培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究進(jìn)展

1、編輯ppt1培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究進(jìn)展臨床研究進(jìn)展2012.03.282012.03.28編輯ppt2目 錄p培美曲塞作用機(jī)制培美曲塞作用機(jī)制p培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究p培美曲塞的使用方法培美曲塞的使用方法編輯ppt3N-4-2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞)培美曲塞一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。培美曲塞分子量：516.41編輯ppt4培美曲塞的作用機(jī)制同時(shí)抑制葉酸代謝途徑中

2、的3個(gè)關(guān)鍵酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氫葉酸還原酶（DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）編輯ppt5力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍培美曲塞的作用機(jī)制賽珍編輯ppt6培美曲塞：多靶點(diǎn)協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤活性編輯ppt7培美曲塞：超強(qiáng)抑制活性p培美曲塞在細(xì)胞內(nèi)FPGS（多聚谷氨酸鹽）作用下多谷氨酸化后，半衰期延長(zhǎng)p培美曲塞的抑制作用具有時(shí)間(T)依賴性和濃度(C)依賴性，多谷氨酸化提高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的作用時(shí)間和濃度p多谷氨酸化的培美曲塞對(duì)葉酸依賴性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加編輯ppt8培美曲塞：抗葉酸具有腫瘤特異性

3、多谷氨酸化的過(guò)程主要發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，正常細(xì)胞內(nèi)的多聚谷氨酸化要比腫瘤細(xì)胞低得多，因此培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性培美曲塞不良反應(yīng)較其他抗腫瘤藥物更輕培美曲塞對(duì)酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點(diǎn)抑制使其不易產(chǎn)生耐藥性。編輯ppt9目 錄p培美曲塞概述培美曲塞概述p培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究p培美曲塞的使用方法培美曲塞的使用方法p總結(jié)總結(jié)編輯ppt10非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)編輯ppt11National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.非小細(xì)胞肺癌診斷

4、時(shí)的分期情況大多數(shù)NSCLC診斷時(shí)已呈晚期病變編輯ppt12晚期NSCLC治療方案n一線治療：n含鉑二聯(lián)方案+貝伐單抗（非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移）n含鉑二聯(lián)方案n二線治療n培美曲塞n多西他賽n吉非替尼n埃羅替尼n三線治療n埃羅替尼n吉非替尼NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2.2006編輯ppt13培美曲塞 vs. 多西他賽二線治療NSCLC的III期臨床試驗(yàn)Hanna N等Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589 編輯ppt14研究設(shè)

5、計(jì)注：受試患者為既往接受過(guò)一個(gè)化療方案治療的晚期NSCLC患者，PS評(píng)分0-2編輯ppt15培美曲塞 vs. 多西他賽中位生存期相當(dāng)生存患者比例(%)總體生存期（月）培美曲塞和多西他賽二線治療NSCLC患者的生存期分析編輯ppt16培美曲塞 vs. 多西他賽:緩解率相當(dāng)p=0.105緩解率（）培美曲塞培美曲塞多西他賽多西他賽編輯ppt17培美曲塞治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于多西他賽培美曲塞二線治療非鱗狀細(xì)胞癌優(yōu)于多西他賽P0.05編輯ppt18培美曲塞安全性顯著優(yōu)于多西他賽編輯ppt19小結(jié)p培美曲塞二線治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于多西非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于多西他塞。他塞。p培美曲塞二線治

6、療NSCLC，血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽。編輯ppt20培美曲塞一線治療NSCLC1.卡鉑紫杉醇2.順鉑紫杉醇3.順鉑長(zhǎng)春瑞濱4.順鉑吉西他濱5.順鉑多西他賽III期臨床研究表明含鉑的兩聯(lián)方案具有相似的客觀緩解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和費(fèi)用上略有差異。2008年NCCN的觀點(diǎn)編輯ppt21培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastati

7、c NSCLCMethods試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照，非劣效性臨床研究 試驗(yàn)地區(qū)：26個(gè)國(guó)家，177個(gè)醫(yī)療單位入組時(shí)間：2004.072005.12受試?yán)龜?shù)：1725例（試驗(yàn)組862例，對(duì)照組863例） 受試者： 初治的B/期NSCLC；ECOG PS:01 用藥方案：試驗(yàn)組（培美曲塞順鉑，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1 對(duì)照組（吉西他濱順鉑，GC方案）： 吉西他濱：1250mg/m2，d1、d8；順鉑：75mg/m2，d1 給藥周期：每3周為一周期，共六周期。 兩組均合并使用葉酸、維生素B12和地塞米松。主要終點(diǎn)：總體生存期（OS） Journal of

8、Thoracic Oncology.2007,2(8):s306編輯ppt22培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults比較項(xiàng)目PC方案（n862） GC方案（n863） 結(jié)果比較 總生存期10.3月10.3月非劣效兩組無(wú)差別無(wú)進(jìn)展生存期4.8月 5.1月 12個(gè)月生存率43.541.924個(gè)月生存率18.914.0有

