解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1、第十九章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及抗痛風藥導學1掌握：阿司匹林的作用、應用、不良反應及防治；對乙酰氨基酚的作用與應用。2熟悉：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共性作用及作用機制。3了解：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗痛風藥的分類；抗痛風藥的作用與應用。第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥一、概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（ antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs ）是具有解熱、鎮(zhèn) 痛，而且大多數(shù)還有抗炎抗風濕作用的藥物。為與糖皮質激素類區(qū)別，又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ）。前列腺素（prostaglandin ;

2、PG）是細 胞膜磷脂的代謝產(chǎn)物，具有多種生理效應（圖19-1）。 NSAIDs 的主要共同作用機制是抑制體內環(huán)氧合酶（ cyclooxgenase， COX ，環(huán)加氧酶，環(huán)氧酶，前列腺素合成酶） ，減少局部組 織 PG 的合成與釋放，從而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用。臨床主要用于發(fā)熱、慢性 鈍痛和風濕性疾病的對癥治療。1解熱 下丘腦體溫調節(jié)中樞通過對產(chǎn)熱及散熱兩個過程的精細調節(jié)，維持體溫于相 對恒定水平。病理條件下，病原體及其毒素等外熱源經(jīng)免疫細胞吞噬處理后，產(chǎn)生并釋放 內熱原（如白細胞介素 -1，腫瘤壞死因子等） ，內熱原作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，增加 PG 合成，提高體溫調定點，促使機體

3、產(chǎn)熱增加、散熱減少，升高體溫，引起發(fā)熱。NSAIDs抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞 COX，減少PG合成，主要通過增加散熱而將發(fā)熱體溫 降至正常，即解熱。 NSAIDs 對正常體溫無影響，臨床用于緩解各種發(fā)熱。2鎮(zhèn)痛 作用部位主要在外周。在組織損傷或發(fā)炎時，局部產(chǎn)生與釋放致痛物質（也 是致炎物質）如緩激肽、 PG 等。致痛物質作用于痛覺感受器引起疼痛，PG 還提高痛覺感受器對其他致痛物質的敏感性，即 PG 的釋放對炎性疼痛起到放大作用。NSAIDs 抑制炎癥部位COX，減少PG合成和釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。NSAIDs鎮(zhèn)痛強度中等，對各種嚴重創(chuàng)傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效，臨床用于緩解伴PG增高的慢性鈍痛

4、（炎癥性），如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關節(jié)痛、痛經(jīng)等。3抗炎抗風濕 炎癥與風濕病灶，局部產(chǎn)生大量的PG, PG可導致血管擴張和組織水腫，與緩激肽、組胺、白三烯（LT）等其他致炎因子協(xié)同作用。除苯胺類外，NSAIDs抑制炎癥與風濕病灶COX，減少PG合成和釋放，具有抗炎抗風濕作用，能有效控制風濕 熱、風濕性及類風濕性關節(jié)炎的癥狀。細腳面T）（JmT）I環(huán)皈霊輛丄丄醤侔類質塗藥于氫建鬣牝二十裁四烯酸 （5-HPETB)(_( PGHj)白三烯（IJ5）炎氣管收翳白細胞趨化誘慣炎征收循皀爭滑肌（PGMIrlfeiniS-抗血小板聚恢L_L_(PGFiJ誡按炎癥發(fā)熱致痛收網(wǎng)子宮擴巔血晉儒護胃粘膜(T

5、XAJ圖19-1花生四烯酸代謝及抗炎藥物作用環(huán)節(jié)二、常用藥物常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥按化學結構可分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類及有機酸類四類。各類藥物均具有鎮(zhèn)痛作用，但在抗炎作用方面則各具特點，如乙酰水楊酸和吲哚美辛 的抗炎作用較強，某些有機酸的抗炎作用中等，而苯胺類幾無抗炎作用。（一）水楊酸類水楊酸類藥物包括阿司匹林、二氟尼柳等，阿司匹林最常用。阿司匹林阿司匹林（aspirin）又名乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid ）。【藥動學】口服后，小部分在胃、大部分在小腸吸收。0.52 h血藥濃度達峰值。在 吸收過程中與吸收后，迅速被胃粘膜、血漿、紅細胞及肝中的酯酶水解為水楊酸。因此,

6、 阿司匹林血漿濃度低，血漿 t1/2 短（約 15min ）。水楊酸與血漿蛋白結合率高，可達 80% 90%。以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織，可進入關節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。 水楊酸經(jīng)肝藥酶代謝，大部分代謝物與甘氨酸結合，少部分與葡萄糖醛酸結合后，自腎排 泄。尿液 pH 顯著影響水楊酸鹽排泄量，在堿性尿時可排出85%；而在酸性尿時僅 5%。因為堿性尿中，水楊酸鹽解離增多，重吸收減少而排出增加；酸性尿中則相反。肝代謝水楊 酸能力有限?？诜┝堪⑺酒チ郑╲1g）時，水解生成的水楊酸量較少，代謝按一級動力學進行，水楊酸血漿 ti/2約23h;當劑量 1g時，代謝即從一級動力學轉變?yōu)榱慵墑恿?/p>

7、 學進行，ti/2延長為1530h，如劑量再增大，血中游離水楊酸濃度將急劇上升，可突然出 現(xiàn)中毒癥狀?！舅幚碜饔眉芭R床應用】1解熱鎮(zhèn)痛 有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復方，治療頭痛、 牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。2抗炎抗風濕 抗炎抗風濕作用也較強，首選治療風濕熱和類風濕性關節(jié)炎。 3抑制血小板聚集、抗血栓形成血栓素 A2（ TXA 2）是誘發(fā)血小板聚集和血栓形成的重要內源性物質，阿司匹林抑制血小板膜COX，減少血小板中 TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高濃度時，阿司匹林也能抑制血管壁中COX，減少了前列環(huán)素（prostacyclin , PGI2）合成

8、。PGI2是TXA 2的生理拮抗劑，其合成減少可能促進血栓形 成。因而建議采用小劑量（每日口服 75150mg ）用于防止血栓形成。用于缺血性心臟 病，包括穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛及進展性心肌梗死患者，能降低病死率及再梗死率。此 外，應用于血管形成術及旁路移植術也有效。對一過性腦缺血發(fā)作者，可防止腦血栓形 成?！静涣挤磻?短期應用副作用少;長期大量抗風濕則不良反應多見。1 胃腸道反應 最常見?？诜芍苯哟碳の刚衬?，引起上腹不適、惡心、嘔吐。血濃度高則刺激延腦催吐化學感受區(qū)（CTZ ）,也可致惡心及嘔吐。較大劑量口服（抗風濕治療）可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血（無痛性出血） ；原有潰瘍病者，癥狀

9、加重。內源性 PG 對胃粘膜有保護作用，如將PGE2 與阿司匹林同服，可減少后者引起的胃出血，其療效與PGE2的劑量成比例，提示阿司匹林致潰瘍可能與它抑制胃粘膜合成PG有關。5g2 凝血障礙 一般劑量阿司匹林就可抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量（ / d）或長期服用，還能抑制凝血酶原形成，延長凝血酶原時間，維生素K可以預防。3過敏反應 少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”。其發(fā)病機制與抑制COX ，因 PG 合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內 源性支氣管收縮物質居于優(yōu)勢，導

10、致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素治療“阿司匹林哮 喘”無效。4 水楊酸反應 阿司匹林劑量過大（ 5g/ d ）時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、 耳鳴等，總稱為水楊酸反應，是水楊酸類中毒的表現(xiàn)。嚴重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡 失調，甚至精神錯亂。5.瑞夷綜合征（Reye' syndrome） 據(jù)報道患病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童或青年服用 阿司匹林后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險，表現(xiàn)為嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致 死，宜慎用。二氟尼柳二氟尼柳（ diflunisal ）為水楊酸衍生物，口服吸收好， 2-3h 血藥濃度達峰值，血漿蛋 白結合率為 90%，在體內不被代謝，主要以結合型藥物從

11、尿中排泄，少量從乳汁排出。鎮(zhèn) 痛、抗炎作用比阿司匹林強且維持時間長，解熱作用弱。主要治療類風濕性關節(jié)炎、骨關 節(jié)炎以及各種輕、中度疼痛。不良反應主要有惡心、嘔吐、腹痛、頭暈和皮疹等。（二）苯胺類 對乙酰氨基酚是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，兩者均有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用。但是它們 的抗炎抗風濕作用很弱，沒有臨床應用價值。非那西丁不良反應大，已不再單獨使用，僅 作為復方制劑的一種成分。對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛，為解熱鎮(zhèn)痛復方制劑最常用的成分?！舅巹訉W】口服易吸收，血藥濃度 0.51h 達峰值，血漿蛋白結合率為 25%。大部分在肝臟代謝， 主要與葡萄糖醛酸、硫酸及半

12、胱氨酸結合，少量經(jīng)羥化轉化為對肝臟有毒性的代謝物，代 謝物及少量原型均隨尿排出，ti/2一般為24h。【藥理作用及臨床應用】 解熱作用和鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，幾乎不具有抗炎和抗風濕作用。臨床主要治療 感冒發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、神經(jīng)痛和肌肉痛等。無明顯胃腸刺激，故適用于對阿司匹林不 能耐受或過敏的患者。【不良反應】治療量短期使用，很少發(fā)生不良反應。過量可致肝壞死。（三）吡唑酮類安乃近安乃近（metamizole sodium）為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，易溶于水，解 熱、鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快而強。臨床上主要治療急性關節(jié)炎、頭痛、風濕痛、牙痛及肌 肉痛等。一般不作首選，僅在急性高熱、病情急

13、重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用 于緊急退熱。較長時間使用可引起粒細胞減少、血小板減少性紫癜，嚴重者可致再生障礙 性貧血，甚至致死。（四）有機酸類吲哚美辛吲哚美辛（ indomethacin ，消炎痛）口服吸收迅速而完全， 2h 血藥濃度達峰值。吲哚 美辛是最強的 COX 抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。 但不良反應多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。對關節(jié)強直性脊椎炎、 骨關節(jié)炎也有效；對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱常能見效。30% 50%患者用治療量吲哚美辛后發(fā)生不良反應；約20%患者必須停藥。大多數(shù)反應與劑量過大有關。舒林酸舒林酸（ sulin

14、dac ，蘇林大）的作用及應用均似吲哚美辛，但強度不及后者的一半；其 特點是作用較持久，不良反應也較少。雙氯芬酸雙氯芬酸（ diclofenac ）為鄰氨苯甲酸的衍生物。具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，抗炎作 用強。臨床主要治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、強直性脊柱炎的長期對癥治 療；也可用于肌肉骨骼疼痛、術后痛和痛經(jīng)等。不良反應較少，常見頭暈及頭痛，偶見肝 功能異常、白細胞減少。布洛芬布洛芬（ibuprofen，異丁苯丙酸）是苯丙酸的衍生物。口服吸收迅速，12h血藥濃度達峰值，血漿 t1/22h ， 99%與血漿蛋白結合，可緩慢進入滑膜腔，并可保持高濃度。具有 抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，主要用

15、于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn) 痛，療效并不優(yōu)于阿司匹林，但主要特點是胃腸反應較輕，易耐受。不良反應有輕度消化 不良、皮疹；胃腸出血不常見；偶見視力模糊及中毒性弱視。 同類藥物酮洛芬 （ketoprofen ）的作用及用途均與布洛芬相似。吡羅昔康吡羅昔康（ piroxicam ，炎痛喜康）屬苯噻嗪類，為強效、長效抗炎鎮(zhèn)痛藥?？诜胀耆?，24h血藥濃度達峰值。其主要優(yōu)點是血漿切2長（3645h）,用藥劑量小，每日服1次（20mg）即可有效。對風濕性及類風濕性關節(jié)炎的療效與阿司匹林相同而不良反應 少，患者耐受良好。對胃腸道有刺激作用，劑量過大或長期服用可致消化道出血、潰瘍。（五

16、）選擇性 COX 抑制劑塞來昔布塞來昔布（celecoxib）選擇性抑制 COX-2，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風濕作用。臨床 主要治療急、慢性骨性關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎，其主要特點是消化性潰瘍發(fā)生率顯著低 于其他 NSAIDs 。臨床使用昔布類藥物時，應遵循最小有效量和最短療程的原則，一般不 推薦為首選藥。常見不良反應為上腹部疼痛、腹瀉與消化不良。第二節(jié)抗痛風藥痛風是由于尿酸鈉沉積于骨關節(jié)和軟骨所導致的，以急性關節(jié)炎反復發(fā)作為特征的代 謝性疾病。急性發(fā)作時尿酸鹽微結晶沉積于關節(jié)而引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應；如未 及時治療則可發(fā)展為慢性痛風性關節(jié)炎?？雇达L藥主要包括抑制尿酸合成、促進尿酸排泄 和

17、抑制炎癥反應的藥物。常用的抗痛風藥見表 19-1。表19-1抗痛風藥特點藥物藥理作用臨床應用不良反應秋水仙堿(colchicine)抑制中性粒細胞 的浸潤、趨化和 吞噬。急性痛風性關節(jié) 炎。較多，常見消化道反應。別嘌呤(allopurinol )抑制尿酸生成。原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥。少，偶見皮疹、胃腸道反 應和轉氨酶升高，罕見粒 細胞減少。地美可辛(demecolcine)與秋水仙堿相同。急性痛風。較秋水仙堿輕。丙磺舒(probenecid)抑制腎小管對尿 酸的重吸收，促 進尿酸排泄。慢性痛風。較少?；沁晾?sulfinpyrazone)抑制腎小管對尿 酸的重吸收，減 少尿酸鹽在組織 的沉

18、積。尿酸結石性痛 風。胃腸道反應，偶見骨髓抑制、腎功能損害。苯溴馬隆(benzbromarone)抑制腎小管對尿 酸的重吸收，促 進尿酸排泄。慢性痛風、原發(fā) 性和繼發(fā)性高尿 酸血癥。常見胃腸反應，偶有皮 疹、腎絞痛，可出現(xiàn)粒細 胞減少。第三節(jié)用藥護理【藥物相互作用】1 阿司匹林 與其他NSAIDs合用，降低后者生物利用度，協(xié)同增大胃腸道副作用和出血風險。因競爭性結合血漿蛋白，可增強香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、腎上腺糖K可對抗阿司匹林所致的皮質激素等作用，可分別導致出血、低血糖反應、誘發(fā)潰瘍等不良后果。碳酸氫鈉堿化尿液，加速水楊酸鹽經(jīng)腎排泄，可用于阿司匹林中毒解救。維生素凝血障礙。2對乙酰氨基酚 在長期飲酒或應用其他肝藥酶誘導劑時，增加對乙酰氨基酚發(fā)生肝臟毒性的危險；與氯霉素合用時，可延長后者的切2,增強其毒性?！窘砂Y】NSAIDs 禁用于過敏及嚴重肝腎功能不全者，慎用于老年人。阿司匹林還禁用于活動 性潰瘍、消化道出血、凝血障礙等，慎用于病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童或青年、痛風患 者。吲哚美辛、布洛芬等兒童不宜使用?！居盟幾o理要點】 1給藥操作注意事項（1）NSAIDs服藥時需間隔4h，每24h不超過4次。宜飯后口服以減少胃腸道刺激。 體溫在