉積病、補(bǔ)體h h因子遺傳缺陷在免疫抑制治療因子遺傳缺陷在免疫抑制治療的同時(shí)進(jìn)行血漿置換治療無明顯獲益；的同時(shí)進(jìn)行血漿置換治療無明顯獲益；有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后急性腎損傷得到恢復(fù)；有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后急性腎損傷得到恢復(fù)；有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后c3nefc3nef得到清除，但臨床得到清除，但臨床未能獲得持續(xù)緩解。未能獲得持續(xù)緩解。mccaughan ja. am j transplant , 2012,12(4): 1046-1051. 腎移植腎移植

15、小樣本臨床數(shù)據(jù)顯示小樣本臨床數(shù)據(jù)顯示c3c3腎小球腎病腎移植后腎小球腎病腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高dddddd移植后復(fù)發(fā)率移植后復(fù)發(fā)率50-60%50-60%，移植后失功率，移植后失功率10-20%10-20% 22 22例例dddddd腎移植后腎移植后1010例復(fù)發(fā)（例復(fù)發(fā)（45.545.5% %） 1010例例c3c3腎小球腎炎腎小球腎炎6 6例復(fù)發(fā)（例復(fù)發(fā)（6 60 0% %） 1.pediatr nephrol,2012,27(5):773-7812.clin j am soc nephrol, 2012, 7(5): 748-756. 依庫珠單抗依庫珠單抗依庫珠單抗（依庫珠單抗（e

16、culizumabeculizumab），抗補(bǔ)體），抗補(bǔ)體c5c5單克隆抗體，單克隆抗體，20082008年被美國年被美國fdafda及歐洲及歐洲ecmpecmp批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿蛋白尿(pnh) (pnh) 的治療，的治療，20112011年被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血年被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（尿毒癥綜合征（ahusahus）。）。個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果對個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果對c3c3腎小球腎病腎小球腎病有效。有效。 依庫珠單抗依庫珠單抗庫珠單抗治療c3腎球腎病近端補(bǔ)體末端補(bǔ)體1. soliris (eculizumab) summ

17、ary of product characteristics. alexion europe sas; 2012. 2. rother rp et al. nature biotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. walport mj. n engl j med. 2001;344(14):1058-1066. 4. figueroa je, densen p. clin microbiol rev. 1991;4(3):359-395. 補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)依庫珠單抗特異性地與末端依庫珠單抗特異性地與末端補(bǔ)體補(bǔ)體c5c5結(jié)合，防止結(jié)合，防止c5c5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶將其裂解成為將

18、其裂解成為c5ac5a和和c5bc5b。依庫珠單抗治療病例報(bào)道依庫珠單抗治療病例報(bào)道1717歲歲dddddd患者，病史患者，病史7 7年，表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能正常，年，表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能正常，腎活檢示腎活檢示40%40%腎小球硬化。腎小球硬化。vivarelli m, e. n engl j med 2012; 366: 11631165.ifif：c3c3和和c5b-9c5b-9減少減少lmlm：系膜增生進(jìn)行性減少，腎小球毛細(xì)血管袢厚度明顯改善：系膜增生進(jìn)行性減少，腎小球毛細(xì)血管袢厚度明顯改善emem：致密物沉積減少：致密物沉積減少vivarelli m, e. n engl j med 2012; 366: 11631165.1515歲歲dddddd患者，激素治療患者，激素治療5 5年無效；年無效；補(bǔ)體補(bǔ)體c3c3低，低，c3c3腎炎因子陽性，可溶性腎炎因子陽性，可溶性c5b-9c5b-9水平升高，水平升高，腎功能正常。腎功能正常。依庫珠單抗治療病例報(bào)道依庫珠單抗治療病例報(bào)道vivarelli m, e. n engl j med 2012; 366: 11611163.vivarelli m, e. n engl j med 2012; 366: 11611163.依庫珠單抗應(yīng)用指征依庫珠單抗應(yīng)