9、效率3128腺癌生存期12.6月10.9月P0.05大細(xì)胞癌生存期10.4月6.7月P0.05鱗癌生存期9.4月10.8月P0.05Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306編輯ppt23編輯ppt241. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究比較項(xiàng)目PC方案（n862） G

10、C方案（n863） 結(jié)果比較 3/4度藥物相關(guān)血液學(xué)毒性PC組顯著低于GC組P0.001 粒細(xì)胞減少1527貧血610血小板減少4133/4度發(fā)熱性粒細(xì)胞減少癥14P0.002脫發(fā)1221P0.0013/4度惡心74PC組顯著高于GC組納差21編輯ppt25培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCConclusionsl 培美曲塞

11、/順鉑方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，整體療效與吉西他濱/順鉑方案相似，但治療非鱗型非非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱，這是第一項(xiàng)報(bào)告，不同含鉑雙藥方案治療相同組織學(xué)類型NSCLC，并導(dǎo)致生存期差異的臨床研究，其結(jié)果勢(shì)必影響未來(lái)的治療策略（世界肺癌大會(huì)）。l 血液學(xué)毒性優(yōu)于吉西他濱編輯ppt26培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/I

12、V NSCLCMethods 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)試驗(yàn)地區(qū)：挪威入組時(shí)間：2005.042006.07受試?yán)龜?shù)：446例受試者： 初治的B/期NSCLC；WHO PS:02用藥方法：試驗(yàn)組（培美曲塞卡鉑，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；卡鉑：(GFR+25)5，d1 對(duì)照組（吉西他濱卡鉑，GC方案）： 吉西他濱：1000mg/m2，d1、d8；卡鉑：(GFR+25)5，d1 給藥周期：每3周為一周期，共四周期。 兩組均合并使用葉酸、維生素B12。 研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：整體健康狀況；惡心/嘔吐；呼吸困難；疲勞 次要終點(diǎn)：總體生存期（OS）；毒性反應(yīng)Journal of

13、 Thoracic Oncology.2007,2(8):s317編輯ppt272. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCResults 培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究比較項(xiàng)目培美曲塞卡鉑吉西他濱卡鉑結(jié)果比較 療效生活質(zhì)量?jī)山M無(wú)區(qū)別安全性3/4度貧血1312無(wú)顯著差異白細(xì)胞減少2246P0.001粒細(xì)胞減少3951P0.0027血小板減少2457P0.001血小板輸注39P0.0

14、07編輯ppt282. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCConclusions 培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌比較，患者在生活質(zhì)量指標(biāo)方面沒有差別，但不良反應(yīng)明顯較輕，尤其是在血液學(xué)毒性如白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等方面。培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究編輯ppt29維持治療維持治療n維持治療維持治療指在個(gè)體患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達(dá)

15、到最大的腫瘤緩解療效后,繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療.n在無(wú)顯著毒副作用的情況下, 維持治療維持治療直至某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)或是直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展.n維持治療維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無(wú)交叉耐藥的另一種藥, 并所用的維持劑量相對(duì)較小.編輯ppt30JMEN研究設(shè)計(jì)Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松u 研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對(duì)既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性u(píng) 入組：IIIB/IV期NSC

16、LC；既往4周期化療；分期、ECOG PS評(píng)分、性別、對(duì)誘導(dǎo)化療療效、誘導(dǎo)化療非鉑方案以及腦轉(zhuǎn)移等情況均衡隨機(jī)2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2 ，第1天 + BSC每3周安慰劑 + BSC每3周直到PDPFSPFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 編輯ppt31JMEN研究基線條件培美曲塞組 (n=441)安慰劑組 (n=222)中位年齡 (歲)60.660.4男性 (%)7372.5PS0/1 (%)39.9/59.638.3/61.3組織學(xué)類型腺腺/鱗/大細(xì)胞/其他 (%)50.6/26.1/

17、2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導(dǎo)化療療效CR/PR/SD (%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 編輯ppt32JMEN研究結(jié)果：主要終點(diǎn) - PFS24% censoredHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0中位中位PFS顯著提高顯著提高進(jìn)展

18、風(fēng)險(xiǎn)顯著下降進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 編輯ppt33JMEN研究結(jié)果：次要終點(diǎn) - OS培美曲塞: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored中位中位OS延長(zhǎng)延長(zhǎng)2.83個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Supp

19、l. Abs. 8011. 編輯ppt34JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多中位 PFS (月)培美曲賽安慰劑P非鱗癌 (n=482)4.52.60.00001 腺癌 (n=329)4.72.60.00001大細(xì)胞癌 (n=20)3.52.10.109其他 (n=133)4.22.8 0.0002鱗癌 (n=181)2.82.60.039所有病人 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 編輯ppt35JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多CR+PR+SD*, % 培美曲塞安慰劑p非鱗癌 (n=482)57.732.70.001腺癌 (n=329)61.033.00.001大細(xì)胞癌 (n=20)45.533.30.670其他 (n=133)51.131.7 0.004鱗癌 (n=181)34.834.81.000所有病人 51.733.30.001* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs